糖尿病強化治療的理念和臨床實踐專家講座

糖尿病強化治療理念與臨床實踐糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第1頁降糖治療中共識與迷惑共識：長久高血糖、血糖波動是糖尿病并發(fā)癥主要原因保持血糖正常與穩(wěn)定是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥主要目標高血糖、低血糖與心血管事件親密相關(guān)迷惑降糖個體化降糖伎倆和時機(糖尿病分期治療與不一樣靶目標）降糖目標值降糖性價比糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第2頁糖尿病治療目標安全有效持久合理糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第3頁糖尿病治療策略穩(wěn)定聯(lián)合治療綜合治療個體化糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第4頁2型糖尿病病理生理治療治療關(guān)鍵-保護B細胞功效基本標準：早期平穩(wěn)控糖防止低血糖降低體重增加防治心血管并發(fā)癥糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第5頁2型糖尿病關(guān)鍵病理生理及結(jié)局大微血管并發(fā)癥肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取降低脂解增加細胞功效障礙高血糖/IGTHDL,小而致密LDL高血壓內(nèi)皮功效障礙/微蛋白尿低纖維蛋白溶解狀態(tài)炎癥McFarlaneS,etal.JClinEndocrinolMetab;86:713–718.LeiterLADiabetMed;22:963ADABantingLectureDeFronzo細胞質(zhì)量降低胰島素分泌降低胰島素原處理減退胰島素抵抗糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第6頁糖尿病強化治療概念強化認識：預(yù)防與治療強化控糖：藥品劑量與種類強化治療：早期、中期、晚期、末期胰島素強化：個人、醫(yī)院，門診、病房

糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第7頁為何強化\何時強化Why:結(jié)果與結(jié)局蚊子與老虎個體化差異短痛與長痛利益與效益When:

胰島素分泌異常胰島素功效衰竭糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第8頁常見胰島素合成份泌特征胰島素合成缺點胰島素存放、釋放缺點胰島素分泌缺點胰島素分泌延遲胰島素作用缺點：受體前、受體后、傳導(dǎo)胰島素分泌影響原因：拮抗激素、炎癥、應(yīng)激、神經(jīng)、免疫糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第9頁糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第10頁2型DM早期胰島素治療糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第11頁血糖代謝異?！L(fēng)險呈連續(xù)性到DM診療時間-10-5051015眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥？？NASH,ED,認知功效下降等冠心病、腦血管病、下肢血管病變血糖高IFG&/IGT2型DM血糖代謝異常糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第12頁空腹血糖和冠心病Lancet;2215年紀，吸煙狀態(tài)，BMI，收縮壓調(diào)整后HR4.03.02.01.000345678910基線調(diào)查無已知糖尿病史基線調(diào)查有已知糖尿病史HR(95%CI)平均空腹血糖濃度(mmol/L)糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第13頁50g血糖后2小時vs.冠心病死亡BrunnerEJ,etal.DiabetesCare.;29:26-31.新糖尿病除外；閾值=4.6mM年紀調(diào)整后HR：1.22(1.14-1.30)/1mM2小時血糖升高>4.6多項原因調(diào)整后HR：1.12(1.04-1.19)/1mM2小時血糖升高>4.61.61.20.80.40-0.43.04.05.06.07.08.09.010.0血糖(mmol/L)LogHR*糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第14頁住院早期血糖良好控制能夠改進患者早期及遠期預(yù)后糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第15頁胰島素治療利與弊胰島素治療必需性：控糖與能量合成代謝胰島素作用多重性：脂肪、蛋白與碳水化合物胰島素治療危險性：低血糖、血管增殖、細胞增殖、體重增加有理有節(jié)，胸有成竹糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第16頁Whydobetacellsfail?GlucotoxicityLipotoxicity(e.g.FFA)AdipokinesandCytokines(IL6,TNFalpha)Geneticvariantsand/orepigeneticsERstressHIAPPoligomertoxicityReducedgenetranscriptionOxidativestressChronicHyperinsulinemiaApoptosisChronicHyperamylinemiaBodenG.ShulmanGI.EurJClinInvest.;32:14-23FinegoodDT.ToppB.DiabetesObesMetab.ButierPCetal.EndocrineReview.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第17頁連續(xù)性血糖和FFA升高可造成胰島素抵抗和損傷

β-cell功效這種損傷作用是因為氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥與淀粉樣變所致.胰島素應(yīng)用可降低血糖和游離脂肪酸而起到保護作用

糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第18頁LongtermCSII(30months)

reducesinflammatorymarkersNohYHetaiDMRR糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第19頁亞洲糖尿病患者人群中表型和基因型異質(zhì)性ChanJC和KongAPS，TextbookofDiabetes比值比(95%CI)NgMCY等人，JCEMImplicationofGeneticVariantsNearTCF7L2,SLC30A8,HHEX,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,andFTOinType2DiabetesandObesityin6,719AsiansNgMCY等人，JCEMImplicationofGeneticVariantsNearNEGR1,SEC168,TMEM18,ETVSIDGKG,GNPDA2,LIN7CIBDNF,MTCH2,BCDIN3DIFAIM2,SH2B1,FTO,MC4R,andKCTD15withObesityandType2Diabetesin7705ChineseBMIZ分數(shù)BMI增加時各等位基因加權(quán)病例數(shù)I型糖尿病II型糖尿病MODYLADA?其它胰淀素基因突變線粒體基因突變糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第20頁日本110例瘦體形II型糖尿病患者中應(yīng)用強化胰島素治療方案使微血管病變并發(fā)癥降低70%OhkuboY等人，DRCP1995視網(wǎng)膜病變病人累積百分數(shù)腎臟病變病人累積百分數(shù)(月)糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第21頁糖尿病&

癌癥風(fēng)險薈萃研究，~0.60.91.01.31.61.92.13.03.5OR：風(fēng)險降低值風(fēng)險增加值1.821.301.240.841.202.10胰腺癌(Huxley,BrJCancer,)N=36大腸癌(Larsson,JNatlCanInst);N=15膀胱癌(Larsson,Diabetologia);N=16前列腺癌(Kasper,CancerEpi);N=19乳腺癌(Larsson,IntJcan,);N=20子宮內(nèi)膜癌(Friberg,Diabetologia);N=16糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第22頁控制血糖，腫瘤和胰島素抵抗腫瘤風(fēng)險比腫瘤21%心血管疾病20%呼吸疾病11%腎病和泌尿生殖器疾病11%其它37%香港糖尿病注冊登記研究腫瘤累積發(fā)病率胰島素應(yīng)用否是未檢驗已檢驗C.新使用者隊列在多年內(nèi)隨訪時間SoWY等人，DMRRYangXL等人，Diabetes糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第23頁肥胖糖尿病腫瘤肥胖和糖尿病對乳腺癌發(fā)生影響高胰島素血癥高糖血癥高脂血癥營養(yǎng)IGF-1瘦素脂聯(lián)素細胞因子炎癥趨化因子糖尿病？糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第24頁PhysicalinactivityDietaryRiskFactorsInsulinresistanceHyperinsulinemiaDiabetesCancerObesityIGFsIGFBPs???HyperglycemiaDeathCo-morbidityInfectionCKD/ESRDCHD/CHFDelayedScreeningCancerTreatmentF.Brancati.JohnsHopkinsUniversity.withpermissionConceptualFrameworkForObesity,Diabetes,Cancer,andMortality糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第25頁糖尿病治療選擇-糖尿病綜合治療普通治療強化治療單一口服藥口服藥聯(lián)合口服藥-胰島素聯(lián)合胰島素(MDI;CSII)超強化治療除嚴格控制血糖外還要嚴格控制血壓、血脂、血黏度、高血凝狀態(tài)等糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第26頁Foxo1在糖代謝異常與肝脂肪沉積共同發(fā)病機制中基礎(chǔ)與臨床研究糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第27頁人體選擇性肝臟胰島素抵抗胰島素抵抗/代謝綜合癥肥胖（中心性）胰島素抵抗/II型糖尿病血脂異常脂肪肝高血壓多囊卵巢綜合征（PCOS）黑棘皮病低脂聯(lián)素低水平性激素結(jié)合球蛋白

（SHBG）InstituteofMetabolicScience糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第28頁胰島素抵抗糖代謝異常脂代謝紊亂NAFLDFox

O1研究背景（一）現(xiàn)實狀況！多原因多系統(tǒng)

何時開啟中間步驟因果關(guān)系轉(zhuǎn)歸結(jié)局迷惑？糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第29頁研究背景（二）FoxO1主要功效是作為PI3K/Akt，在胰島素信號傳導(dǎo)中起著負調(diào)整作用。另外，F(xiàn)oxo1蛋白在胚胎發(fā)育、細胞周期調(diào)控、糖脂代謝和免疫調(diào)整等各種生物學(xué)過程中起調(diào)整作用近年研究證實Foxo1在糖脂代謝紊亂中起主要作用,尤其對于肝臟代謝調(diào)整起關(guān)鍵作用。糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第30頁ForkheadboxO1(Foxo1)胰島素分泌糖代謝脂代謝PEPCKG6PaseIRSApoC3MTPSREBPFoxo1對代謝影響及其作用機制InsulinIREPhosp代謝綜合征慢性炎性糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第31頁研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第32頁Fox

O1上調(diào)對糖代謝影響糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第33頁生理狀態(tài)下：禁食(C–E)和進食(F–H)條件下肝細胞FoxO1表示

ShenQuandDongHH.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.,292:E421-E434糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第34頁

A,Fastingbloodglucoselevels.

B,Fastingplasmainsulinlevels.

C,BloodglucoseprofilesduringGTT.

D,AUCofbloodglucoseprofilesduringGTT.

FoxO1過表示對小鼠糖代謝損傷QuShen,HenryDongetal.Endocrinology,147(12):5641–5652糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第35頁FoxO1過表示對肝臟糖異生促進作用肝臟糖異生相關(guān)激酶mRNAA:G6PaseB:PEPCKC:Foxo1D.HepaticnuclearproteinsofFoxO1,anti-GKShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.;147(12):5641-5652.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第36頁Fox

O1下調(diào)對糖代謝影響糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第37頁Fox

O1基因緘默對糖代謝影響ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.;147(12):5641-5652.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第38頁Foxo1-?256對db/db小鼠糖代謝改進作用ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.;147(12):5641-5652.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第39頁Foxo1-?256對db/db小鼠糖異生相關(guān)激酶影響ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.;147(12):5641-5652.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第40頁研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD2糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第41頁Fox

O1過表示對小鼠肝臟脂代謝影響Endocrinology,147(12):5641–5652Quetal.?FoxO1inHepaticMetabolism糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第42頁Endocrinology,147(12):5641–5652Quetal.?FoxO1inHepaticMetabolismFox

O1過表示對肝臟脂代謝相關(guān)基因mRNA表示影響糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第43頁FoxO1轉(zhuǎn)基因小鼠肝內(nèi)脂肪沉積效應(yīng)ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.;147(12):5641-5652.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第44頁小結(jié)FoxO1過分表示造成肝臟糖異生增加，肝糖元合成降低和肝臟脂肪沉積加重。相反，F(xiàn)oxO1基因緘默，造成肝臟糖異生降低，胰島素敏感性提升，糖代謝能力增強。肝臟FoxO1過分表示上調(diào)了PGC-1β、脂肪酸合酶、乙酰輔酶A羧化酶，增加了肝細胞內(nèi)甘油三酯合成，抑制了肝臟脂肪分解。糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第45頁研究內(nèi)容12FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD1Fox

O1與糖代謝糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第46頁不一樣處理組小鼠Fox

O1、IL-1β表示SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Diabetes

;58(11):2624-33.LPS處理軟脂酸鹽處理db/db小鼠糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第47頁SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

;58(11):2624-33.LPS/軟脂酸鹽對胰島素/Fox

O1磷酸化影響糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第48頁SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

;58(11):2624-33.Fox

O1結(jié)合IL-1β開啟子中IRE糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第49頁Fox

O1協(xié)同NF-ΚB

p50亞單位刺激誘導(dǎo)Il-1β生成SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

;58(11):2624-33.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第50頁小結(jié)SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

;58(11):2624-33.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第51頁研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD4貝特類干預(yù)Fox

O1作用糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第52頁非諾貝特對高果糖飲食大鼠脂代謝調(diào)整作用ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.,292:E421-E434糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第53頁ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.,292:E421-E434非諾貝特對高果糖飲食大鼠肝臟脂肪含量影響糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第54頁ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.,292:E421-E434非諾貝特拮抗Fox

O1促Apoc3表示作用糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第55頁ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.,292:E421-E434非諾貝特拮抗Fox

O1與ApoC3開啟子結(jié)合糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第56頁小結(jié)高果糖飲食誘導(dǎo)肝臟FoxO1高表示并促進了FoxO1與ApoC3開啟子特異性結(jié)合，誘導(dǎo)載脂蛋白ApoC3合成增加，促進甘油三酯合成，最終造成肝臟脂肪沉積。傳統(tǒng)降脂藥非諾貝特能夠經(jīng)過結(jié)合并激活PPAR-α，進而拮抗FoxO1誘導(dǎo)載脂蛋白ApoC3合成作用，抑制肝臟中甘油三酯生成。FoxO1是非諾貝特調(diào)整肝臟脂代謝主要作用靶點。糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第57頁研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第58頁

Foxo1與非酒精脂肪肝臨床研究Luca研究證實在NAFLD患者存在肝臟胰島素抵抗，且Foxo1表示顯著增多、蛋白活性增強，不易被磷酸化失活。Foxo1mRNA水平隨肝臟病理改變嚴重程度而有顯著差異，脂肪性肝炎患者表示較之肝脂肪沉積患者高3.7倍，比正?；颊吒?.3倍。Foxo1蛋白水平表示在NAFLD和NASH患者較之正常人高，而在正常肝臟能夠被磷酸化失活，在NASH患者卻無法磷酸化且一直保持活性狀態(tài)。LucaValenti,RaffaelaRametta,PaolaDongiovanni,etal.IncreasedExpressionandActivityoftheTranscriptionFactorFOXO1inNonalcoholicSteatohepatitis.Diabetes,,57:1355–1362.糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第59頁QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu

(Correspondant).DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）NAFLDNAFLD+T2DM+HLNAFLD+T2DMNAFLD+HLNAFLDHepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第60頁QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu(Correspondant).Hepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell.DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第61頁QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationinpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisese(NAFLD).LipidsinHealthandDisease,9:42合并T2DM和/或高脂血癥NAFLD患者較單純NAFLD患者，有更為嚴重脂代謝紊亂、肝臟損害、胰島素分泌能力下降和胰島素抵抗發(fā)生。據(jù)此提出了肝臟選擇性胰島素抵抗概念：肝臟脂肪沉積是高胰島素血癥在肝臟表現(xiàn)形式；胰島素抵抗是肝脂肪沉積和糖代謝異常失代償階段。糖尿病強化治療的理念和臨床實踐第62頁QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationin