糖尿病與大血管并發(fā)癥

糖尿病與大血管并發(fā)癥第1頁/共42頁2型糖尿病的危害-慢性并發(fā)癥1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠(yuǎn)端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6第2頁/共42頁AdaptedfromAlexanderCM,AntonelloSPractDiabet2002;21:21-28.

冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病等血管并發(fā)癥是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因67%冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病其它糖尿病患者的死亡原因第3頁/共42頁

糖尿病對10年心血管病發(fā)病和總死亡危險(xiǎn)的影響（中國CMCS研究，35-64歲）

任何終點(diǎn)事件的發(fā)生率（CVD事件或死亡）1/100000人年

高血壓吸煙低HDL-C高TG高TC

第4頁/共42頁“TickingClock”HypothesisWHO.Diabetologia1985;28:615-640;HaffnerSMetal.JAMA1990;263:2893-2898.ForMicrovascularcomplicationsMacrovascularcomplicationsThe“clockstartsticking”Atorafteronsetofhyperglycemia

Beforethediagnosisofhyperglycemia第5頁/共42頁LibbyP,etal.Circulation2002;106:2760–63.糖尿病并發(fā)心血管疾病的機(jī)制血栓PAI-1纖溶酶原CRPFFA脂代謝紊亂VLDL(甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAGEs遺傳易感性高血壓高胰島素血癥胰腺肝臟脂肪細(xì)胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰島素抵抗FFA第6頁/共42頁高血糖高血糖致動脈粥樣硬化主要機(jī)理：

高血糖使線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物，激活核因子kB，啟動炎癥反應(yīng)：發(fā)生在胰腺：胰島素分泌異常發(fā)生在肌肉、脂肪：胰島素抵抗發(fā)生在血管內(nèi)皮：內(nèi)皮炎癥，激活動脈粥樣硬化氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”

第7頁/共42頁SchnellO,etal.Klinikarzt2000;2:29.AGE

受體GLUT蛋白基因型發(fā)生改變過度增殖基因表達(dá)發(fā)生改變轉(zhuǎn)錄因子PKCAGEs形成氧化應(yīng)激多元醇通路高滲MAPK血糖血糖

心血管并發(fā)癥糖尿病高血糖引發(fā)心血管疾病的機(jī)制第8頁/共42頁糖化血紅蛋白對2型糖尿病冠心病的預(yù)測

冠心病死亡率所有冠心病事件

*0510152025低<6%

高>7.9%*0510152025*KuuslitstolJ,etal.Diabetes1994;43:960-967.

5年發(fā)生率%中6-7.9%低<6%

高>7.9%

中6-7.9%第9頁/共42頁高血壓糖尿病患者比普通人群高血壓患病率高WHO報(bào)告：20-40%糖尿病患者伴高血壓初診2型糖尿病高血壓患病率39%（UKPDS，3846人）高血壓人群糖尿病患病率也升高第10頁/共42頁2型糖尿病患者SBP和CV死亡率密切相聯(lián)

250200150100500<120120-139140-159160-179180-1993200SBP(mmHg)CV

死亡率/

10,000

患者年非糖尿病患者糖尿病患者StamlerJetal.DiabetesCare.1993;16:434-444.第11頁/共42頁

糖尿病與非糖尿病血脂代謝異常率的比較（%）52%48%58%中國11省市心血管病危險(xiǎn)因素隊(duì)列研究(CMCS研究)第12頁/共42頁LDL-C是糖尿病患者

最強(qiáng)的冠心病危險(xiǎn)預(yù)測因子

英國糖尿病前瞻性調(diào)查(UKPDS)--CHD主要危險(xiǎn)因子的作用

危險(xiǎn)性降低LDL膽固醇 下降1mmol/l36%HDL膽固醇 增加0.1mmol/l15%收縮壓 下降10mmHg15%糖基化血紅蛋白

下降1%11%AnnalsofInternalMedicine1996;124,136第13頁/共42頁NationalDiabetesDataGroup.DiabetesinAmerica.2nded.NIH;1995.糖尿病患者的動脈粥樣硬化占所有糖尿病死亡率的80%75%死于冠狀動脈粥樣硬化25%死于腦血管與外周血管疾病占所有糖尿病并發(fā)癥住院率的75%以上超過50%的新診斷糖尿病患者有冠心病第14頁/共42頁動脈粥樣硬化常發(fā)生于同一個(gè)體的多個(gè)器官1.CoccheriS.EurHeartJ1998;19(suppl):P1268.CoronaryarterydiseaseCerebrovasculardiseasePeripheralarterialdisease24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%*DatafromCAPRIEstudy(n=19,185)第15頁/共42頁

HaffnerSM,LehtoS,R?nnemaaT,etal.NEnglJMed.1998;339:229-234.無心梗病史的糖尿病患者，與無糖尿病但有心梗病史的患者，具有同樣高的心梗風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍01020304050607年致死性或非致死性心梗發(fā)生率（％）有糖尿病，有心梗病史;n=169無糖尿病，有心梗病史;n=69有糖尿病，無心梗病史;n=890無糖尿病，無心梗病史;n=130445％18.8％20.2％3.5％第16頁/共42頁冠心病糖尿病合并冠心病的臨床特點(diǎn)

冠脈造影特點(diǎn)：狹窄更嚴(yán)重，病變范圍更彌漫、遠(yuǎn)端病變多，閉塞病變側(cè)枝循環(huán)差糖尿病介入治療：再狹窄率高，無事件生存率較低多支病變者CABG優(yōu)于PCI（DES）

第17頁/共42頁BloodsugarLipidsHypertensionTreatmentDecisions第18頁/共42頁糖尿病的降糖治療目標(biāo)?

更加嚴(yán)格控制血糖使HbA1c低于6.5%能否帶來大血管事件和微血管事件的全面獲益？

（HbA1c從7.5%降到6.5%)（HbA1c從8%降到7%)第19頁/共42頁UKPDS:HbA1C每降低1%,血管并發(fā)癥下降比例Micro-vascularRiskReduction(%)0-10-20-30-40-14%*-12%*-16%*-37%*MIStrokeCHF第20頁/共42頁降糖指南的降糖目標(biāo)是否有循證證據(jù)?中國糖尿病防治指南:HbA1c6.5%IDF(國際糖尿病聯(lián)盟指南):HbA1c6.5%ADA(美國糖尿病學(xué)會指南):HbA1c7.0%目前建議HbA1c<6.5%為靶目標(biāo)主要基于流行病學(xué)證據(jù)，而非臨床證據(jù)……第21頁/共42頁降糖

強(qiáng)化降糖的新證據(jù)

2008ACCORDHbA1c7.5--6.4%ADVANCEHbA1c7.3—6.5%VADTHbA1c8.4—6.9%

更低的降糖目標(biāo)----大血管未獲益不良事件增加第22頁/共42頁Durationoffollow-up(median/years)AchivedmedianA1c(1vs.s)Onstatinduringstudy(1vs.s)OnaspirinduringstudyBPatstudyend(mean)VADT6years6.9%Vs.8.4%86%Vs.75%94%Vs.91%125/68(I)126/69(s)ADVANCE5years6.4%Vs.7.0%47%56%136/74(I)138/74(s)ACCORD3.5years(terminatedearly)6.4%Vs.7.5%88%76%126/67(I)127/68(s)三個(gè)試驗(yàn)其他危險(xiǎn)因子的控制強(qiáng)度第23頁/共42頁降糖強(qiáng)化降糖未改善大血管并發(fā)癥甚至增加死亡率的可能原因

心血管事件?心血管并發(fā)癥?

降糖藥物的不良反應(yīng)?配伍?低血糖?

其他危險(xiǎn)因素未控制?

研究觀察時(shí)間不夠?

第24頁/共42頁1998UKPDS2008ADVANCEACCORD2000Steno2VADT結(jié)果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等針對2型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制的研究中，對于大血管事件均未出現(xiàn)顯著性差異觀察時(shí)間更長——15年對于2型糖尿病，尤其是伴有心血管危險(xiǎn)因素的患者更是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)多因素治療干預(yù)控制第25頁/共42頁Steno-2:TreatmentGoalsVariable ConventionalIntensive Therapy TherapySBP(mmHg) 140130

DBP(mmHg) 8580

Hba1c(%)6.56.5TC(mg/dl)190175

TG(mg/dl)

150150NEJM2000;342:905-912第26頁/共42頁Steno-2Study:CompositeEndPointGradePetal.NEnglJMed2003;348:383-393Primarycompositeendpoint(%)605040302010001224364860728496Monthsoffollow-upHazardratio=0.47(95%Cl0.24,0.73)

P=0.008ConventionalTherapyIntensivetherapy第27頁/共42頁早期的強(qiáng)化降糖治療

具有后續(xù)效應(yīng)，使患者持續(xù)獲益HolmanRRetal..NEngJMed2008;359:1577第28頁/共42頁高血糖腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少肝糖生成增加胰島–a細(xì)胞胰高血糖素分泌增加高血糖八重奏葡萄糖攝取減少脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙第29頁/共42頁基于病理生理機(jī)制的

(DEFRONZO)治療模式

（療效持續(xù)、β細(xì)胞保護(hù)、無低血糖及體重增加）生活方式干預(yù)+三聯(lián)藥物治療:二甲雙胍+噻唑酮+艾塞那肽HBA1c<6.0%第30頁/共42頁CVD合并高血糖的管理原則REACH策略：溫和平穩(wěn)降糖Riskfactorsmanagement（危險(xiǎn)因素管理）

Earlyintervention（早期血糖干預(yù)）

All-sidesglucosecontrol（全方位血糖控制）Combinationrationality（合理配伍）

Hypoglycemiaprevention（低血糖預(yù)防）第31頁/共42頁糖尿病的降壓治療糖尿病合并高血壓5類降壓藥對糖尿病心血管事件均有益達(dá)標(biāo)通常需聯(lián)合用藥無論血壓值，只要微量白蛋白陽性，就應(yīng)降壓治療，特別應(yīng)早用ACEI或ARB，延緩糖尿病腎損害進(jìn)展-阻滯劑、利尿劑應(yīng)小劑量，最好不聯(lián)合第32頁/共42頁糖尿病的降壓治療

ASH(2008)糖尿病降壓策略最大限度降低心、腎終點(diǎn)降壓達(dá)標(biāo)，降蛋白尿達(dá)標(biāo)

起始治療6個(gè)月力爭蛋白尿減少達(dá)30%以上首選ACEI或ARB，1個(gè)月內(nèi)加至所需最大量第33頁/共42頁糖尿病:嚴(yán)格的血糖與嚴(yán)格的血壓控制和UKPDS結(jié)果的關(guān)系中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管合并癥-50-40-30-20-100%相對危險(xiǎn)度的下降嚴(yán)格的血糖控制

(Goal<6.0mmol/lor108mg/dL)嚴(yán)格的血壓控制

(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

2000;36(3):646-661.Reprintedbypermission,HarcourtInc.*****P<0.05與嚴(yán)格的血糖控制相比第34頁/共42頁血脂異常

4S、CARE、LIPID、HPS、

CARDS他汀類藥物干預(yù)治療可使糖尿病冠心病危險(xiǎn)性下降比非糖尿病人更明顯他汀治療對于糖尿病患者冠心病及卒中的一級預(yù)防具有重要的意義

第35頁/共42頁ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大

JACC2008;51(15):1512-1524

危險(xiǎn)程度目標(biāo)值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高?；颊甙ǎ?)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高?；颊甙ǎ?)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險(xiǎn)因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90對有心