美國FDA指導(dǎo)原則 修改獲得上市前批準（PMA）的器械-PMA補充決策過程

包含不具約束力的建議PAGE6行業(yè)及FDA工作人員指南修改獲得上市前批準（PMA）的器械——PMA補充決策過程文件發(fā)布日期：2008年12月11日本文件可代替2007年3月9日發(fā)行的“修改獲得上市前批準（PMA）的器械——PMA補充決策過程”如對本指南在PMA和PDP審核過程中的使用或解釋存有疑問，請聯(lián)系NicoleL.Wolanski，CDR、USPHS、PMA項目主管，電話：（301）796-6570，電子郵件：nicole.wolanski@。如對30天通知或制造場所變更補充項目有任何疑問，請聯(lián)系CDRH法規(guī)管理處主任，電話：（301）796-796-5504。如對本指南在生物學(xué)評價及研究中心（CBER）監(jiān)管的器械中的應(yīng)用有任何疑問，請與通訊、培訓(xùn)和制造商協(xié)助辦公室聯(lián)系，電話：1-800-835-4709或301-827-1800。美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部美國食品藥品管理局醫(yī)療器械和放射健康中心生物學(xué)評價及研究中心

前言公眾意見可隨時向美國食品藥品管理局文檔管理部，地址為馬里蘭州羅克維爾市Fishers巷5630號1061室（HFA-305），郵編：20852，提交書面意見和建議，以供機構(gòu)考慮?；蛘?，可向提供電子意見。在提交意見時，應(yīng)使用案卷編號：FDA-2007-D-0025標(biāo)識。本機構(gòu)將在下一次修改或更新該文件時采用這些意見。額外副本可通過互聯(lián)網(wǎng)，向器械和放射安全中心（CDRH）申請額外的復(fù)印件，網(wǎng)址為/cdrh/ode/guidance/1584.pdf。您還可以向dsmica@發(fā)送電子郵件請求，以獲得該指導(dǎo)文件的電子副本，或向301-847-8149發(fā)送傳真請求，以獲得該指導(dǎo)文件的復(fù)印文本。請使用文件編號（1584）來表示您所需的指南。還可以撥打：1-800-835-4709或301-827-1800，或通過互聯(lián)網(wǎng)，網(wǎng)址為：/cber/guidelines.htm，從生物學(xué)評價及研究中心（CBER）通訊、培訓(xùn)和制造商協(xié)助辦公室（HFM-40），地址為馬里蘭州羅克威爾市洛克維爾大街1401號200N室，郵編：20852-1448，獲得本指導(dǎo)文件的額外副本。

目錄TOC\o\h\z\uI. 引言 5最少工作量法 6II. 背景 6III. 何時需要PMA補充的一般要求 7IV. 確定PMA提交文件的類型 8A. 何時提交傳統(tǒng)PMA 9A1. 用于新適應(yīng)癥的修改器械 9A2. 具有新臨床效果的修改器械 10A3. 修改的分析物和適應(yīng)癥/患者人群（OIVD） 10A4. 重大技術(shù)改變（OIVD） 11B. 何時提交小組跟蹤補充7 11B1. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群 12B2. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群 13B3. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群 13B4. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群（OIVD） 14B5. 適應(yīng)癥變更——不同的手術(shù)程序 14B6. 適應(yīng)癥變更——不同的使用條件 14B7. 適應(yīng)癥變更——不同的標(biāo)本（樣本）類型（CBER） 15B8. 適應(yīng)癥變更——不同的生理位置 15C. 何時提交180天補充 15C1. 設(shè)計變更 16C2. 新器械特征 16C3. 改進的化學(xué)配方 17C4. 硬件和軟件修改 17C5. 新的分析裝置——測定未變（OIVD） 17C6. 設(shè)計和軟件修改 17C7. 修改物理特性 18C8. 新的器械特征 18C9. 設(shè)計變更 18C10. 新標(biāo)本（樣本）類型（CBER） 19D. 何時提交實時補充 19D1. 校正電池故障的微小修改 19D2. 替代滅菌方法 20D3. 儲存溫度變更 20D4. 延長保存期限 20D5. 作為獨立系統(tǒng)提供的組件 20D6. 替代濕式運輸溶液 21D7. 修改的粘附方法 21E. 何時提交特殊PMA補充——實施變更待批14 21E1. 增加新警告 22E2. 制造過程更改 23E3. 完善使用說明 23E4. 制造過程中的額外檢查步驟 23E5. 制造過程中的額外檢查步驟 23F. 何時提交30天通知 23F1. 手動到自動過程的轉(zhuǎn)變 24F2. 關(guān)鍵部件的替代合格供應(yīng)商（OIVD） 24F3. 關(guān)鍵部件的替代合格供應(yīng)商 24F4. 過程中質(zhì)量控制步驟變更 24F5. 手動到自動過程的轉(zhuǎn)變 25F6. 修改過程中試驗 25F7. 修改滅菌過程參數(shù) 25G. 何時提交制造場所變化補充 25V. 定期報告 26

行業(yè)及FDA工作人員指南修改獲得上市前批準（PMA）的器械——PMA補充決策過程本指南文件代表食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）對本專題的當(dāng)前觀點，它既不創(chuàng)建或賦予任何人權(quán)利，也不對FDA或公眾具有任何約束力。如果有其他方法滿足適用法令和法規(guī)或兩者的要求，也可以使用該方法。如果您希望就替代方法進行討論，請聯(lián)系負責(zé)實施本指南的FDA工作人員。如果您無法確定適當(dāng)?shù)腇DA工作人員，請撥打本指南標(biāo)題頁上所列的電話號碼。引言本指導(dǎo)文件旨在提供相關(guān)基本原理和示例，以確定一個明確而一致的方法處理您應(yīng)該遵守的決策過程，從而確定在修改您的合法銷售PMA器械時應(yīng)該提交的監(jiān)管提交文件（如果有）的類型。本指南適用于應(yīng)該遵守《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（該法案）（21U.S.C.360e）第515節(jié)中上市前批準申請（PMA）要求的三類器械。本指南提供了在確定您修改您的PMA器械設(shè)計和產(chǎn)品說明；制造過程；或制造、加工或包裝位置時應(yīng)該向FDA提交的PMA提交文件類型（即，傳統(tǒng)PMA、小組跟蹤補充、180天補充、實時補充、特殊PMA補充-實施變更待批、30天通知、制造場所變更補充、定期報告）的過程中，行業(yè)和食品藥品管理局（FDA）工作人員應(yīng)該使用的標(biāo)準。該指南還提供了不同類型器械修改的示例，說明了為驗證每個器械修改的安全性和有效性而進行的測試的類型，以及提交的PMA提交文件的類型。本文件并未說明如何對特定器械進行測試，以確定修改效果。本指南適用于CDRH和CBER審核的OMA。在您為確保器械的連續(xù)安全性和/或有效性而根據(jù)回收或現(xiàn)場糾正措施對您的PMA器械進行修改時，也可適用本指南。本指南不用于替代現(xiàn)行的特定器械指南或與PMA程序相關(guān)的其它指導(dǎo)文件。1________________________1可使用在線搜索功能，在以下網(wǎng)站搜索查看所有CDRH指導(dǎo)文件，網(wǎng)址為：/cdrh/guidance.html。

FDA的指南文件，包括該指南，不構(gòu)成法律上可強制執(zhí)行的責(zé)任。相反，此類指南詳細說明了該機構(gòu)關(guān)于某一主題的當(dāng)前想法，而且，除了其中引用的具體監(jiān)管和法定要求，其只能作為建議使用。在該機構(gòu)的此類指南中使用的單詞“應(yīng)當(dāng)”表示某事是建議或推薦性的，而不是強制性的。最少工作量法我們認為我們應(yīng)該在醫(yī)療器械監(jiān)管的所有領(lǐng)域內(nèi)考慮最少工作量法。本指南反映了我們對相關(guān)科學(xué)和法律要求的認真考慮，以及我們認為您遵守這些要求的最少工作量法。然而，如果您認為存在工作量更少的替代方法，請與我們聯(lián)系，以便我們能夠了解、考慮您的觀點。你可以將您的意見寄送給本指南前言中所述的人員，或寄送給CDRH的意見調(diào)查員?？稍诨ヂ?lián)網(wǎng)上查到CDRH意見調(diào)查員的綜合信息，包括聯(lián)系方式，網(wǎng)址為/cdrh/ombudsman/。背景“PMA條例”（21CFR第814部分）中規(guī)定了一般標(biāo)準，以確定您何時必須針對器械修改或制造變更（21CFR814.39）提交一份PMA補充或30天通知。在第814部分“PMA條例”中的第B節(jié)“上市前批準申請”說明了PMA修改和補充。第E節(jié)—“批準后的要求”說明了關(guān)于持續(xù)評估（批準后研究）、定期報告的要求，以及關(guān)于批準PMA器械安全性和有效性的持續(xù)合理保證的其它要求。該法案規(guī)定了不同類型的PMA補充，用于請求批準具有批準PMA的器械的變更（請參考該法案的第737（4）節(jié)（21U.S.C.379i（4）），以了解180天補充、實時補充、小組跟蹤補充的定義）。這些定義是本指導(dǎo)文件所列建議的基礎(chǔ)。由來自CDRH和CBER的監(jiān)管和科學(xué)專家組成的工作小組做出巨大努力，并于2007年3月9日發(fā)行了本指導(dǎo)文件的草擬版本。2007年3月發(fā)行的這份指南草案代替了1998年8月6日發(fā)行的指南“修改獲得上市前批準（PMA）的器械——PMA補充決策過程”。2FDA在編制2007年3在2007年3月指導(dǎo)文件的評論期內(nèi)，F(xiàn)DA收到了行業(yè)提交的下列五種評論。在下文列出了FDA收到的每種評論，而且，在每種評論后都有FDA的答復(fù)。________________________在2005年1月5日撤回了1998指南“修改獲得上市前批準（PMA）的器械——PMA補充決策過程”（70FR824），因為在1998年后對該法案進行的修改對我們的建議具有重大影響（即通過《2002年醫(yī)療器械使用費和現(xiàn)代化法案》（Pub.L.107-250）做出的修改，這些修改增加了關(guān)于180天補充、實時補充和小組跟蹤補充的明確定義（該法案的第737（4）節(jié)））。

行業(yè)要求對關(guān)于何時需要提交補充（即，器械的變更何時會影響或?qū)⒁绊懓踩院?或有效性）的PMA條例進行更詳細的解釋。我們在下文第III和IV節(jié)中對此做出了答復(fù)。行業(yè)要求提供詳細的流程圖，以根據(jù)任何器械的任何特定變更確定需要提交的補充文件的類型。FDA理解PMA申請人普遍希望提供此類詳細流程圖或便于使用的范式。然而，F(xiàn)DA認為第三類器械具有復(fù)雜多變性，因此，此類流程圖的編制是不可行的。行業(yè)要求提供一些術(shù)語的明確定義，例如“大量臨床數(shù)據(jù)”、“顯著變更”和“有限的驗證性臨床數(shù)據(jù)”。如果可行，F(xiàn)DA提供了一些術(shù)語的額外聲明。然而，因為第三類器械具有復(fù)雜多變性，我們認為提供某些術(shù)語的詳細定義是不可行的，相反，我們可提供一些示例來幫助解釋這些術(shù)語的含義。行業(yè)要求本指南說明30天補充（21CFR814.39（e））。然而，F(xiàn)DA選擇不在本指導(dǎo)文件中納入30天補充，其中部分原因是我們尚未確定可有效應(yīng)用該規(guī)定的情況。行業(yè)要求提供額外的示例說明不同的補充類型以及定期報告。盡管行業(yè)提供了許多示例，但此類示例中的大部分不包含列入本指導(dǎo)文件所需的充分詳細信息。然而，我們增加了一些可進一步說明基本原則的示例。此外，我們在定期報告章節(jié)增加了大量細節(jié)，并列入一些示例。何時需要PMA補充的一般要求如果此類改變影響器械的安全性或有效性，需要提交PMA補充（21CFR814.39（a））的各類型修改的示例包括，但不限于下列：該器械的新適應(yīng)癥；標(biāo)簽變更；使用不同的設(shè)施或企業(yè)制造、處理或包裝器械；殺菌過程的變更；包裝變更；器械的性能或設(shè)計規(guī)格、電路、部件、材料、工作原理或?qū)嶓w布局發(fā)生變更；以及

以按照未獲得FDA批準的新的或修改的保質(zhì)期試驗方案獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)延長的器械有效期限。如果FDA批準了您的方案，則應(yīng)該在定期報告中匯報該變更（21CFR814.39（b））。根據(jù)21CFR814.39（f）的規(guī)定，對于可影響您的器械安全性和有效性的生產(chǎn)工藝或制造方法變更，您可以提交一份30天通知，而不是PMA補充。我們建議您仔細評估PMA補充（21CFR814.39（a））或30天通知（21CFR814.39（f））是否適用于您計劃進行的任何修改。質(zhì)量體系（QS）規(guī)范（21CFR第820部分）要求您建立一個系統(tǒng)來記錄并評估設(shè)計變更（21CFR820.30）。所有變更的部分評估應(yīng)該包括設(shè)計或制造過程變更的風(fēng)險分析和驗證（或，如果適用，確認），以及監(jiān)管提交文件必要性的后續(xù)評估。（在本指導(dǎo)文件的第F節(jié)中提供了30天通知的更多信息。）確定PMA提交文件的類型確定需提交的PMA提交文件類型的一個主要指標(biāo)是確定修改器械安全性和有效性所需數(shù)據(jù)（如果有）的性能。我們在下文各章節(jié)中說明了可向FDA提交的各種PMA提交文件（傳統(tǒng)PMA、小組跟蹤補充、180天補充、實時補充、特殊PMA補充-實施變更待批、30天通知，以及制造場所變更補充）。關(guān)于每種PMA提交文件，我們討論了我們認為適用本類型提交文件的變更類型，我們認為證實此類變更的安全性和有效性所需的數(shù)據(jù)的一般性質(zhì)，以及我們在確定是夠應(yīng)該提交此類型提交文件時使用的標(biāo)準。我們還在每個章節(jié)提供了提交到CDRH/器械評價辦公室（ODE）、CDRH/體外診斷器械評價與安全性辦公室（OIVD），以及CBER的器械修改示例，以說明我們認為適用于該章節(jié)所述PMA提交文件類型的提交文件。關(guān)于每個例子，我們提供了對批準器械做出的具體變更、變更對預(yù)期患者或器械使用的影響，以及FDA認為證明修改器械保持安全和有效性所需的試驗數(shù)據(jù)。下文所列示例說明了FDA如何確定所需的特定補充類型。這些示例簡單明了，可說明其中的基本原則。我們預(yù)計可能會出現(xiàn)更復(fù)雜的情況。如果您需要FDA提供額外的輸入以確定適當(dāng)?shù)难a充類型，請聯(lián)系相關(guān)審查部門或科室。本指導(dǎo)文件結(jié)尾處的圖1說明了我們建議您在選擇適用于您的PMA器械修改的適當(dāng)監(jiān)管方法時應(yīng)該遵守的步驟。

何時提交傳統(tǒng)PMA通常，如果你對您獲得批準的PMA器械進行修改后獲得一個新的器械，您應(yīng)該提交一份傳統(tǒng)PMA（而不是PMA補充）。在修改導(dǎo)致器械設(shè)計不同于原始版本，您之前在原有版本中提供的臨床前3（對于體外診斷器械（IVD），為“分析的”）和臨床數(shù)據(jù)4不適用特定的變更，不能提供修改器械的安全性和有效性合理保證時，我們認為該修改生成了一個新的器械。在確定是針對修改的器械提交已批準傳統(tǒng)PMA的一份補充，還是提交一份新的傳統(tǒng)PMA5時，我們建議您首先確定您能否，以及在多大程度上，依靠在您的傳統(tǒng)PMA中提交的臨床前測試和臨床數(shù)據(jù)證實您的修改器械的安全性和有效性。如果您需要進行新的臨床前試驗和新的臨床試驗以提供修改器械安全性和有效性的合理保證，您應(yīng)該假設(shè)這是一個新器械，需要提交新的傳統(tǒng)PMA。6下文所列示例說明了FDA根據(jù)變更類型，以及提供安全性和有效性合理保證所需的試驗確定需要為器械修改提交傳統(tǒng)PMA的情況。除非明確說明是在OIVD或CBER中審查，每個示例所述的器械都是在ODE中審查的。A1. 用于新適應(yīng)癥的修改器械FDA批準了一個經(jīng)心肌血運重建術(shù)（TMR）鈥激光器的PMA，該激光器用于對藥物治療難以治愈，且不能接受直接冠狀動脈重建術(shù)的穩(wěn)定心絞痛患者進行手術(shù)治療。在該程序中，將通過手術(shù)切口打開患者的胸部，在心臟暴露后，外科醫(yī)生將會把纖維光導(dǎo)的末端放在心外膜表面，然后啟動激光器，以在心室壁上打開一個穿透整個心室壁進入心室腔的洞。應(yīng)該在需要治療區(qū)域中的其他位置重復(fù)該操作。PMA申請人對其激光器系統(tǒng)進行了修改，納入一個光線光導(dǎo)，以使該器械適用于經(jīng)皮使用。PMA申請人還修改了適應(yīng)癥，添加了一個非手術(shù)程序，即經(jīng)皮心肌激光血運重建術(shù)（PMR）。在PMR中，外科醫(yī)生可經(jīng)皮將包含光線光導(dǎo)的導(dǎo)管放置在左心室中，并使用激光器在心內(nèi)膜（內(nèi)部）心室壁上打開幾個圓槽。________________________出于本指導(dǎo)文件的目的，術(shù)語“臨床前試驗”是指用于說明器械特性的非臨床試驗（例如，動物、試驗臺、生物相容性、電氣安全性、軟件、再現(xiàn)性、可靠性、精確度、檢測極限和分析性試驗）。出于本指導(dǎo)文件的目的，術(shù)語“臨床數(shù)據(jù)”是指在使用出現(xiàn)確定臨床病情的患者群體進行的研究中獲得的數(shù)據(jù)，用于確定器械的安全性和有效性，其中包括臨床性能特性（例如，臨床敏感性）。臨床數(shù)據(jù)不限于從研究器械豁免（IDE）研究中獲得的數(shù)據(jù)，也可包括外來數(shù)據(jù)和文獻。您可提交一份模塊化PMA，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)PMA。在《上市前批準申請模塊化審查程序》中論述了模塊化審查程序的標(biāo)準和過程，可在以下網(wǎng)站查看該文件，網(wǎng)址為：/cdrh/mdufma/guidance/835.html。出于本指導(dǎo)文件的目的，新的臨床前或臨床數(shù)據(jù)是指根據(jù)現(xiàn)有或不同方案收集的那些數(shù)據(jù)。

TMR器械可創(chuàng)建一個穿透內(nèi)部心室壁的小孔，而PMR器械可創(chuàng)建一個挖出組織的圓槽，但該圓槽并沒有穿透心室壁（即，對心肌組織的損害是不同的）。為評估該變更的影響，應(yīng)進行新的臨床前試驗以證明該器械的性能，例如可操作性和可靠部署與收回，足以用于經(jīng)皮使用。因為器械適應(yīng)癥的區(qū)別可能導(dǎo)致臨床結(jié)果之間的差別（TMRvs.PMR），需要提供新的臨床數(shù)據(jù)，此外還應(yīng)該評估開放手術(shù)過程與經(jīng)皮過程之間的風(fēng)險差異。因為需要提供新的臨床前和臨床數(shù)據(jù)以提供修改的安全性和有效性的合理保證，F(xiàn)DA認為這些變更生成了新的器械，因此，應(yīng)針對該修改提交一份傳統(tǒng)PMA。A2. 具有新臨床效果的修改器械FDA批準了一個包含脈沖發(fā)生器和一個導(dǎo)線的移植心臟起搏器的PMA。該系統(tǒng)設(shè)計供患有緩慢型心律失常或其它心臟傳導(dǎo)異常的患者使用。PMA申請人修改了其中的導(dǎo)線，在遠端導(dǎo)線尖端添加了一個類固醇洗脫件，以減少炎癥過程（在導(dǎo)線與心內(nèi)膜組織接觸時），以及導(dǎo)線和組織間的阻抗。因此，實現(xiàn)心臟起搏所需的能量（刺激閾值）減少，電池壽命得到改善。修改器械的適應(yīng)癥與原有器械的適應(yīng)癥保持一致。修改的導(dǎo)線設(shè)計引起了與器械性能相關(guān)的問題，例如更長電池壽命和較低起搏閾值，以及臨床安全性和有效性問題。為了充分評估這些變更，PMA申請人應(yīng)該進行新的臨床前試驗以充分說明修改導(dǎo)線的電氣性能和生物相容性，申請人還應(yīng)進行動物研究，以證明類固醇在起搏刺激閾值時的體內(nèi)效果。還需要提供新的臨床數(shù)據(jù)，以證明類固醇洗脫導(dǎo)線與批準的非類固醇導(dǎo)線保持相同的安全性和有效性。因為需要提供新的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，以提供修改設(shè)計的安全性和有效性合理保證，F(xiàn)DA確定該變更生成了一個新的器械，因此，應(yīng)該針對該修改提交一份傳統(tǒng)PMA。A3. 修改的分析物和適應(yīng)癥/患者人群（OIVD）FDA批準了一個體外診斷免疫測定器械的PMA，該免疫測定器械被用于檢測血清中的總前列腺特異性抗原（總PSA），以配合直腸檢查（DRE）檢測前列腺癌。游離前列腺特異抗原（游離PSA）是總前列腺特異性抗原的組成部分。PMA申請人對該器械進行了修改，以檢測血清中的游離PSA，該游離PSA被認為是一種新的分析物，PMA申請人還增加了一項新的適應(yīng)癥，以區(qū)別前列腺癌和良性前列腺疾病。PMA申請人還設(shè)計在具有確定總PSA水平和特定DRE特性的患者群體中使用該器械。因此，原有的臨床前和臨床數(shù)據(jù)不足以證實修改器械的安全性和有效性結(jié)論。這兩個測定器械的分析性能特性（例如，精確度、再現(xiàn)性和敏感性）不同。此外，它們的臨床性能特性（例如，臨床敏感性和特異性）也不同。

為提供修改器械在新患者人群中的安全性和有效性的合理保證，需要提供新的分析（即，臨床前試驗）和臨床數(shù)據(jù)。因此，F(xiàn)DA確定應(yīng)針對該修改提交一份傳統(tǒng)PMA。A4. 重大技術(shù)改變（OIVD）FDA批準了一個利用微孔酶免疫測定（EIA）技術(shù)（即，試劑和分析物在溶液中發(fā)生反應(yīng)），使用尿液檢測膀胱癌的體外檢測器械的PMA。PMA申請人將技術(shù)修改為膜結(jié)合EIA（即，將試劑粘合到薄膜上，然后將尿液樣本應(yīng)用到薄膜上）。因為這兩種技術(shù)不同，所以這兩種檢測器械的分析性能特性（例如，精確度、再現(xiàn)性和敏感性）和臨床性能特性（例如，臨床敏感性和特異性）不同。因此，為提供新技術(shù)安全性和有效性的合理保證，需要提供新的分析和臨床數(shù)據(jù)。因此，F(xiàn)DA決定應(yīng)該針對該修改提交一份傳統(tǒng)PMA。何時提交小組跟蹤補充7FDA條例21CFR814.39（c）提及了任何類型的PMA補充。然而，特定類型PMA補充的定義卻包含在該法案中。在該法案第737（4）（B）節(jié)（通過MDUFMA添加，并經(jīng)《醫(yī)療器械技術(shù)修正法案》（MDTCA）（Pub.L.108-214（2004））進行了修改）中將術(shù)語“小組跟蹤補充”定義為：“第515節(jié)所述的批準上市前申請或上市前報告的補充，請求對器械的設(shè)計或性能做出重大變更或添加器械的一個新的適應(yīng)癥，而且，需要提供大量臨床8數(shù)據(jù)，以提供安全性和有效性的合理保證。”對于需要提供大量臨床數(shù)據(jù)（即，新的臨床數(shù)據(jù)），進行或不進行有限新臨床試驗的適應(yīng)癥變更，我們認為小組跟蹤補充是最合適的補充類型。使用適用癥的變更可能會造成預(yù)期患者人群、疾病狀態(tài)、或器械使用的其它臨床表現(xiàn)（例如使用時間、解剖部位、或手術(shù)程序）變更。這些臨床方面的變更通常會導(dǎo)致重大標(biāo)簽變更，為此，一般需要提供新的臨床數(shù)據(jù)支持這些變更。我們也認為小組跟蹤補充最適合禁忌癥變更或去除的補充類型。9________________________21CFR814.44說明了何時需要召開小組會議。并不是所有的小組跟蹤補充都需要小組會議或輸入。如需更多小組會議指南，請使用我們的在線搜索功能，在以下網(wǎng)址所搜CDRH指導(dǎo)文件：/cdrh/guidance.html。只出于本指南的目的，F(xiàn)DA認為術(shù)語“大量臨床數(shù)據(jù)”在小組跟蹤補充中是指用于提供有效科學(xué)證據(jù)，證實修改器械安全性和有效性的新臨床數(shù)據(jù)集（即，用于支持原有器械批準的臨床數(shù)據(jù)不再適用于支持修改器械的批準）。人為因素數(shù)據(jù)不被認為是大量臨床數(shù)據(jù)，因為這些數(shù)據(jù)特別專注于評估器械和使用者之間的相互反應(yīng)，并未回答器械是否按照預(yù)期用途運行。

因此，對于適應(yīng)癥的變更，或器械禁忌癥的變更（或去除），應(yīng)該提交小組跟蹤補充，因為：需要大量臨床數(shù)據(jù)（即，新臨床數(shù)據(jù)），以提供變更的安全性和有效性合理保證；以及適應(yīng)癥或禁忌癥變更通常不需要或需要有限的新臨床前試驗（即，之前在傳統(tǒng)PMA中提交和審查的全部或大部分臨床前數(shù)據(jù)依舊適用于適應(yīng)癥變更）。下文所列示例說明了FDA根據(jù)變更類型，以及提供安全性和有效性合理保證所需的試驗確定需要針對修改提交小組跟蹤補充的情況。B1. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群FDA批準了一個心室輔助裝置（VAD）的PMA，該裝置設(shè)計用于為等待心臟移植的患者提供不可逆左心室衰竭的臨時機械輔助循環(huán)（作為移植的臨時過渡）。PMA申請人修改了適應(yīng)癥，納入了不能接受心臟移植的患者（即，“替代治療”），但并未對器械本身進行任何修改。在替代治療中，VAD將被永久植入。這兩類患者人群的臨床癥狀存在顯著差異。例如，接受替代療法的患者因為他們不符合年齡要求，或存在一項或多項合并癥狀（例如，糖尿病），不能接受移植。PMA申請人對擬定的適應(yīng)癥變更進行了臨床研究，以證明在新的患者人群中的安全性和有效性。此外，與使用該器械作為移植臨時過渡（使用時間為幾個星期或月，很少超過1年）的患者相比，接受替代療法的患者使用該器械的時間（年）要長很多。因此，需要提供新的臨床數(shù)據(jù)，以提供長期移植使用的安全性和有效性的合理保證。盡管并未對器械本身進行修改，新的使用條件引起了關(guān)于器械可靠性的新臨床前問題。因此，應(yīng)重復(fù)為支持原有PMA進行的可靠性試驗，以驗證在新患者人群中使用的安全性和有效性。對試驗條件進行了更改，以反映新的臨床使用條件。________________________例如，原有禁忌癥是所有小兒患者，但申請人希望修改禁忌癥，只禁止嬰兒患者使用。

FDA認為小組跟蹤補充適用于該修改，因為需要提交新的臨床數(shù)據(jù)以證實器械的安全性和有效性，而且，因并未對器械本身進行修改，盡管需要進行一些額外的臨床前試驗以驗證新的使用條件，但并不需要進行所有的臨床前試驗。B2. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群FDA批準了一個尿道支架的PMA，該尿道支架用于緩解繼發(fā)于復(fù)發(fā)性尿道球部狹窄的尿路梗阻。PMA申請人請求FDA批準銷售相同器械用于治療繼發(fā)于良性前列腺增生（BPH）的尿路梗阻。在原有尿路狹窄適應(yīng)癥中，該器械被插入到尿道球部，以改善尿流量并防止狹窄復(fù)發(fā)。在BPH的新適應(yīng)癥中，尿道支架被用于壓縮前列腺尿道中擴寬尿路的增大前列腺組織，以緩解泌尿癥狀。與傳統(tǒng)適應(yīng)癥相比，在新的尿道位置（即，前列腺）使用永久支架可引起不同的安全問題，因為新的目標(biāo)患者人群存在與年齡和將要使用該器械的健康和解剖位置相關(guān)的不同風(fēng)險。尿道狹窄通常在年輕的健康男性中發(fā)生，而患有BPH的患者通常是患有多種健康問題的60歲以上男性。不同的解剖位置也可引起新的風(fēng)險（例如，增生組織中的支架引起的不良組織反應(yīng)、射精障礙，以及相關(guān)的生育能力下降）。因為新患者人群與傳統(tǒng)患者人群之間存在與年齡、整體健康，以及將要使用該器械的解剖位置相關(guān)的臨床差異，需要提供新的臨床數(shù)據(jù)以證實新適應(yīng)癥的安全性和有效性。因為未對器械本身進行修改，且使用條件（例如，植入時間）相似，所以不需要進行新的臨床前試驗。因此，F(xiàn)DA認為小組跟蹤補充適用于該修改。B3. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群FDA批準了一項高頻振蕩呼吸機（HFOV）的PMA，該呼吸機用于為低出生體重新生兒提供輔助呼吸，以及呼吸衰竭和氣壓傷治療。PMA申請人修改了適應(yīng)癥，納入患有（成年）呼吸窘迫綜合征的成年患者的呼吸輔助和治療。并未對器械本身進行修改。原PMA所述的患者為患有呼吸衰竭的嬰兒，這與肺發(fā)育未成熟，或新生兒呼吸衰竭的其它原因有關(guān)。而新的適應(yīng)癥是成人呼吸窘迫綜合癥，這與創(chuàng)傷和敗血癥有關(guān)。盡管兩個患者群體都患有呼吸衰竭，但這兩個人群的基本肺病理學(xué)、肺病理原因、以及可能的臨床結(jié)果不同。因為這兩個患者人群之間存在臨床差異，所以需要提供新的臨床數(shù)據(jù)，以評估器械在新的患者人群中的安全性和有效性。因為器械和使用條件保持不變，所以不需要進行新的臨床前試驗。因此，F(xiàn)DA認為小組跟蹤補充適用于該修改。

B4. 適應(yīng)癥變更——不同的患者人群（OIVD）FDA批準了一個血糖檢測系統(tǒng)的PMA，該系統(tǒng)用于檢測糖尿病成人患者血糖水平的趨勢和追蹤其中的模式。PMA申請人修改了適應(yīng)癥，添加了兒科患者。成人和兒童在人體表面積、日?；顒?、生理機能方面存在差異，而且，基礎(chǔ)疾病可能影響兩個患者人群的臨床結(jié)果。因此，需要進行新的臨床試驗，以證明該器械在新添兒科患者人群中可提供安全性和有效性的合理保證。因為器械和使用條件并未發(fā)生變更，所以不需要進行新的臨床前試驗。因此，F(xiàn)DA認為小組跟蹤補充適用于該修改。B5. 適應(yīng)癥變更——不同的手術(shù)程序FDA批準了一個設(shè)計在減輕或消除近視（近視眼）的光性屈光性角膜切削術(shù)（PRK）中使用的準分子激光系統(tǒng)的PMA。PMA申請人修改了適應(yīng)癥，添加了一個不同的手術(shù)程序，即使用相同激光系統(tǒng)減輕或消除近視的鐳射視力矯正手術(shù)（LASIK）。在PRK中，選擇在角膜表面進行激光燒蝕，以重塑角膜，而在LASIK中，將切開角膜瓣，然后在角膜瓣下方使用激光燒蝕。新的適應(yīng)癥涉及進一步的有創(chuàng)治療，存在與角膜瓣創(chuàng)建、替換和維護相關(guān)的不同風(fēng)險。在新適應(yīng)癥中使用的人造口內(nèi)燒蝕存在很多新風(fēng)險和相關(guān)的臨床有效性問題。這些問題包括不同的愈傷反應(yīng)、較長的恢復(fù)時間、不同的燒蝕剖面和較大的角膜燒蝕深度（可能造成角膜較?。?，可影響眼睛的物理完整性。因此，需要提供新的臨床數(shù)據(jù)來提供新適應(yīng)癥安全性和有效性的合理保證。因為并未對器械本身進行修改，且適應(yīng)癥保持不變，所以不需要進行臨床前試驗。因此，F(xiàn)DA認為小組跟蹤補充適用于該修改。B6. 適應(yīng)癥變更——不同的使用條件FDA批準了一項用于矯正近視或遠視的軟硅水凝膠長戴型（1至7天）隱形眼鏡的PMA。PMA申請人修改了適應(yīng)癥，納入了長達30天的長期佩戴期限。該器械本身并未發(fā)生變更，且適用的患者人群也保持不變；然而，使用條件發(fā)生了變更。佩戴時間的延長引起了新的安全問題，包括眼睛不良事件風(fēng)險增加，例如感染細菌性角膜炎和角膜滲透損傷。為評估佩戴時間由7天延長至30天引起的風(fēng)險，需要提供大量臨床數(shù)據(jù)以提供安全性和有效性的合理保證。不需要進行新的臨床前試驗，因為之前進行的試驗足以處理新的使用條件。因此，F(xiàn)DA認為應(yīng)該小組跟蹤補充適用于該修改。

B7. 適應(yīng)癥變更——不同的標(biāo)本（樣本）類型（CBER）FDA批準了一個HIV診斷器械（全血標(biāo)本）的PMA。PMA申請人將適應(yīng)癥修改為口腔液樣本，對器械本身并沒有做出修改，即只涉及一個新的樣本類型?？谇灰簶?biāo)本的特性與全血標(biāo)本的特性不同。因此，需要提供臨床數(shù)據(jù)，以確定器械的安全性和有效性。然而，盡管標(biāo)本基質(zhì)發(fā)生變更，實際分析物（HIV抗體）并沒有變更。在這種情況下，有限的分析性研究足以檢測標(biāo)本基質(zhì)作用。因為只需要提供新的臨床數(shù)據(jù)并進行有效的額外分析性數(shù)據(jù)來證實器械的安全性和有效性，所以小組跟蹤補充適用于該修改。B8. 適應(yīng)癥變更——不同的生理位置FDA批準了一項設(shè)計在主動脈位置使用的人工心瓣的PMA。PMA申請人修改了適應(yīng)癥，納入了二尖瓣位置，但未對器械本身進行修改。與主動脈位置相比，在二尖瓣位置的人工心瓣將處于不同的生理條件中，例如心瓣關(guān)閉壓力和流量。這些條件將影響血液動力學(xué)（例如，順流壓降（梯度）和回流），進而影響人工心瓣的性能。這些條件還影響血栓癥、血栓栓塞和溶血反應(yīng)的并發(fā)癥率。這兩個位置之前的生理和潛在性能差異可對臨床結(jié)果帶來顯著影響。因此，需要提供新的臨床數(shù)據(jù)，以確保在將人工心瓣移植到新的位置后，該人工心瓣依舊安全有效。因為原PMA中用于支持人工心瓣在主動脈位置使用的試驗數(shù)據(jù)足以支持人工心瓣在二尖瓣位置的使用，所以不需要進行額外的臨床前試驗。因此，F(xiàn)DA認為小組跟蹤補充適用于該變更。何時提交180天補充根據(jù)該法案第737（4）（C）節(jié)（21U.S.C.379i（4）（C））的規(guī)定，“180天補充”被定義為：“第515節(jié)所述的批準上市前申請或上市前報告的補充，請求對部件、材料、設(shè)計、規(guī)范、軟件、著色劑或標(biāo)簽進行重大改變，而且，該補充不同于小組跟蹤補充?！比绻麑ε鷾势餍颠M行的某些類型的重大變更對器械的安全性或有效性造成影響，則需要提交180天補充。通常，對于應(yīng)該提交180天補充的變更，用于支持傳統(tǒng)器械批準的臨床數(shù)據(jù)應(yīng)該依據(jù)能夠支持修改器械的批準。在大多數(shù)情況下，對于此類修改，只需要進行新臨床前試驗以提供修改器械安全性和有效性的合理保證。然而，在一些示例中，需要提供額外的有限驗證性臨床數(shù)據(jù)，以提供聯(lián)系原有器械臨床數(shù)據(jù)集與修改器械的預(yù)期臨床性能。與傳統(tǒng)PMA的臨床數(shù)據(jù)集相比，驗證性臨床數(shù)據(jù)通常包括有限數(shù)量的患者、較短的研究期限，和/或一個終點子集。因為驗證性臨床數(shù)據(jù)的有限性，F(xiàn)DA認為在這些情況下適用180天補充，而不是小組跟蹤補充。

申請人應(yīng)該針對某些顯著變更提交180天補充，包括下列變更：工作原理；調(diào)控機制；器械設(shè)計或性能；標(biāo)簽；以及新的實驗要求或驗收標(biāo)準。下文所列示例說明了FDA根據(jù)變更類型，以及提供安全性和有效性的合理保證所需的試驗確定需要針對修改提交180天補充的情況。C1. 設(shè)計變更FDA批準了一個心室輔助裝置（VAD）的PMA，該裝置設(shè)計用于為等待心臟移植的患者提供臨時機械輔助循環(huán)。PMA申請人改變了經(jīng)皮心室導(dǎo)線的設(shè)計，以使該導(dǎo)線變得更加靈活，直徑更小，從而改善導(dǎo)線和患者之間的相互作用。進行該設(shè)計變更的目的是減少在導(dǎo)線離開病人體內(nèi)的位置對導(dǎo)線造成的物理損害。適應(yīng)癥和患者人群并沒有發(fā)生變更。為證明修改器械依舊安全和有效，只需要進行機械試驗，例如拉伸/彎曲/扭轉(zhuǎn)試驗。因為FDA認為可通過機械試驗對該變更進行評估，無需提供新的臨床數(shù)據(jù)，所以，180天補充適用于該變更。C2. 新器械特征FDA批準了一個準分子激光系統(tǒng)的PMA，該系統(tǒng)設(shè)計在減輕或消除近視和散光的波前導(dǎo)LASIK中使用。PMA申請人在該器械中添加了一個虹膜識別和登記系統(tǒng)，以控制眼睛的扭轉(zhuǎn)運動。適應(yīng)癥、預(yù)期患者人群、準分子激光器的燒灼特征，或預(yù)期臨床效果并未出現(xiàn)變更。關(guān)于該變更，F(xiàn)DA決定進行臨床前試驗，例如工程試驗、視覺光學(xué)評估、和根據(jù)修改后標(biāo)簽進行的軟件驗證，以提供修改安全性和有效性的合理保證。因此，F(xiàn)DA認為180天補充是合適的提交文件。

C3. 改進的化學(xué)配方FDA批準了一種親水性隱形眼鏡的PMA。PMA申請人修改了該產(chǎn)品的化學(xué)配方，添加了一種紫外線（UV）遮擋材料，申請人還修改了該產(chǎn)品的制造過程。對于該變更，F(xiàn)DA認為評估改進的制造過程、生物相容性、保存期、紫外線傳輸，以及材料特性的臨床前試驗，包括可浸出性評估，足以提供該修改安全性和有效性的合理保證。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。C4. 硬件和軟件修改FDA批準了一個經(jīng)尿道微波系統(tǒng)的PMA，該系統(tǒng)設(shè)計用于緩解與良性前列腺增生（BPH）相關(guān)的癥狀。PMA申請人修改了該系統(tǒng)的一些關(guān)鍵部件，包括電腦主板、計算機操作系統(tǒng)，以及用戶界面屏幕用軟件。為證明修改器械符合原有器械的技術(shù)規(guī)范（并保持安全和有效性），需要進行比較性試驗臺試驗，包括軟件、電磁適應(yīng)性（EMC）、電氣安全、觸點、振動和功能試驗。治療參數(shù)和算法保持不變，所以不需要提供臨床數(shù)據(jù)來評估修改器械的性能。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。C5. 新的分析裝置——測定未變（OIVD）FDA批準了一項使用自動分析裝置的總前列腺特異性抗原（總PSA）免疫測定器械的PMA。PMA申請人開發(fā)了一款新的分析裝置進行總PSA測定?？侾SA測定的適應(yīng)癥和技術(shù)保持不變，所以不需要提供新的臨床數(shù)據(jù)。PMA申請人在內(nèi)部和外部場所進行了新的分析性能試驗，證明新的分析裝置并未改變該測定的性能。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。C6. 設(shè)計和軟件修改FDA批準了一項設(shè)計用作基本腰椎融合手術(shù)輔助的骨生長刺激器的PMA。PMA申請人改變了所用電池的類型，并修改了LCD部署，這需要對外殼、印刷電路板和軟件進行修改。因為這些變更對器械的電氣特征有影響，所以需要進行臨床前試驗，包括EMC、電氣安全、觸電和振動、電池壽命、軟件和功能性試驗，以驗證修改器械可在原器械的技術(shù)規(guī)格內(nèi)運行。不需要提供臨床數(shù)據(jù)證實修改器械的安全性和有效性。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。

C7. 修改物理特性FDA批準了一項用于腎下腹主動脈或腹髂動脈血管治療的覆膜血管內(nèi)支架系統(tǒng)的PMA。PMA申請人修改了用于制造該支架的材料的物理特性。修改材料的化學(xué)成分與原材料的化學(xué)成分相同；然而，兩者的織造工藝存在差異。新的血管移植物被織成一個較密集的紡織結(jié)構(gòu)，旨在加強血管移植物材料的耐用性。需要進行試驗臺試驗（例如，尺寸驗證、連接強度、脹破強度、抗張強度、疲勞、和透水性）以證明新的織造過程不會對器械的物理性能屬性造成不利影響。還需要進行動物試驗，以比較新材料和原器械使用材料的血管愈合和通暢率。臨床前試驗，包括動物試驗，足以提供器械安全性和有效性的合理保證。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。C8. 新的器械特征FDA批準了一項心臟射頻（RF）消融系統(tǒng)的PMA。PMA申請人對該系統(tǒng)進行了修改，添加了一項允許醫(yī)生在手術(shù)過程中顯示導(dǎo)管導(dǎo)航的特征。該修改并未改變射頻能量到組織的釋放，因此，器械的臨床性能未受到該修改的影響。所以，不需要提供臨床數(shù)據(jù)支持該變更。然而，需要進行確認和驗證試驗，以評估修改器械的性能。該評估由試驗臺試驗，包括功能性、EMC、病變鑒定和兼容性試驗（具有新特征的發(fā)生器與批準的導(dǎo)管之間），以及動物試驗組成。試驗臺試驗和動物試驗足以提供修改器械安全性和有效性的合理保證。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。C9. 設(shè)計變更FDA批準了一項氣動心室輔助裝置（VAD）的PMA，該裝置設(shè)計為等待心臟移植的心力衰竭患者提供臨時的機械循環(huán)支持。PMA申請人使用新的器械控制器替換了原有控制器，將該壓縮空氣推動系統(tǒng)修改為電力驅(qū)動系統(tǒng)。PMA申請人需要進行試驗臺試驗，以說明新控制器和原有控制器在性能特性方面（例如，流型、壓力、警報功能）的相同點和區(qū)別。還需要進行有限的驗證性臨床研究，以確認該修改并未引起新的安全性和有效性問題。修改器械的新試驗臺試驗和有限的驗證性臨床研究，以及原臨床數(shù)據(jù)集足以證明修改器械安全性和有效性的合理保證。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。

C10. 新標(biāo)本（樣本）類型（CBER）FDA批準了一項設(shè)計采用手指針刺、全血標(biāo)本的HIV診斷器械的PMA。PMA申請人將該器械修改為使用靜脈穿刺、全血標(biāo)本。靜脈穿刺采血和手指針刺采血的標(biāo)本特性沒有明顯差異。PMA申請人進行了分析性（例如，再現(xiàn)性）研究，并提供了有限臨床數(shù)據(jù)（例如，臨床敏感性和特異性），以確定該修改預(yù)期能達到的性能，以證明修改的安全性和有效性的合理保證。支持該變更所需的臨床數(shù)據(jù)有限。因此，F(xiàn)DA認為180天補充適用于該變更。何時提交實時補充根據(jù)該法案第737（4）（d）節(jié)（21U.S.C.379i（4）（D））（通過MDUFMA補充，并通過MDTCA修改）的規(guī)定，“實時補充”被定義為：“第515節(jié)所述的已批準上市前申請或上市前報告的補充，請求對器械做出微小變更，例如器械設(shè)計、軟件、殺菌或標(biāo)簽的微小變更，而且，對此，申請人已經(jīng)要求，且該機構(gòu)已經(jīng)許可舉行會議或類似討論會，以共同審核并確定該補充的狀態(tài)?！比缧璺蠈崟r補充提交要求的變更類型，以及實時審查程序的其它信息，請參考指導(dǎo)文件“實時上市前批準申請（PMA）補充”。10下列示例說明了FDA根據(jù)所做變更的類型，證明安全性和有效性合理保證所需的試驗，以及其他適用標(biāo)準認為需要提交實時PMA補充的情況。請注意，F(xiàn)DA不清楚實時補充適用于影響適應(yīng)癥的變更的情況；因此，在以下示例中并沒有論述適應(yīng)癥變更。D1. 校正電池故障的微小修改PMA申請人對與心室輔助裝置（VAD）一起使用的便攜式驅(qū)動器中的電池管理芯片相關(guān)電路進行了微小修改。進行該修改的目的是糾正電池故障問題。使用FDA之前批準的試驗方法進行了試驗臺試驗，該試驗足以支持該器械變更。此外，該變更的支持試驗數(shù)據(jù)在電氣工程單一科學(xué)學(xué)科內(nèi)。因此，F(xiàn)DA確定實時補充適用于該變更。________________________可在以下網(wǎng)站查看該指南，網(wǎng)址為：/cdrh/ode/guidance/673.pdf。

D2. 替代滅菌方法PMA申請人對其心臟射頻消融導(dǎo)管采用替代滅菌方法。使用的滅菌方法是FDA之前審查并批準此類器械使用的滅菌方法。驗證試驗足以確?？墒褂锰娲椒▽ι漕l消融導(dǎo)管進行充分的消毒。此外，該變更的支持試驗數(shù)據(jù)在消毒單一科學(xué)學(xué)科的范圍內(nèi)。因此，F(xiàn)DA認為實時補充適用于該變更。11D3. 儲存溫度變更PMA申請人將其骨移植物（即，重組人骨形成蛋白）的儲存溫度上限從25℃提高至30℃。這是對儲存條件和設(shè)備標(biāo)簽進行的微小變更。使用認可的試驗方法，在新增較高溫度進行試驗，獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)足以支持該變更。此外，該變更的支持數(shù)據(jù)在材料工程單一科學(xué)學(xué)科的范圍內(nèi)。因此，F(xiàn)DA認為實時補充適用于該變更。D4. 延長保存期限PMA申請人修改了面部皺紋去除用注射凝膠的標(biāo)簽，并將保存期限從之前的24個月延長至36個月。申請人進行了加速和長期試驗，以評估該器械在儲存期間的物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性。這是對標(biāo)簽進行的微小變更，而且，穩(wěn)定性研究很好理解，并具有意義明確的方案。此外，該變更的支持數(shù)據(jù)在微生物學(xué)單一科學(xué)學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)。因此，F(xiàn)DA認為實時補充適用于該變更。12D5. 作為獨立系統(tǒng)提供的組件PMA申請人提議對準分子激光系統(tǒng)進行修改，將原有系統(tǒng)中的波前系統(tǒng)和手術(shù)規(guī)劃軟件作為獨立系統(tǒng)提供，以幫助外科醫(yī)生提前準備手術(shù)病例。未對波前系統(tǒng)或手術(shù)規(guī)劃軟件進行實際變更，且這兩個部件均包含在原PMA中。在準分子激光系統(tǒng)與獨立系統(tǒng)間傳輸?shù)臄?shù)據(jù)的確認和驗證足以支持該微小變更。此外，本變更的支持數(shù)據(jù)在電氣工程單一科學(xué)學(xué)科范圍內(nèi)。因此，F(xiàn)DA認為實時補充適用于該變更。________________________不能根據(jù)30天通知程序?qū)彶闇缇椒ㄖ械淖兏ɡ?，干熱滅菌變更為伽馬輻射），因為滅菌方法的變更可能影響器械技術(shù)參數(shù)和/或性能。如果在傳統(tǒng)PMA的部門審批（或之后補充的部門審批）中允許將保存期限試驗方案用于進行延長保存期限試驗，則可以將保存期限試驗結(jié)果作為年度報告的一部分報告。

D6. 替代濕式運輸溶液PMA申請人提議對其透氣性長戴型隱形眼鏡使用替代濕式運輸溶液。該溶液是FDA之前批準其他隱形眼鏡使用的一種溶液。關(guān)于此類型變更的問題包括新溶液的生物相容性、與隱形眼鏡的兼容性、足夠的防腐效力（即，保持低生物負載的能力），以及適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽（溶液和防腐劑標(biāo)識）。該變更的支持數(shù)據(jù)在微生物學(xué)單一科學(xué)學(xué)科范圍內(nèi)。因此，F(xiàn)DA認為實時補充適用于該變更。D7. 修改的粘附方法PMA申請人修改了閉尿氣囊與經(jīng)尿道微波系統(tǒng)中的導(dǎo)管之間的粘附方法，以提高氣囊可靠性。這是微小變更，使用之前在原批準PMA中所述的試驗方法進行的試驗臺試驗足以支持該變更。此外，該變更的支持數(shù)據(jù)屬于機械工程單一科學(xué)學(xué)科。（注意，經(jīng)確定，粘附方法的特殊變更可能影響器械技術(shù)參數(shù)和/或性能。13）因此，F(xiàn)DA認為實時補充適用于該變更。何時提交特殊PMA補充——實施變更待批14第21CFR814.39（d）（1）和（d）（2）節(jié)規(guī)定，對于某些提高器械安全性或器械使用安全性的標(biāo)簽和制造變更，應(yīng)提交一份標(biāo)記為“特殊PMA補充——實施變更待批”的補充。特殊PMA補充是PMA變更（包括器械標(biāo)簽）事先FDA批準一般規(guī)則的一個例外情況，這是合法分配的一個條件，因此，可在（1）申請人最近獲得安全相關(guān)信息；（2）之前未向FDA提交有疑問的信息；以及（3）信息涉及增加或強化禁忌癥、警告、注意事項，或不良反應(yīng)信息（具有合理的因果關(guān)系證據(jù)）的標(biāo)簽變更時可以使用該補充。在批準PMA之前，F(xiàn)DA將對擬定的標(biāo)簽進行仔細的審查，以允許那些具有合理因果關(guān)系證據(jù)的安全相關(guān)警告。允許申請人在嚴格PMA審查過程中根據(jù)FDA已知的信息，使用特殊PMA補充添加安全相關(guān)警告可能會影響該重要過程。出于相同的原因，如果新警告沒有合理的因果關(guān)系證據(jù)，申請人不能添加安全相關(guān)警告，以避免國家侵權(quán)法中規(guī)定的潛在責(zé)任。相反，在申請人獲得新信息，可為FDA批準標(biāo)簽的修改提供科學(xué)、合法性依據(jù)時，申請人可使用受限制的特殊PMA補充。關(guān)于此類型的變更，申請人可獲得批準該補充的書面FDA命令之前實施該變更，前提是存在以下各項：________________________如果粘附方法的變更不會對器械技術(shù)參數(shù)和/或參數(shù)造成潛在影響，則可以使用30天通知方案對此類型的變更進行審查。FDA最近發(fā)行了最終規(guī)則“擬議變更批準藥品、生物制劑、和醫(yī)療器械標(biāo)簽的補充申請”（73Fed.Reg.49603，2008年8月22日，/OHRMS/DOCKETS/98fr/E8-19572.htm）。該最終規(guī)則的部分對21CFR§§814.3,814.39（d）（1）和（PMA補充及其郵寄封面被清楚地標(biāo)記為“特殊PMA補充——實施變更待批”；PMA補充對變更的依據(jù)提供全面解釋；申請人收到FDA發(fā)出的接收補充的確認函；以及PMA補充明確說明此類變更生效的日期。盡管申請人可以在收到批準該變更的書面FDA命令之前實施該變更，在FDA審查該補充，包括該變更提高器械安全性或器械使用安全性的依據(jù)時，任何此類變更應(yīng)被視為臨時的。設(shè)計變更不適用特殊PMA補充。例如，如果申請人試圖改變植入型心臟器械的設(shè)計，以使其被更牢固地規(guī)定在患者胸腔內(nèi)，則此類變更將適用特殊PMA補充。盡管根據(jù)該條例規(guī)定，可以對增強器械安全性或器械使用安全性的標(biāo)簽和制造變更提交特殊PMA補充，F(xiàn)DA認為標(biāo)簽變更（如21CFR814.39（d）（2）所述）最適合特殊PMA補充。然而，質(zhì)量控制或制造過程的變更可能在該規(guī)定的范圍內(nèi)。被作為特殊PMA補充審核的制造變更通常是那些在質(zhì)量控制或制造過程中添加一個步驟，以增強安全性但不影響有效性的變更。如果質(zhì)量控制或制造過程改造可增強安全性，也影響有效性，則我們認為該變更不適用于特殊PMA補充，而是更適用于30天通知。然而，如果質(zhì)量控制或制造過程變更影響器械技術(shù)參數(shù)和/或器械性能，PMA補充（例如，實時補充、180天補充）可能更適用。我們在下文提供了一些示例，以說明FDA根據(jù)標(biāo)簽和制造變更的類型認為適用特殊PMA補充的情況。E1. 增加新警告PMA申請人在其神經(jīng)植入編程器的技術(shù)手冊中進行標(biāo)簽變更，添加了在存在易燃麻醉合劑時按照FDA認可標(biāo)準（即，國際電工技術(shù)委員會（IEC）60601-1醫(yī)用電氣設(shè)備-第1部分：安全性一般要求）使用器械的警告。因為該標(biāo)簽警告的修改可增強安全性，且不會影響有效性，所以適用特殊PMA補充。

E2. 制造過程更改PMA申請人對其血管內(nèi)近距離放射治療系統(tǒng)中的源電線部件做出制造過程修改，在制造過程中增加了二級擦除站。因為檢測到在常規(guī)灌流器交換時存在偶爾放射污染，所以PMA申請人做出該修改。進行該更改的目的是提供額外的安全保護，以確保在被轉(zhuǎn)入到生成灌流器之前有效去除電線表面的污染物。因為該修改可增強安全性，且不會影響有效性，所以適用特殊PMA補充。E3. 完善使用說明PMA申請人對其尿道支架進行了標(biāo)簽變更，以完善泌尿道上皮覆蓋后器械移除說明。因為該修改提高了安全性，且未影響有效性，所有適用特殊PMA補充。E4. 制造過程中的額外檢查步驟PMA申請人在duett密封裝置（密封股動脈穿刺部位）的制造過程中增加了一項額外來料檢查步驟（即，測量氣流開關(guān)遠端的外直徑）。該步驟旨在確保兩個接合部件：氣流開關(guān)遠端和轂套旋鈕近端的緊密接合。該變化可在使用者將這兩個部件連接在一起時，更可靠地確保這兩個部件適當(dāng)?shù)亟雍?，從而提高?dǎo)管的可靠性。因為該變化可提高器械使用安全性，且不會影響有效性，所以適用特殊PMA補充。E5. 制造過程中的額外檢查步驟因為發(fā)現(xiàn)特定錯誤信息的頻率增加，PMA申請人在其骨生長刺激器的制造過程中增添了額外的檢查步驟。出現(xiàn)錯誤的原因是其中一個電路板上的兩個電感器之間的氣隙大于正常氣隙。修改該過程的目的是評估電感器之間的氣隙，以更好地確保器械的可靠性。因為該變化可增強器械的安全性，且不會影響有效性，所以適用PMA補充。何時提交30天通知經(jīng)《1997年食品藥品管理局現(xiàn)代化法案》（FDAMA）（Pub.L.105-115）修改，該法案第515（d）節(jié)（21U.S.C.360e）允許PMA申請人為可影響器械安全性和有效性的制造過程或制造方法修改，向該機構(gòu)提交一份書面通知，而不是提交此類更改的PMA補充。申請人可自FDA收到該通知之日起30天后銷售該器械，除非FDA發(fā)現(xiàn)30天通知內(nèi)的此類信息不充分，并通知申請人該提交文件變?yōu)?35天補充（21CFR814.39（f）），并說明修改認可所需的其他信息或措施。關(guān)于適用30天通知的變化類型的其他信息，以及FDA何時可以將30天通知更改為135天補充的信息，請參考指導(dǎo)文件“制造方法或過程變更的30天通知和135天PMA補充”。15

下面，我們將提供FDA認為適用30天通知的變更類型的示例。在一些情況下，因為支持信息不充分，可將30天通知變更為135天補充。關(guān)于此類情況，我們對該變更進行了解釋。F1. 手動到自動過程的轉(zhuǎn)變PMA申請人為其心臟再同步治療起搏器（CRT-P）制定了制造過程。作為其制造過程的一部分，其中包括一個應(yīng)用醫(yī)用粘合劑的手動過程。PMA申請人將醫(yī)用粘合劑在器械集管上的應(yīng)用自動化，并將集管固定在器械外殼上。而且，申請人提供了充分的信息支持生產(chǎn)變更的30天通知。F2. 關(guān)鍵部件的替代合格供應(yīng)商（OIVD）PMA申請人之前確定了一家合格供應(yīng)商，負責(zé)生產(chǎn)乙肝表面抗原檢測試劑盒校準器中使用的關(guān)鍵部件。制造過程變更涉及確定另一家符合相同技術(shù)規(guī)范的部件合格供應(yīng)商。申請人提供了足夠的信息支持供應(yīng)商變化的30天通知。這包括，但不限于，新舊材料/供應(yīng)商的原材料規(guī)格、供應(yīng)商評估程序，以及原材料/供應(yīng)商的控制類型和程度。F3. 關(guān)鍵部件的替代合格供應(yīng)商PMA申請人之前確定了一家聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）材料的合格供應(yīng)商，該材料是生產(chǎn)單片式人工晶體所需的關(guān)鍵材料。PMA申請人提交了一份30天通知，確定了另一家符合相同技術(shù)規(guī)范的PMMA材料合格供應(yīng)商。但因為提交文件中并未包含證明新供應(yīng)商合格所需的所有試驗，例如光學(xué)傾斜試驗和軸向位移試驗，所有30天通知被變更為135天補充。F4. 過程中質(zhì)量控制步驟變更PMA申請人制定許多可膨脹陰莖支撐假體制造的質(zhì)量控制步驟。內(nèi)毒素測試的過程中質(zhì)量控制步驟是制造過程的一部分。PMA申請人做出一個變更，將內(nèi)毒素的過程中質(zhì)量控制檢測步驟轉(zhuǎn)移到工序流程中的其它位置。PMA申請人在30天通知內(nèi)提供了充足的文檔，以支持陰莖支撐假體制造過程中的變化。________________________可在以下網(wǎng)站查看該指南，網(wǎng)址為：/cdrh/modact/daypmasp.html。

F5. 手動到自動過程的轉(zhuǎn)變PMA申請人主張對形成和折疊通過線路傳輸?shù)慕?jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（PTCA）導(dǎo)管球囊翼的制造過程進行變更，將該過程從手工過程變?yōu)樽詣舆^程。因為提交文件未包含可支持該變化的所有適當(dāng)試驗（例如，氣囊疲勞試驗、額定爆破壓力試驗，以及驗證數(shù)據(jù)），所以該30天通知被變更為135天補充。F6. 修改過程中試驗血管閉合裝置的PMA申請人提交了一份30天通知，在其制造過程中增加替代備用展開試驗方法。因為未清楚說明或未在提交文件中提供用于支持該變化的試驗方法和驗收標(biāo)準，該通知被變更為135天補充。F7. 修改滅菌過程參數(shù)PMA申請人主張進行變更，以確保在證明符合預(yù)定義滅菌參數(shù)（參數(shù)放行）而不是在證明生物學(xué)指標(biāo)未增長（傳統(tǒng)放行）的情況下發(fā)布無菌產(chǎn)品。PMA申請人在30天通知中提供了足夠文件，以支持滅菌過程中的變化。何時提交制造場所變化補充在獲得PMA批準后，申請人應(yīng)該在實施可影響器械安全性或有效性的變化（包括使用不同設(shè)施或企業(yè)生產(chǎn)、處理或包裝器械的變化）之前提交PMA補充，以供FDA審核和批準。16這些關(guān)于轉(zhuǎn)移到不同設(shè)施或企業(yè)生產(chǎn)的PMA補充被稱為“制造場所變化補充”。制造場所變化補充是CDRH法規(guī)管理處（CDRH/OC）或OIVD（關(guān)于體外診斷器械）審查的180天補充（21CFR814.39（c）和814.40）。HYP