激素不敏感綜合征

激素不敏感綜合征概論

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院張紅2013.04.10激素不敏感綜合征第1頁(yè)

一、定義

在當(dāng)前條件下一定量激素得不到與正常人相同反應(yīng)同意詞有：（1）激素抵抗綜合征（2）激素不應(yīng)綜合征激素不敏感綜合征第2頁(yè)

二、分類

分受體前、受體和受體后三種

受體前屬?gòu)V義激素不敏感綜合征，因?yàn)榘瓷鲜龆x可歸于激素不敏感，但未牽涉到靶細(xì)胞，故可不屬于激素抵抗或激素不應(yīng)

激素不敏感綜合征第3頁(yè)

三、激素受體共同特征1、特異性：即一個(gè)激素只能跟其特異受體結(jié)合，但也有特異性溢出（Spillover）如胰島素濃度高可與IGF-1受體結(jié)合、IGF-1濃度高可與胰島素受體結(jié)合2、飽和性：激素發(fā)揮作用只與細(xì)胞中一小部分受體結(jié)合

激素不敏感綜合征第4頁(yè)3、有效性：配體與受體結(jié)合后一定會(huì)引發(fā)某種效應(yīng)。激素、神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合都能夠引發(fā)生理效應(yīng)4、

親和性：受體與其對(duì)應(yīng)配體有高度親和性。普通血液中激素濃度很低，每升只有10-6～10-12摩爾。但仍足以同其受體結(jié)合，發(fā)揮正常生理作用激素不敏感綜合征第5頁(yè)5、可逆性：如激素或遞質(zhì)與受體結(jié)合形成復(fù)合物能夠隨時(shí)解離，喪失活性，爾后受體又能夠恢復(fù)，這就是可逆性。正是因?yàn)檫@種可逆性才得以維持正常生理功效6、阻斷性:如一些外源性藥品、代謝產(chǎn)物、抗體等能夠同受體結(jié)合，占據(jù)內(nèi)源性活性物質(zhì)與受體結(jié)合部位、阻斷其生物效應(yīng)，這就是阻斷性激素不敏感綜合征第6頁(yè)

膜受體介導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激素不敏感綜合征第7頁(yè)Transmembranesignaltransduction

跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)整靶細(xì)胞功效過程。

（肽類激素，胺類激素，細(xì)胞因子，前列腺素）激素不敏感綜合征第8頁(yè)膜受體類型GPCR家族RTK(受體酪氨酸激酶，TPK)家族細(xì)胞因子受體超家族PTSK型受體(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，TGFR)家族死亡因子受體家族(TNFR/Fas)離子通道型受體粘附分子(鈣粘素/整合素)激素不敏感綜合征第9頁(yè)效應(yīng)蛋白催化區(qū)αβγGTPGDPG-蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1不一樣受體結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜含有酶活性受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體受亞單位調(diào)整效應(yīng)蛋白：激活A(yù)C，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關(guān)閉Ca2+通道激活PLC

促進(jìn)Na+/H+交換蛋白作用離子通道型受體

nAchR，GluRGlyR，5HT

RGABA

R膜受體激素不敏感綜合征第10頁(yè)cAMPPKA靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M受體GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激素不敏感綜合征第11頁(yè)

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway磷脂酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑激素不敏感綜合征第12頁(yè)

靶蛋白

磷酸化受體TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因

轉(zhuǎn)錄(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)生長(zhǎng)因子Grb2

SosRasTyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

受體酪氨酸蛋白激酶通路激素不敏感綜合征第13頁(yè)GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorJAKJAKPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激素不敏感綜合征第14頁(yè)G-proteincoupledreceptor(transmenbrane7times):PTH,AT,glucagon,LH,FSH,TSH,AVP,CT,HCGreceptorkinases(transmembrane1time):insulin,IGF,EGFreceptor-linkedkinases(transmembrane1time):GH,PRL,leptinreceptorsofligand-gatedionchannels(transmembrane4or6times):5-HT,GABAtypesofmembraneR激素不敏感綜合征第15頁(yè)肽類激素，胰島素，GH，神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)，IGFPRL，乙酰膽堿，前列腺素FGF細(xì)胞因子氨基酸↓↓↓↓偶連G蛋白R(shí)含內(nèi)在激酶R與激酶連接R配基門控離子通道↓↓↓↓腺苷酸環(huán)化酶，受體酪氨酸蛋白激酶，非受體酪氨酸蛋白激酶底物↓鳥苷酸環(huán)化酶，絲氨酸激酶，↓磷脂酶C蘇氨酸激酶，↓↓↓↓↓第二信使cAMP,Ca2+,Na+,K+,CI-cGMP,Ca2+,IP3,DAG↓↓↓↓蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化↓↓磷酸化介導(dǎo)生物作用非磷酸化介導(dǎo)生物作用↓酶活性增強(qiáng)或抑制，DNA和RNA合成，蛋白合成，膜功效：葡萄糖、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞生長(zhǎng)和分化

膜受體激素作用機(jī)制激素不敏感綜合征第16頁(yè)核受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信息分子與核受體結(jié)合開啟靶基因轉(zhuǎn)錄過程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction

（固醇類激素，氨基酸類激素）激素不敏感綜合征第17頁(yè)

固醇類激素、T3/T4、1，25-（OH）2D和視黃酸經(jīng)過結(jié)構(gòu)類似受體超家族在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，以基因組方式促使DNA基因轉(zhuǎn)錄和mRNA翻譯而產(chǎn)生蛋白和酶，改變細(xì)胞生物作用。

cytoplasmornucleoplasmR激素不敏感綜合征第18頁(yè)

核受體細(xì)胞核核受體配體甾體類維甲酸甲狀腺激素轉(zhuǎn)錄調(diào)整細(xì)胞激素不敏感綜合征第19頁(yè)GeneHSPRRHSPRRRHSPHSPR類固醇激素Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway核受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路甲狀腺素激素不敏感綜合征第20頁(yè)1.細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常2.受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

(1)受體異常：遺傳性受體病

本身免疫性受體病

繼發(fā)性受體異常

(2)

受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常五細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病激素不敏感綜合征第21頁(yè)

（一）受體前：

1

合成異常激素（激素基因突變）

2

因?yàn)槊溉秉c(diǎn)，激素原不能裂解為激素

3

激素降解過快或去除過快

4

拮抗激素過多或激素抗體存在（二）受體異常：

1

受體數(shù)目降低

2

受體對(duì)激素親和力降低

3

受體數(shù)目降低/對(duì)激素親和力降低兩種情況均存在

4

受體抗體存在

5

先天性激素受體基因突變激素不敏感綜合征第22頁(yè)（三）受體后：

1

膜受體

腺苷環(huán)化酶缺乏或失活

G蛋白基因突變

特異性蛋白激酶缺乏或滅活

磷酸二酯酶缺乏

其它

2

核受體

激素與胞漿受體不能形成復(fù)合物或形成后不穩(wěn)定

激素-受體復(fù)合物不能經(jīng)過核膜進(jìn)入細(xì)胞核

激素-受體復(fù)合物不能與核中特異性反應(yīng)元件DNA結(jié)合

轉(zhuǎn)錄因子缺乏

轉(zhuǎn)錄所需蛋白質(zhì)缺乏激素不敏感綜合征第23頁(yè)激素受體名稱 常染色體 性染色體抗利尿激素

Xq28甲狀腺素α 17q11.2-21甲狀腺素β

3p22-24糖皮質(zhì)激素

5q11-13鹽皮質(zhì)激素

4q31.2-31.1雌二醇 6q24-27黃體酮 11生長(zhǎng)激素 5p13.1-12激素不敏感綜合征第24頁(yè)1α,25(OH)2D3 9促腎上腺皮質(zhì)激素 18p11.2促卵泡激素

2p21-16促黃體生成素

2p11-16促甲狀腺素（TSH）14q31睪酮

Xp11-12胰島素 19p13.3-13.2甲狀旁腺激素 20

激素受體名稱

常染色體

性染色體激素不敏感綜合征第25頁(yè)

部分受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)性疾病

分類累及受體主要臨床特征1.遺傳性受體病

膜受體異常

家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動(dòng)脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)行性視力減退遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺異常嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺點(diǎn)癥IL-2受體鏈T細(xì)胞降低或缺失，重復(fù)感染

2型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏?/p>

核受體異常

佝僂病性骨損害，禿發(fā)；

VitD抵抗性佝僂病VitD受體繼發(fā)性甲狀旁腺素增高雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀腺功效減退，生長(zhǎng)遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓激素不敏感綜合征第26頁(yè)

分類累及受體主要臨床特征2.本身免疫性受體病

重癥肌無力Ach受體活動(dòng)后肌無力本身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大抑制性TSH受體甲狀腺功效減退2型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素N或艾迪生病ACTH受體色素從容，乏力，血壓低

3.繼發(fā)性受體異常

心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強(qiáng)直僵硬肥胖胰島素受體血糖升高腫瘤生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞過分增殖激素不敏感綜合征第27頁(yè)舉例（一）：G蛋白異常與疾病(Gprotein-baseddisease)

激素不敏感綜合征第28頁(yè)

自體免疫性受體病(Autoimmunereceptordisease)

因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體本身抗體而引發(fā)疾病。

激素不敏感綜合征第29頁(yè)本身免疫性甲狀腺病(Autoimmunethyroiddiseases)

因存在抗促甲狀腺激素(thyroid-stimulatinghormone，TSH)受體本身抗體引發(fā)甲狀腺功效紊亂。激素不敏感綜合征第30頁(yè)HypothalamusTRHAdenohypophysesTSHThyroidT3T4TissuesRegulationofthyroidhormonerelease

激素不敏感綜合征第31頁(yè)TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Signaltransduction)激素不敏感綜合征第32頁(yè)

機(jī)制(Mechanism)抗TSH受體抗體刺激性抗體阻斷性抗體激素不敏感綜合征第33頁(yè)表現(xiàn)(Manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗受體抗體模擬TSH作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng)女性>男性甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼突眼激素不敏感綜合征第34頁(yè)刺激性TSH抗體：其與TSH受體結(jié)合后能模擬TSH作用經(jīng)過激活G蛋白，促進(jìn)甲狀腺素分泌引發(fā)甲狀腺功效亢進(jìn)和甲狀腺腫大在Graves病(彌漫性甲狀腺腫)患者血中可檢出(在胞外區(qū)與TSH受體30-35位aa殘基結(jié)合)激素不敏感綜合征第35頁(yè)橋本病

(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功效減退、黏液性水腫黏液性水腫激素不敏感綜合征第36頁(yè)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功效減退、黏液性水腫橋本病(Hashimoto’sthyroditis)黏液性水腫(myxedema)橋本氏甲狀腺炎甲狀腺萎縮（大致）激素不敏感綜合征第37頁(yè)阻斷性TSH抗體：“占坑性”抗體，可存在于橋本病(慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎)和特發(fā)性粘液性水腫患者血中，造成甲減（與受體295-302和385-395位氨基酸殘基結(jié)合）

這種受體結(jié)合部位不一樣為解釋Graves病和橋本病臨床特征差異提供了分子基礎(chǔ)激素不敏感綜合征第38頁(yè)舉例（二）：多個(gè)步驟細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病激素不敏感綜合征第39頁(yè)患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蜉p度降低，80％患者伴有肥胖。胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低主要原因，其中與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)是：2型糖尿病激素不敏感綜合征第40頁(yè)

(1)遺傳性~：基因突變所致,包含：①受體數(shù)量降低；②受配體親和力降低，③受體PTK活性降低，如甘1008→纈，PTK結(jié)構(gòu)異常，磷酸化酪氨酸能力減弱。

(2)本身免疫性~：血中有胰島素受體抗體。

(3)繼發(fā)性~：任何原因所致高胰島素血癥均可使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引發(fā)胰島素抵抗。1）胰島素受體異常激素不敏感綜合征第41頁(yè)當(dāng)前認(rèn)為PI3K作為一個(gè)傳遞受體PTK活性到調(diào)整絲/蘇氨酸蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)分子開關(guān)，在胰島素上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中含有主要作用。在2型糖尿病動(dòng)物或患者中觀察到兩個(gè)步驟障礙：

PI3K-PKB通路活性受抑、表示↓

PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，當(dāng)前已發(fā)覺在p85基因有突變

IRS-1和IRS-2下調(diào)

使胰島素經(jīng)PI3K介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受阻

2）受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常激素不敏感綜合征第42頁(yè)胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofinsulin)IIIRSPI3KPPRasGrb2

胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參加下→與Grb2和PI3K結(jié)合→開啟下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激素不敏感綜合征第43頁(yè)舉例（三）：甲狀腺激素不敏感綜合征激素不敏感綜合征第44頁(yè)第一例病例Refetoff報(bào)道于1967年：一對(duì)近親結(jié)婚夫妻6個(gè)孩子中有2個(gè)表現(xiàn)為身材矮小、骨發(fā)育延遲、甲狀腺腫大、耳聾；血清結(jié)合碘升高但臨床無甲亢表現(xiàn).推測(cè)缺點(diǎn)可能在細(xì)胞水平激素不敏感綜合征第45頁(yè)發(fā)病機(jī)制1）TR基因突變2）II型5’-脫碘酶異常3）受體后缺點(diǎn)

激素不敏感綜合征第46頁(yè)TR基因突變（1）T3R受體基因突變位于T3R-β配體結(jié)合區(qū)區(qū)段；表現(xiàn)為兩種類型突變：點(diǎn)突變和缺失；點(diǎn)突變?yōu)槎喈?dāng)前已判定出突變點(diǎn)有80多個(gè)點(diǎn)突變?cè)斐蒚3R不能與T3結(jié)合或是結(jié)合降低，且對(duì)正常T3R功效有抑制作用有些突變不引發(fā)甲狀腺功效改變，但可影響大腦發(fā)育并引發(fā)精神心理缺點(diǎn)激素不敏感綜合征第47頁(yè)TR基因突變（2）內(nèi)耳功效異常：內(nèi)耳發(fā)育有賴于T3作用，甲狀腺激素不敏感綜合癥患者，在耳蝸發(fā)育極早期，能夠表示T3R（T3Rβ1和T3Rβ2），T3Rβ亞基因突變后，耳蝸組織T3Rβ生理缺點(diǎn)造成耳聾。TR數(shù)目降低或缺如TR基因突變后，患者T3R結(jié)合T3最大容量只有正常人10%-65%激素不敏感綜合征第48頁(yè)II型5’-脫碘酶異常T3是甲狀腺激素中活性成份，T4需要經(jīng)Ⅱ型5’-脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化為T3而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。假如Ⅱ型5’-脫碘酶存在缺點(diǎn)能夠造成T4向T3轉(zhuǎn)變障礙，不能對(duì)垂體TSH合成、分泌產(chǎn)生反饋抑制，造成TSH分泌增加，血中TSH水平升高，深入刺激甲狀腺腫大和甲狀腺激素合成、分泌，出現(xiàn)高水平T4。激素不敏感綜合征第49頁(yè)受體后缺點(diǎn)因?yàn)榻閷?dǎo)甲狀腺激素功效輔助因子異常，如視黃酸樣x受體、輔激活或輔阻遏因子，該受體后缺點(diǎn)影響了甲狀腺激素配體-受體復(fù)合物發(fā)揮正常功效造成甲狀腺激素功效缺點(diǎn)。現(xiàn)已知胱氨酸血癥可引發(fā)垂體型TH不敏感綜合征。激素不敏感綜合征第50頁(yè)分型LINDE等人在研究甲狀腺激素不敏感綜合癥時(shí)依據(jù)該病臨床特點(diǎn)，將其分為以下幾個(gè)類型：選擇性垂體不敏感型選擇性周圍不敏感型

全身不敏感型

激素不敏感綜合征第51頁(yè)選擇性垂體不敏感型

垂體對(duì)甲狀腺激素不敏感，外周組織仍保留對(duì)T3正常反應(yīng)臨床上表現(xiàn)為輕微甲狀腺功效亢進(jìn)(甲亢)、甲狀腺腫，T3不能抑制垂體TSH分泌，引起TSH不適當(dāng)分泌并引發(fā)甲亢可應(yīng)用T3抑制試驗(yàn)與垂體TSH瘤判別，并深入行T3R基因突變分析明確診療激素不敏感綜合征第52頁(yè)選擇性周圍不敏感型此型極少見，患者僅表現(xiàn)為周圍組織對(duì)甲狀腺激素不敏感而垂體TSH細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)正?；颊呒谞钕倌[大，同時(shí)甲減臨床表現(xiàn)，但血清甲狀腺激素水平則是升高。激素不敏感綜合征第53頁(yè)全身不敏感型臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，可表現(xiàn)為

甲減、聾啞、點(diǎn)彩狀骨骺、甲狀腺腫，可伴有智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和說話困難，還可有其它軀體畸形。完全性全身性甲狀腺激素不敏感是因?yàn)榧谞钕偌に厥荏w基因重大缺點(diǎn)而造成甲狀腺激素受體功效完全喪失而部分性全身性甲狀腺激素不敏感者臨床表現(xiàn)比較輕激素不敏感綜合征第54頁(yè)五、臨