(5)-嗎啡講稿藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

鎮(zhèn)痛藥Analgesics2

疼痛劇烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低呼吸衰竭甚至導(dǎo)致休克

作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映是一種信號，保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀分類

解熱鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥，抑制前列腺素生物合成)麻醉性鎮(zhèn)痛藥簡稱鎮(zhèn)痛藥（靶點：阿片受體）34是對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等鎮(zhèn)痛藥嗎啡合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)又稱為阿片類鎮(zhèn)痛藥藥物（OpioidAnalgesics）藥物類型鎮(zhèn)痛藥根據(jù)其與阿片受體相互作用的關(guān)系分為阿片受體激動劑阿片受體部分激動劑按結(jié)構(gòu)和來源嗎啡生物堿半合成、全合成的鎮(zhèn)痛藥三大類。5知識目標(biāo)掌握藥物的分類及典型藥物嗎啡的相關(guān)內(nèi)容理解嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾6能力目標(biāo)能認(rèn)識嗎啡的結(jié)構(gòu)和主要臨床應(yīng)用的能力能通過嗎啡的結(jié)構(gòu)，分析可能的理化性質(zhì)對穩(wěn)定性、制劑、貯存的實際問題的能力能熟悉嗎啡結(jié)構(gòu)修飾的位置及獲得的衍生物的能力781、嗎啡的發(fā)現(xiàn)1805年德國藥師Sertuener從阿片中分離出嗎啡，1847年確定分子式，1923年Gulland和Robinson確定了嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu),1952年Gazte和Tschudi完成了化學(xué)全合成工作，開創(chuàng)了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥研究的先河，為合成鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)打下了基礎(chǔ)。1968年完成其絕對構(gòu)型的研究,20世紀(jì)70年代后，逐漸揭示出其作用機(jī)制。MorphineMorpheusn.[希神]摩爾莆神(睡夢之神),催眠物92、嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特點

部分氫化菲核(phenanthrene)五個環(huán)組成的剛性分子整個分子呈T型DEDE10嗎啡的光學(xué)活性天然存在的Morphine為左旋體–五個手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-145611環(huán)的并合B/C環(huán)呈順式C/D環(huán)呈反式C/E環(huán)呈順式十氫萘DE順式反式12嗎啡的構(gòu)象B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式整個分子呈T型T133、嗎啡的化學(xué)性質(zhì)3-酚羥基：具弱酸性，易氧化6-醇羥基：中性，易脫水醚橋鍵：中性，對酸不穩(wěn)定，易失水N-CH3：堿性，可用于成鹽7,8-雙鍵：可用于還原成飽和環(huán)DE141）嗎啡的氧化由于嗎啡結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧化。嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化而變色，生成毒性較大的雙嗎啡（Dimorphine）或稱之為偽嗎啡（Pseudomorphine）、N-氧化嗎啡3、嗎啡的化學(xué)性質(zhì)偽嗎啡N-氧化嗎啡152）嗎啡的脫水重排在酸性水溶液中加熱，經(jīng)脫水重排，生成阿撲嗎啡對嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床用作催吐劑

3、嗎啡的化學(xué)性質(zhì)3、嗎啡的化學(xué)性質(zhì)嗎啡有多種顏色反應(yīng)用作鑒別，這些反應(yīng)現(xiàn)仍是各國藥典的法定鑒別方法。如嗎啡鹽酸鹽的水溶液與中性三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)色，與甲醛硫酸反應(yīng)顯藍(lán)紫色(Marquis反應(yīng))，與鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，隨后變?yōu)樗{(lán)色,最后變?yōu)榫G色(Frohde反應(yīng))。嗎啡在提取中可能帶入可待因(codeine)、蒂巴因（thebaine)和罌粟酸(meconicacid)、以及在儲藏中可能產(chǎn)生的偽嗎啡、N-氧化嗎啡。這些相關(guān)物質(zhì)應(yīng)做限量檢查。16174、嗎啡的結(jié)構(gòu)改造

嗎啡作用于阿片受體,發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用臨床主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥缺點:成癮性及呼吸抑制作用故忌持續(xù)應(yīng)用嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，簡化嗎啡結(jié)構(gòu)發(fā)展的合成鎮(zhèn)痛藥以及嗎啡的拮抗劑等。18

C3-OH甲基化可待因

鎮(zhèn)痛作用弱，臨床最有效的鎮(zhèn)咳藥之一，輕度成癮性；

C3、C6-OH乙?；Ｂ逡蜴?zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；

2)C7、C8雙鍵還原

氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；可待因氫嗎啡酮海洛因1）羥基的改造19氫嗎啡酮：R=H，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡8-10倍；氫可酮:R=Me；將嗎啡結(jié)構(gòu)中7、8位雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮（Hydromorphinone）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡8-10倍；將氫嗎啡酮的3位羥基甲基化得到氫可酮（Hydrocodone）。1）羥基的改造202）嗎啡的N-CH3嗎啡的N-CH3去除后活性喪失；去甲基嗎啡活性低、毒性大苯乙基嗎啡21被烯丙基、環(huán)丙甲基、丙基、環(huán)丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5個碳取代基）

烯丙嗎啡（納洛啡），雙重作用，鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于解救嗎啡中毒；納洛酮，阿片受體的純拮抗劑，用于麻醉藥過量解毒；烯丙嗎啡納洛酮3）嗎啡的N-CH322嗎啡的結(jié)構(gòu)改造小結(jié)克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用酚羥基醚化常可導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低，故為必需基團(tuán)N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，不同取代基取代可從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑6位醇羥基醚化或酯化鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，成癮性加強(qiáng)。7,8位雙鍵可被還原，鎮(zhèn)痛活性及成癮性均增加23蒂巴因埃托啡（Etorphine）Diels-Alder反應(yīng)Grignard反應(yīng)5）從蒂巴因的結(jié)構(gòu)修飾

將蒂巴因與甲基乙烯酮通過Diels-Alder反應(yīng)，生成的化合物的與不同Grignard試劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醇得到埃托啡等，鎮(zhèn)痛作用均大于嗎啡，R-為正丙基時鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，為嗎啡的59倍，碳鏈再增長時，作用減弱。242000-10000倍

1.2萬倍埃托啡（Etorphine）二氫埃托啡（Dihydroetorphine）C6、C14之間引入橋基作用增強(qiáng)埃托啡、二氫埃托啡鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)；高效鎮(zhèn)痛藥高效鎮(zhèn)痛藥丁丙諾啡251976年上市的丁丙諾啡為長效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力和作用時間分別為嗎啡的30倍和2倍，未見成癮性和明顯副作用，是緩解癌癥或術(shù)后疼痛的理想藥物。代謝嗎啡口服后,在胃腸道易吸收，但肝臟的首關(guān)效應(yīng)顯著，生物利用度低,故常用皮下注射。在肝臟,60%~70%的嗎啡通過3位或6位羥基與葡糖醛酸結(jié)合,后者被認(rèn)為是嗎啡產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的形式。代謝還可脫N-甲基為去甲基嗎啡，去甲基嗎啡的活性低、毒性大。20%以游離的形式自腎臟排出。2627麻醉性鎮(zhèn)痛藥(NarcoticAnalgesics)

麻醉性鎮(zhèn)痛藥——連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物

毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡珍愛生命，遠(yuǎn)離毒品

臨床應(yīng)用臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。