調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用專家講座

調(diào)脂藥品聯(lián)合應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科嚴(yán)曉偉調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第1頁聯(lián)合降脂藥品優(yōu)點(diǎn)降低LDL-C附加作用-他汀類+膽酸螯合劑(BAS)-他汀類+膽固醇吸收抑制劑(ezetimibe)-他汀類+膽酸螯合劑或ezetimibe+煙酸降低顯著升高甘油三酯-貝特類+煙酸-貝特類或煙酸+魚油-貝特類+煙酸+魚油混合性血脂異常治療作用-他汀類+貝特類或煙酸-BAS或ezetimibe+煙酸或貝特類調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第2頁高危：CHD或CHD等危癥<100mg/dL≥100mg/dL≥100mg/dL

（10年危險(xiǎn)>20%)(可選擇目標(biāo)值：<70mg/dL)(<100mg/dL:考慮選擇藥品）中等高危：2+危險(xiǎn)原因<130mg/dL≥130mg/dL

≥130mg/dL（10年危險(xiǎn)10%~20%）(可選擇目標(biāo)值：<100mg/dL)(100~129mg/dL:考慮選擇藥品）中等危險(xiǎn)：2+危險(xiǎn)原因<130mg/dL≥130mg/dL≥160mg/dL

（10年危險(xiǎn)<10%)低危：0~1危險(xiǎn)原因<160mg/dL≥160mg/dL

≥190mg/dL

(160~189mg/dL:選擇降LDL-C藥品）危險(xiǎn)分層LDL-C目標(biāo)開始TLC開始藥品治療對(duì)NCEPATPIIILDL-C目標(biāo)值修改提議GrundySM,etal.Circulation,,110:227-239調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第3頁貝特類聯(lián)用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第4頁DaColPGetal.CurrTherResClinExp1973;53:473-482.|EllenRLetal.AmJCardiol1998;81:60B-65B.他汀類與貝特類適用治療后改變％辛伐他汀+吉非羅齊–50%–39%16%22%–41%–28%普伐他汀/辛伐他汀+

非洛貝特23033238191166LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-C34調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第5頁ADA年降脂治療指南調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第6頁肌病發(fā)生他汀+貝特肌病發(fā)生率較低36個(gè)臨床研究回顧發(fā)覺共有29例肌毒現(xiàn)象發(fā)生，占0.12%1他汀+貝特應(yīng)防止大劑量使用;應(yīng)防止用于高?；颊?，如肝腎功效不全、嚴(yán)重感染、手術(shù)、休克與吉非貝齊適用時(shí)更易發(fā)生相互作用在關(guān)于橫紋肌溶解和他汀使用回顧中發(fā)覺23例中19例使用吉非貝齊+他汀非諾貝特+小劑量他汀沒有與臨床相關(guān)CK增高1.March15,THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116,408-416調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第7頁吉非羅齊對(duì)辛伐他汀酸藥代動(dòng)力學(xué)影響調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第8頁吉非羅奇對(duì)辛伐他汀藥動(dòng)學(xué)影響辛伐他汀40mgbid辛伐他汀40mgbid+吉非羅奇600mgbid平均值SDP<0.001BackmanJTetal.ClinPharmacolTher.;68:122-12910075502501510501064208

n=10AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第9頁氟伐他汀與吉非羅奇適用藥動(dòng)學(xué)氟伐他汀20mgbid氟伐他汀40mgbid＋吉非羅奇600mgbid平均值SDSpenceJDetal.AmJCardiol.1995;76:80A-83A40035030025020015010050010075502501086420n=15AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第10頁

非諾貝特在國人健康志愿者對(duì)

辛伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)影響

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第11頁健康志愿者非諾貝特/撫慰劑4天第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，HPLC—非諾貝特酸辛伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第12頁健康志愿者單次辛伐他汀藥時(shí)曲線調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第13頁健康志愿者體內(nèi)辛伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)非諾貝特組撫慰劑組

pAUC0-t（μg·h·L-1）24.903±4.37223.003±4.459p>0.05Cmax

（μg·L-1）5.106±1.3114.512±0.941p>0.05tmax（h）2.7±0.52.8±0.4p>0.05t1/2β（h）2.598±1.1682.471±0.887p>0.05調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第14頁

體外非諾貝特酸聯(lián)合辛伐他汀

對(duì)骨骼肌細(xì)胞毒理研究

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第15頁骨骼肌細(xì)胞原代培養(yǎng)辛伐他汀和/或非諾貝特酸細(xì)胞存活率測(cè)定細(xì)胞膜損傷程度細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變辛伐他汀IC50辛伐他汀IC50調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第16頁新生SD大鼠骨骼肌細(xì)胞原代培養(yǎng)：酶消化法3－7代細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)骨骼肌細(xì)胞存活率測(cè)定——MTT法細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變觀察

——透射電鏡

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第17頁藥品溶液配制

SV0SV0.0024μMSV0.024μMSV0.24μMSV2.4μMSV24μMFA0空白和溶劑對(duì)照√√√√√FA1μM√√√√√√FA10μM√√√√√√FA100μM√√√√√√SV：辛伐他汀；FA：非諾貝特酸調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第18頁新生SD大鼠骨骼肌細(xì)胞AB調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第19頁藥品引發(fā)骨骼肌細(xì)胞損傷AB調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第20頁藥品引發(fā)骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變-(1)正常對(duì)照損傷細(xì)胞調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第21頁藥品引發(fā)骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變-(2)損傷細(xì)胞膜下空泡損傷細(xì)胞內(nèi)織網(wǎng)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第22頁藥品引發(fā)骨骼肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)改變正常對(duì)照損傷細(xì)胞調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第23頁藥品對(duì)于骨骼肌細(xì)胞存活率影響調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第24頁藥品對(duì)于骨骼肌細(xì)胞存活率影響組別回歸方程SVIC50值(μM)FA0y=-7.294x+64.4696.82FA1μMy=-7.459x+63.2065.87（NS）FA10μMy=-7.987x+54.0071.65*FA100μMy=-8.909x+25.7380.066?*與辛伐他汀單藥治療時(shí)IC50相比,p<0.05;?與辛伐他汀單藥治療時(shí)IC50相比,p<0.01調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第25頁他汀類與貝特類適用注意事項(xiàng)為降低骨骼肌病變發(fā)生危險(xiǎn)，提議：使用小劑量他汀和貝特防止用于肝（酗酒）、腎功效不全者（Cr>2.0mg/dL)防止再同時(shí)適用以下藥品環(huán)孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮、維拉帕米防止用于>70歲老年人，尤其是女性不與吉非羅齊適用調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第26頁他汀類與貝特類適用方法為使non-HDL-C達(dá)標(biāo)，可先單獨(dú)用他汀類先加用煙酸或魚油，而不是貝特類他汀類和貝特類均采取最低有效劑量晨起服貝特，晚間服他汀確保無藥品相互作用教育患者認(rèn)識(shí)肌病癥狀如有肌肉癥狀，并CK>正常上限5倍應(yīng)停藥。調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第27頁煙酸適用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第28頁煙酸與他汀類作用特點(diǎn)降低LDL微粒數(shù)量: A>N降低VLDL微粒: N=A增大LDL顆粒體積: N>A增加HDL微粒數(shù)量: N>A增大HDL顆粒體積: N>A*McKenneyJMetal.AmJCardiol;88:270-274.

BaysH.AmJCardiol;90:30K-43K.煙酸3000mg與阿托伐他汀10mg比較調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第29頁緩釋煙酸/洛伐他汀與

單用阿托伐他汀或辛伐他汀療效比較與治療前相比改變％8周12周緩釋煙酸/L

1000/40mgA10mg緩釋煙酸/L

1000/40mgS20mgLDL-C–39%*–38%–42%*–35%HDL-C+20%**+3%+19%**+8%甘油三酯–30%**–20%–36%**–15%脂蛋白(a)–16%**+5%–20%**–1%BaysHetal.AmJCardiol;91:667-672.*P<0.01與辛伐他汀比較;**P<0.001與阿托伐他汀和辛伐他汀比較L:洛伐他??；A:阿托伐他汀；S:辛伐他汀調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第30頁緩釋煙酸/洛伐他汀與單用他汀類比較BaysHEetal.PrevCardiol;6:179-188.P<0.001vs*atorvastatin,?simvastatin*?*?與基線相比改變絕對(duì)值PPD(?)LDLPeakParticle

Diameter與基線相比改變％Week8

Week12

Week16

*?*?HDL2bSubclassERNL1000/40mgAtorvastatin10mgSimvastatin20mgERNL/40mgAtorvastatin40mgSimvastatin40mgWeek8

Week12

Week16

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第31頁調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第32頁單獨(dú)應(yīng)用煙酸未發(fā)覺出現(xiàn)肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀與煙酸適用有發(fā)生橫紋肌溶解癥報(bào)道氟伐他汀、阿托伐他汀與煙酸適用無發(fā)生橫紋肌溶解報(bào)道AmJCardiol;1998調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第33頁魚油聯(lián)用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第34頁魚油與他汀類深海魚油omega-3多不飽和脂肪酸，與他汀類適用可治療混合性血脂異常。在他汀類基礎(chǔ)上，魚油還有其它心血管保護(hù)作用:降低室性惡性心律失常發(fā)生增加心率變異性抗栓作用改進(jìn)血管內(nèi)皮功效抗炎作用輕度降壓作用適用療效和安全性有待于臨床試驗(yàn)深入證實(shí)BaysHEetal.ExpertOpinPharmacother;4:1901-1938.Kris-EthertonPMetal.Circulation;106:2747-2757.調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第35頁GISSI-Prevenzione:

Omega-3脂肪酸與CHD二級(jí)預(yù)防聯(lián)合終點(diǎn)：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI患者，隨機(jī)、開放。n=11324,隨訪3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/dGISSIGroup.Lancet.1999;354:447-455調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第36頁依折麥布聯(lián)用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第37頁依折麥布（Ezetimibe)唯一膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類適用對(duì)LDL-C,HDL-C和TG作用深入增強(qiáng)未見有臨床意義藥品間藥代動(dòng)力學(xué)相互作用安全、耐受性良好調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第38頁依折麥布:藥品相互作用與他汀類在藥代動(dòng)力學(xué)上無顯著相互作用膽酸螯合劑使ezetimibeAUC降低55%.所以，適用時(shí)應(yīng)在膽酸螯合劑前

2h或

4h后服用。貝特類:

尚無臨床研究觀察環(huán)孢霉素:

可能增加ezetimibe血藥濃度。與抗酸劑、華法令、地高辛等無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。Packageinsert.BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs;11:1587-1604.調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用第39頁依折麥布:與阿托伐他汀或辛伐他汀適用與治療前相比改變率（％）-40-30-20-10010阿托伐他汀辛伐他汀Ezet+他汀阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀(n