管理毒理學的學習課件

管理毒理學的學習課件第1頁/共68頁1概述1.1管理毒理組學的定義1.2管理對毒理學的影響法規(guī)毒理學和GLP動物保護和3R原則人體醫(yī)學科研的倫理要求1.3毒理學家在化學品管理中的作用第2頁/共68頁1.1管理毒理組學的定義管理毒理學(regulatorytoxicology)是包括收集、處理和評價流行病學和實驗毒理學數(shù)據(jù)、基于毒理學針對化學物有害效應(yīng)保護健康和環(huán)境的決策的毒理學分支學科。管理毒理學的目的是通過探討和解釋流行病學和毒理學的自然現(xiàn)象，為制定有關(guān)防控和處理中毒事件的決策提供科學依據(jù)。注意：管理毒理學提供的決策依據(jù)會受到?jīng)Q策者及其他個人和集團利益的干擾。第3頁/共68頁法規(guī)毒理學和GLP由于管理部門法定的權(quán)威性，它通過制定強制性的實驗規(guī)程，并為新的有害物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、檢測和危險性評估提供資金。通常在任何產(chǎn)品上市銷售之前必須獲得管理部門的許可。很多國家已頒布了相關(guān)的檢測標準或指南，促進了毒理學的發(fā)展。為確保毒理學安全性試驗科學規(guī)范、資料真實可靠，目前被廣泛接受的是GLP。第4頁/共68頁動物保護和3R原則實驗動物對醫(yī)學的發(fā)展有重要的貢獻。所有研究人員要尊重生命，善待實驗動物。19世紀以來興起了動物保護主義，各國成立動物保護組織?？茖W家和大多數(shù)民眾主張對動物實驗加以規(guī)范，通過立法保障動物福利。我國《實驗動物管理條例》規(guī)定“對實驗動物必須愛護，不得戲弄或虐待”。為此，在研究中提倡3R原則：替代（replacemnet）、減少（reduction）和優(yōu)化（refinement）。第5頁/共68頁人體醫(yī)學科研的倫理要求涉及人體試驗應(yīng)遵循世界醫(yī)學會的《赫爾辛基宣言》。該宣言是于1964年6月在芬蘭的赫爾辛基經(jīng)第18屆世界醫(yī)學協(xié)會聯(lián)合大會首次采用。其核心內(nèi)容是：在醫(yī)學研究中的責任是保護人體對象的生命、健康、隱私和尊嚴。為此，世界組織及各國政府都制定了相應(yīng)的指南和規(guī)范。其中要求建立倫理審查委員會審查批準和受試者知情同意。第6頁/共68頁1.3毒理學家在化學品管理中的作用參與有關(guān)法律、法規(guī)的制訂，提供技術(shù)支持和咨詢；在現(xiàn)有化學物中，提出基于健康和環(huán)境原因需優(yōu)先和嚴格管理的化學品（人可能接觸的高毒性、有致癌、致畸、致突變作用，或在環(huán)境中難降解的化學物質(zhì)）；對化學品分類、分級、標簽管理提供技術(shù)支持和咨詢；在對優(yōu)先管理的化學品的衛(wèi)生標準和環(huán)境標準制訂中，通過動物試驗、人體研究和流行病調(diào)查等提供科學依據(jù)；對新化學物和新產(chǎn)品根據(jù)有關(guān)法規(guī)、規(guī)范進行毒理學安全性評價，并參與其專業(yè)技術(shù)評審；對重要的環(huán)境污染物和化學品進行健康危險度評定；參與化學事故的應(yīng)急救援。第7頁/共68頁2全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度GHS的來由GHS的目的GHS的范圍GHS的內(nèi)容GHS關(guān)于危險化學品的分類GHS標簽所需要的信息GHS物料安全數(shù)據(jù)單第8頁/共68頁GHS的來由GloballyHarmonisedSystemof

ClassificationandlabelingofChemicals（GHS）是于1992年在巴西里約熱內(nèi)盧舉行的聯(lián)合國環(huán)境發(fā)展會議（UNCED）通過《21世紀議程》，建議各國應(yīng)展開國際間化學品分類與標示協(xié)調(diào)工作。2002年12月在聯(lián)合國危險貨物運輸和全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度專家委員會第一屆會議上核準了GHS文件（第一版），2003年由聯(lián)合國正式出版。因其封面為紫色，被稱為“紫皮書”。2002年9月，在約翰內(nèi)斯堡召開的“聯(lián)合國可持續(xù)發(fā)展世界首腦會議”上，聯(lián)合國要求所有國家從2008年開始實施GHS。2004年12月，專家委員會第二屆會議通過了對GHS文件的修改，形成了第一修訂版。第9頁/共68頁GHS的目的通過提供一種國際綜合性的危險公示制度，加大對人類健康和環(huán)境的保護；為尚未制定制度的那些國家提供一個公認的框架；減少試驗和評價化學品的必要性；促進其危險度已在國際上得到恰當評估和認定的化學品的國際貿(mào)易。第10頁/共68頁GHS的范圍

要素：按其健康、環(huán)境和物理危險對物質(zhì)和混合物進行分類的統(tǒng)一標準；統(tǒng)一危險公示要素，包括標簽和安全數(shù)據(jù)單的要求。參數(shù)：1全球統(tǒng)一制度涵蓋所有危險化學品。全球統(tǒng)一制度危險公示各部分（例如，標簽、安全數(shù)據(jù)單）的適用方式可能因產(chǎn)品類別或生命周期的階段而互不相同。全球統(tǒng)一制度的目標對象包括消費者、工人、運輸工人和應(yīng)急人員。2制定全球統(tǒng)一制度的任務(wù)不包括確定統(tǒng)一的試驗方法或提倡進一步的試驗以處理不利的健康后果。3除了動物數(shù)據(jù)和有效的體外試驗外，人類經(jīng)驗、流行病學數(shù)據(jù)和臨床試驗等也提供在適用全球統(tǒng)一制度時應(yīng)加以考慮的重要信息。第11頁/共68頁GHS的內(nèi)容

正文：第1部分導言第2部分物理危險第3部分健康危險第4部分環(huán)境危險附件：附件1標簽要素的分配附件2分類和標簽匯總表附件3防范說明和防范象形圖附件4編制安全數(shù)據(jù)單指導附件5基于傷害可能性的消費產(chǎn)品標簽附件6可理解性測試方法附件7全球統(tǒng)一制度標簽要素安排樣例附件8全球統(tǒng)一制度分類實例附件9水生環(huán)境危害指導附件10金屬和金屬化合物在水生介質(zhì)中的轉(zhuǎn)化/溶解指導第12頁/共68頁GHS關(guān)于危險化學品的分類按物理危險進行分類，分為16類：爆炸物；易燃氣體；易燃氣溶膠；氧化性氣體；高壓氣體；易燃液體；易燃固體；自反應(yīng)物質(zhì)和混合物；發(fā)火液體；發(fā)火固體；自熱物質(zhì)和混合物；遇水放出易燃氣體的物質(zhì)和混合物；氧化性液體；氧化性固體；有機過氧化物；金屬腐蝕劑。按健康危險進行分類，分為10類（P229-230表11-1）：急性毒性；皮膚腐蝕/刺激；嚴重眼損傷/眼刺激；呼吸道或皮膚過敏；生殖細胞致突變性；致癌性；生殖毒性及哺乳期影響的危害；特定目標器官系統(tǒng)毒性——單次接觸；特定目標器官系統(tǒng)毒性——重復接觸；吸入危險。按環(huán)境危險進行分類，分為1類：危害水生環(huán)境。第13頁/共68頁GHS標簽所需要的信息

信號詞：指標簽上用來表明危險的相對嚴重程度和提醒讀者注意潛在危險的單詞。GHS使用的信號詞是“危險”和“警告”。“危險”用于較為嚴重的危險類別，而“警告”用于較輕的類別。GHS文件中對于每個危險種類均以圖表詳細列出了分配給每個危險類別的信號詞。危險說明：指分配給一個危險種類和類別的短語，用來描述產(chǎn)品的危險性質(zhì)。GHS文件中詳細列出了分配給每個危險類別的危險說明。防范說明和象形圖：防范說明指一個短語（和（或）象形圖），說明建議采取的措施，以最大限度地減少或防止因接觸某種危險物質(zhì)或因?qū)λ鎯虬徇\不當而產(chǎn)生的不利效應(yīng)。產(chǎn)品標識符：應(yīng)與安全數(shù)據(jù)單上的產(chǎn)品標識符相一致。供應(yīng)商標識：應(yīng)提供產(chǎn)品生產(chǎn)商或供應(yīng)商的名稱、地址和電話號碼。第14頁/共68頁GHS物料安全數(shù)據(jù)單物質(zhì)及制造商資料；危險警告，識別標記；產(chǎn)品成分資料；急救措施；消防措施；意外泄露處理；產(chǎn)品管理及貯存；產(chǎn)品暴露后的處理及個人保護措施；物理與化學性質(zhì)；穩(wěn)定性及化學活性；毒性資料；生態(tài)資料；棄置須知；運輸資料；監(jiān)管條例；其他資料。第15頁/共68頁3安全性評價3.1安全性和安全性評價的概念3.2毒理學安全性評價的基本內(nèi)容3.2.1毒理學試驗前的準備工作2.2.2不同階段的毒理學試驗項目3.2.3人群暴露資料3.3安全性評價需注意的問題第16頁/共68頁3.1安全性和安全性評價的概念安全性（safety）：是在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。安全性評價（safetyevaluation）：是利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。由于安全性難以確切定量，因此近年來用危險度評定得到了迅速發(fā)展。第17頁/共68頁3.2毒理學安全性評價的基本內(nèi)容人類暴露的化學物質(zhì)的使用方式、暴露途徑和程度的不同，對其進行安全性評價的程序和內(nèi)容也有所側(cè)重。各國政府相關(guān)部門常根據(jù)化學物質(zhì)的種類和用途制定安全性評價的規(guī)范、標準或指導原則。毒理學安全性評價遵循分階段試驗的原則，因為各毒理學試驗之間是有關(guān)聯(lián)的，前期試驗往往是后期試驗的基礎(chǔ)，這可盡量減少資源的消耗。為此，對于試驗周期短、費用低、預(yù)測價值高的試驗應(yīng)予以優(yōu)先安排。第18頁/共68頁3.2.1毒理學試驗前的準備工作在進行毒性鑒定之前，必須盡可能地收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。這是進行毒理學試驗設(shè)計的基礎(chǔ)。要求受試樣品必須是配方組成和工藝流程固定、成分穩(wěn)定、純度一致的定型產(chǎn)品。待測樣品一次提供足夠?qū)嶒炗玫臄?shù)量。第19頁/共68頁3.2.2不同階段的毒理學試驗項目現(xiàn)有毒理學評價程序中，一般將毒理學安全性試驗分為4個階段試驗：第一階段試驗第二階段試驗第三階段試驗第四階段試驗第20頁/共68頁第一階段試驗包括急毒試驗和局部毒性試驗。主要測定LD50/LC50或其近似值，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用性質(zhì)、特點推測靶器官，并對受試物的急性毒性進行分級。實驗常要求使用兩種動物，染毒途徑應(yīng)為與人體的可能暴露途徑。有可能與皮膚、眼、粘膜接觸的化學物質(zhì)還要求進行皮膚、粘膜和眼刺激試驗、皮膚致敏試驗、皮膚光毒和光致敏反應(yīng)試驗等局部毒性試驗。第21頁/共68頁第二階段試驗包括重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。本階段試驗的目的是了解受試物與機體多次暴露后可能造成的潛在危害，并研究受試物是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性。遺傳毒性試驗包括原核細胞基因突變試驗、真核細胞基因突變試驗和染色體畸變試驗、微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析等，需要幾個試驗成組使用，以觀察不同的遺傳學終點，提高預(yù)測遺傳危害和致癌危害的可能性。發(fā)育毒性試驗主要是傳統(tǒng)致畸試驗。第22頁/共68頁第三階段試驗包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)重復暴露受試物所引起的毒效應(yīng)的強度、性質(zhì)、靶器官及可逆性，得到亞慢性暴露的LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并可為慢毒試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗用于觀察受試物對生殖過程的有害影響。毒動學試驗是為了檢測受試物或其代謝物的體內(nèi)過程、相關(guān)代謝酶及外源化學物對代謝酶的影響。第23頁/共68頁第四階段試驗包括慢性毒性試驗和致癌試驗。慢性毒性試驗的目的是檢測受試物與機體長期暴露所致的一般毒性作用，確定靶器官，獲得慢性暴露的NOAEL和LOAEL。致癌試驗是檢查受試物的致癌作用。由于本階段的上述兩個試驗周期長、耗費資源多，因此通常將其結(jié)合進行。第24頁/共68頁3.2.3人群暴露資料將毒理學試驗的結(jié)果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。因此，在可能的情況下，應(yīng)努力收集這些流行病學資料，包括對職業(yè)性暴露人群的監(jiān)測、對環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查、對新藥的臨床試驗、對藥物毒性的臨床觀察、對中毒事故原因的追查等。第25頁/共68頁3.3安全性評價需注意的問題1安全性評價是管理毒理學的一部分,應(yīng)按有關(guān)法規(guī)、規(guī)范和指南進行。2安全性評價應(yīng)有質(zhì)量控制，執(zhí)行GLP。3實驗設(shè)計和實施應(yīng)遵循3R原則。4試驗主要是對受試物的毒效應(yīng)篩選，必要時進行靶器官毒理學研究，進一步進行毒作用模式和機制研究。5結(jié)果可得到受試物毒作用的LOAEL和NOAEL，并以NOAEL得出安全限值（NOAEL/安全系數(shù)）。安全系數(shù)一般采用100，即物種差異10和個體差異10兩個安全系數(shù)的乘積。物種差異為毒效學差異100.4與毒動學差異100.6的乘積。個體差異為毒效學差異100.5與毒動學差異100.5的乘積。第26頁/共68頁4危險性分析4.1危險性分析基本概念4.2危害識別4.3危害表征4.4暴露評定4.5危險度表征4.6危險性管理4.7危險性交流第27頁/共68頁4.1危險性分析基本概念危害（hazard）：當機體、系統(tǒng)或人群暴露時可能產(chǎn)生有害作用的某種因子或場景的固有性質(zhì)。危險度（risk）：在具體的暴露條件下，某種因素對機體、系統(tǒng)或人群產(chǎn)生有害作用的概率。危險性分析（siskanalysis）：對機體、系統(tǒng)或人群產(chǎn)可能暴露于某一危害的控制過程。包括危險度評定、危險性管理和危險性交流。危險度評定（riskassessment）：特定的靶機體、系統(tǒng)或人群暴露于某一危害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計算或估計預(yù)期的危險的過程。其包括四步過程：危害識別、危害表征、暴露評定、危險性表征?？山邮艿奈ｋU度（acceptablerisk）:是在特定社會環(huán)境下公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。實際安全劑量（virtuallysafedose,VSD）：對應(yīng)可接受的危險度的外源性化學物暴露劑量。第28頁/共68頁4.2危害識別危害識別（hazardidentification）：是識別具有引起機體、系統(tǒng)或人群固有能力因素的有害作用的種類和性質(zhì)。危害識別是危險度評定的第一階段，其基于已知的資料和作用模式來評價對人有害作用的證據(jù)。危害識別的目的：確定人體暴露化學物的潛在有害作用，這種有害作用產(chǎn)生的可能性及產(chǎn)生這種有害作用的確定性和不確定性。危害識別的方法：采用證據(jù)權(quán)重法。即按流行病學研究、動物毒理學研究、體外試驗及定量構(gòu)-效關(guān)系研究的權(quán)重順序，對有關(guān)數(shù)據(jù)庫資料、文獻資料及未公開發(fā)表的研究報告進行評議。第29頁/共68頁4.3危害表征危害表征（hazardcharacterization）:定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性質(zhì)。其是危險度評定的第二階段。危害性效應(yīng)的分類有閾值化學毒物的量-效關(guān)系評價無閾值化學毒物量-效關(guān)系評價第30頁/共68頁危害性效應(yīng)的分類有閾值效應(yīng)：是對機體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)，其只有達到某一劑量水平才能發(fā)生。如細胞死亡、功能改變、畸形等。無閾值效應(yīng)：是在零以上任何劑量水平均可發(fā)生的效應(yīng)。如致突變、致癌作用。第31頁/共68頁有閾值化學毒物的量-效關(guān)系評價參考劑量（RfD）和基準劑量（BMD）不確定系數(shù)/安全系數(shù)（UF/SF）RfD的計算第32頁/共68頁參考劑量（RfD）和基準劑量（BMD）RfD是預(yù)期人群一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險度可低至不能檢出程度的終生日接觸劑量水平。BMD是一個可使化學毒物有害效應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高（通常5%）的劑量的95%可信限下限值。其優(yōu)點是求RfD的可靠性與準確性較NOAEL或LOAEL的高。第33頁/共68頁不確定系數(shù)/安全系數(shù)（UF/SF）UF：是為排除動物試驗結(jié)果推至人時造成的誤差以確保安全而縮小NOAEL或LOAEL的倍數(shù)。UF包括標準化不確定系數(shù)（UFs）和校正系數(shù)（MF）。以NOAEL求RfD：若從一般人群推至敏感人群或個體，在毒動學與毒效學差異相等時，毒動學和毒效學UFs均取3.2；在毒動學差異大于毒效學差異時，毒動學UFs取4，毒效學UFs取2.5。若從亞慢毒試驗結(jié)果推至慢毒試驗結(jié)果，UFs最大取10。以LOAEL求RfD和試驗資料不完整時：UFs最大取10。MF取≤10，由專家確定。若不確定因素能用UFs充分估計，則取1。第34頁/共68頁RfD的計算RfD=NOAEL/（UFs×MF）RfD=LOAEL/（UFs×MF）RfD=BMD/（UFs×MF）第35頁/共68頁無閾值化學毒物量-效關(guān)系評價其關(guān)鍵是確定低劑量范圍內(nèi)的量-效關(guān)系，在此基礎(chǔ)上預(yù)測危險。其主要依靠毒理學鑒定程序來認定。為在數(shù)量有限的實驗動物中、在較短時間內(nèi)觀察到明顯的效應(yīng)發(fā)生，使用的劑量要明顯高于人群實際接觸劑量。注意：毒效應(yīng)相同的物質(zhì)，在低劑量區(qū)域的量-效曲線有超線性、線性、次線性等情況，而毒理學試驗往往不能提供這部分資料。因種屬差異，引起的反應(yīng)性差異和代謝的差異，使試驗結(jié)果也不一定與人接觸的結(jié)果完全相符。第36頁/共68頁4.4暴露評定4.4.1暴露評定的有關(guān)概念4.4.2暴露評定的基本要素4.4.3暴露劑量的計算4.4.4暴露表征第37頁/共68頁4.4.1暴露評定的有關(guān)概念暴露評定（exposureassessment）：指對機體、系統(tǒng)或人群暴露于一種因子（和其衍生物）的評價。其是危險度評定的第三階段。暴露（exposure）：某種因子在確定的期間以特定的頻率到達靶機體、系統(tǒng)或人群的濃度或量。其相關(guān)劑量見P239表11-5。暴露場景（exposurescenario）：在某一情況下用于評價和定量暴露的關(guān)于來源、暴露路徑、環(huán)境因子的量或濃度、受暴露的對象（數(shù)量、特征、習慣）的一組條件或假定。第38頁/共68頁4.4.2暴露評定的基本要素暴露評定的基本要素包括：在關(guān)注的時期內(nèi)暴露于特定濃度的人數(shù)；暴露劑量；重要來源、路徑和行為對暴露和劑量的貢獻。綜合暴露評定的內(nèi)容可能包括：暴露（途徑和頻率關(guān)注的期間、分布、重要的亞人群、個體）、劑量（與暴露的關(guān)系、分布、重要的亞人群、個體）、原因（重要來源和重要暴露途徑的相對貢獻）、變異（個體內(nèi)、個體間、人群間、時間間、空間間暴露或劑量的差異）和不確定性（缺乏數(shù)據(jù)、缺乏理解）。詳見P240。第39頁/共68頁4.4.3暴露劑量的計算環(huán)境濃度的檢測人體攝入量的計算估算多介質(zhì)和多途徑的暴露量亞人群暴露量估計內(nèi)劑量和生物有效劑量的計算第40頁/共68頁環(huán)境濃度的檢測基本原則：準確測定出各種環(huán)境介質(zhì)中的有害因子的濃度，采樣點的位置，采樣時間、次數(shù)和季節(jié)等都應(yīng)嚴格設(shè)計，保證所采樣本的結(jié)果具有代表性、可比性和準確性；應(yīng)同時測定有關(guān)的其他干擾因子，以進一步確定有害因子與暴露人群健康效應(yīng)之間的因果關(guān)系；測定方法應(yīng)執(zhí)行質(zhì)量控制。有條件時應(yīng)采用標準物質(zhì)進行質(zhì)量控制。第41頁/共68頁人體攝入量的計算非致癌生物效應(yīng)的計算：日均暴露劑量（ADD）=（C×IR×ED）÷（BW×AT）致癌生物效應(yīng)的計算：終身日均暴露劑量（LADD）=（C×IR×ED）÷（BW×LT）。

C：環(huán)境介質(zhì)中暴露物質(zhì)的濃度；

IR：每日環(huán)境介質(zhì)攝入量；

ED：暴露持續(xù)時間（日）；

BW：平均體重（公斤）；

AT：劑量平均持續(xù)時間（日）；

LT：平均預(yù)期壽命（日）。注意：因現(xiàn)場暴露情況是復雜的，應(yīng)從現(xiàn)場實際情況出發(fā)，對計算公式補充適當?shù)膮?shù)，并作必要的修正。第42頁/共68頁估算多介質(zhì)和多途徑的暴露量在實際情況中，往往在多個介質(zhì)中都存在某種有害因子，在計算總暴露量時必須對每個含該因子的介質(zhì)都先分別計算出暴露量，然后再相加，得出總暴露量。第43頁/共68頁亞人群暴露量估計在實際情況中，人的年齡、性別、職業(yè)、時空等因素會造成暴露量有明顯差異，應(yīng)分別計算各亞人群的暴露量。第44頁/共68頁內(nèi)劑量和生物有效劑量的計算由于各種條件限制，常不能直接對人群內(nèi)劑量進行測量。為對人群的實際暴露和劑量-反應(yīng)關(guān)系進行準確的評價，可根據(jù)公式推算內(nèi)劑量或經(jīng)驗證的生物學標志推算內(nèi)劑量，以生理毒動學（PBTK）模型推算生物有效劑量。第45頁/共68頁4.4.4暴露表征暴露表征包括：應(yīng)提供包括暴露來源、路徑和途徑的完整描述。也應(yīng)該包括對評定人群的完整描述。尤其是應(yīng)當討論高暴露或易感人群或易感生命階段暴露。不確定性的討論是暴露表征的一個關(guān)鍵的組成部分。第46頁/共68頁4.5危險度表征危險度表征（riskcharacterization）：在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率及其伴隨的不確定性。是危險度評定的第四階段。有閾值效應(yīng)化學物危險度表征無閾值效應(yīng)化學物危險度表征危險度表征摘要內(nèi)容不確定性和變異性第47頁/共68頁有閾值效應(yīng)化學物危險度表征計算接觸人群的終身危險度：R=(EED/RfD)×10-6R:發(fā)生某健康危害的終身危險度；EED：人群總接觸量估計值；10-6：與RfD對應(yīng)的可接受危險度水平。第48頁/共68頁無閾值效應(yīng)化學物危險度表征終生超額危險度：R=1-exp[-q1*（人）×D]R：有害效應(yīng)的終生概率；q1*：致癌強度系數(shù)；D：個體日均接觸劑量。人均年超額危險度：R(py)=R/70特定人群年超額病例數(shù):EC=R(py)×（AG/70×∑PnAG：標準人群平均年齡；

Pn：平均年齡為n的年齡組人數(shù)。第49頁/共68頁危險度表征摘要內(nèi)容有關(guān)危害、劑量-反應(yīng)和暴露的主要結(jié)論；關(guān)鍵性支持信息和分析方法的性質(zhì)；危險估計和伴隨的不確定性；利用線性外推，對低于起始點（POD，即NOAEL或BMD）的危險度近似暴露乘斜率因子；對高于POD的危險度用劑量-反應(yīng)模型描述；利用非線性外推，用危害商(hazardquotient,HQ)來描述危險度。HQ=暴露/（RfD或RfC）；從觀察數(shù)據(jù)到關(guān)注的暴露水平的危險估計的外推暴露范圍（MOE=POD/暴露）的陳述，在定量危險度相關(guān)的確定性或不確定性；數(shù)據(jù)和分析的重要優(yōu)點和確定；與美國環(huán)境保護署（EPA）相似的危險性分析或與人們通常熟悉的危險的進行適當?shù)谋容^；與其他有相同問題的適當?shù)脑u定進行比較。第50頁/共68頁不確定性和變異性不確定性（uncertainty）是危險性表征的重要組成部分，它定量地估計了一個結(jié)果的數(shù)值范圍。該范圍來源于數(shù)據(jù)的變異性和不確定性，以及用來判定暴露與有害健康作用之間關(guān)系的模型的結(jié)構(gòu)的不確定性。在危險性表征時，必須說明危險度評定過程中每一步所涉及的不確定性。危險性表征中的不確定性應(yīng)反映前幾個階段評價中的不確定性。在分析不確定性時，一個必須解決的問題是如何辨別變異性（不一致性）和真正的不確定性對預(yù)測人群危險性的相對影響。第51頁/共68頁4.6危險性管理危險性管理（riskmanagement）：依據(jù)危險性評估的結(jié)果，權(quán)衡出管理決策的過程，必要時選擇并實施適當?shù)目刂拼胧ㄖ贫ǚㄒ?guī)等措施。危險性管理要素：危險度評定（riskevaluation，危險-效益評價）、擴散和暴露控制（emisionandexposurecontrol）、危險性監(jiān)測（riskmonitoring）。4.6.1化學物危險性管理的原則4.6.2危險性管理方案4.6.3化學物或產(chǎn)品管理程序4.6.4中國有關(guān)化學品的法規(guī)第52頁/共68頁4.6.1化學物危險性管理的原則應(yīng)遵循結(jié)構(gòu)化方法原則；決策中首要考慮的是保護人類健康；決策和實施應(yīng)透明；評定策略的確定應(yīng)作為特殊組成部分；應(yīng)通過危險性管理和危險度評定的功能獨立性，以保證其過程的科學完整性；決策應(yīng)考慮到危險度評定結(jié)果的不確定性；在整個過程的各方面應(yīng)保持與消費者和其他有關(guān)組織之間進行透明的和相互的信息交流；應(yīng)是一個連續(xù)的過程，應(yīng)不斷地參考決策評價和過程中產(chǎn)生的新資料。第53頁/共68頁4.6.2危險性管理方案危險性管理的目標是將危險降至最小的實踐行動。其管理方法包括：零危險度的要求傳統(tǒng)使用的物質(zhì)要求推薦容許量可忽略的危險度及法規(guī)閾值效益-危險分析第54頁/共68頁零危險度的要求通常管理法令都要求通過一個嚴格的無危險的方法進行管理。如美國《食品、藥品和化妝品法》中的德萊尼條款中規(guī)定：任何食品添加劑須在認為安全的條件下經(jīng)FDA批準才能使用，如對人或動物有致癌作用則不應(yīng)批準使用。對科技產(chǎn)品在進行動物致癌試驗外推到人具有不確定性，根據(jù)機制研究和風險-效益分析等管理策略，目前對食品、藥品、殺蟲劑、食品添加劑、工業(yè)化學物質(zhì)和其他的消費品等物質(zhì)都應(yīng)達到可忽略的危險度的要求。第55頁/共68頁傳統(tǒng)使用的物質(zhì)要求世界各國的管理中認可了那些在人類傳統(tǒng)中應(yīng)用了很長時間的物質(zhì)的固有安全性，特別是食物和普通的飲食成分。其在美國稱為通常認為安全物質(zhì)（GRAS）。但認可的安全性是特指傳統(tǒng)應(yīng)用而不包括特殊用途，因此一種GRAS物質(zhì)可在傳統(tǒng)用途中自由使用，但不能用于其他用途。第56頁/共68頁推薦容許量推薦容許量是關(guān)于有害作用具有閾值的化學物質(zhì)的管理。其先用動物測定NOAEL，再用特定公式外推到人，最后以NOAEL/安全系數(shù)（10-10000的不確定范圍）得到安全限值。最終的選擇是依靠不確定性、效益-危險分析和管理者的判斷來決定。食品：采用日容許攝入量（ADD）；職業(yè)暴露：采用閾限值（TLV），峰暴露的容許暴露閾限值（PEL），短期暴露的短期暴露閾限值（STEL）、時間加權(quán)平均值（TWA），職業(yè)報警劑量的立即危及生命或健康的水平（IDLH）；環(huán)境：各種最高容許濃度（MAC）。第57頁/共68頁可忽略的危險度及法規(guī)閾值可忽略的危險度：是即使對人有致癌作用的物質(zhì)，當接觸水平降低到不致構(gòu)成真正的危害時的危險度。目前定義為整個生命周期暴露水平不產(chǎn)生大于百萬分之一的超額癌癥危險度。法規(guī)閾值：是1995年美國FDA提出的概念，即如果食品添加劑每日攝取總量不超過0.5納克（ng）,可以不進行管理或可自由使用。第58頁/共68頁效益-危險分析這類方法的共同特征是要求管理機構(gòu)除了考慮化學物對健康和環(huán)境的危害之外，還要綜合考慮一些其他因素，主要是效益和費用方面的因素。在實際管理中，效益-危險分析常常是最后的決定因素。第59頁/共68頁4.6.3化學物或產(chǎn)品管理程序目前，對化學品的管理世界各國基本都采用用途分類管理的方法，即不同用途的化學品用不同的管理程序。對新化學品主要有許可和登記制度。許可：是經(jīng)過申請、受理、評審和批準等環(huán)節(jié)，最終由管理機關(guān)頒發(fā)許可證。許可證是有時限性的