生物制藥進(jìn)展-論述-復(fù)習(xí)

論述主題1、Presentation2、腫瘤免疫治療一、概述在現(xiàn)代分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)二、腫瘤發(fā)病機(jī)理（三、腫瘤發(fā)生與免疫的關(guān)系我們每個(gè)人均不同程度受到外界不良因素的刺激（1）2）腫瘤抗原被封（3）（4）腫瘤細(xì)胞漏逸，生長(zhǎng)迅速，超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)，使宿主不能有效清除。四、腫瘤的免疫治療腫瘤的免疫治療分為：主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫、繼承性免疫治療。達(dá)到治療腫瘤的目的。目前效果肯定的藥物：干擾素、白介—Ⅱ、胸腺肽、胸腺肽α1等。其它如：香菇多糖、豬苓多糖、酵母多糖等。主動(dòng)免疫增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，阻止腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)以治療腫瘤的方法。DC繼承免疫治療瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有LAK細(xì)胞，CTL細(xì)胞等。免疫2）3）免疫細(xì)胞在體外擴(kuò)增可避免一些制劑體內(nèi)大量應(yīng)用帶來(lái)嚴(yán)重的副作用。4）在體外擴(kuò)增免疫細(xì)胞數(shù)量大于腫瘤疫苗在體內(nèi)激活的效應(yīng)細(xì)胞數(shù)===================================淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞K：用自體或異體淋巴細(xì)胞（主要是K細(xì)胞）在體外經(jīng)大劑量IL—2NK腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞TIL細(xì)胞：是腫瘤組織分離出的淋巴細(xì)胞，在體外經(jīng)2培養(yǎng)產(chǎn)生。是自體腫瘤特異性殺傷細(xì)胞，其抗瘤作用比LAK染、不易培養(yǎng)擴(kuò)增等而難以廣泛應(yīng)用。===================================***神奇的LAK細(xì)胞LAK細(xì)胞又稱淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞。它是用自體或異體外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)大劑量IL—2由于LAK細(xì)胞在體外培養(yǎng)及在體內(nèi)都必須有IL—2的激活才能發(fā)揮其治療作用，所以亦叫IL2/LAK細(xì)胞療法。亦是近十多年來(lái)科學(xué)界發(fā)現(xiàn)并為之驚喜的有別于以前的主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫的第三種免疫治療方法，繼承性免疫或叫過(guò)繼性免疫治療。其定義：指給患者轉(zhuǎn)輸免疫細(xì)胞或其產(chǎn)物（包括轉(zhuǎn)移因子，免疫A等其免疫效應(yīng)，達(dá)到治療腫瘤和其他疾?。ㄈ缑庖咝约膊?、感染等）的目的。臨床應(yīng)用：一、抗腫瘤：是最有前途的腫瘤免疫治療方法之一，其抗瘤譜廣，無(wú)須抗原刺激，抗瘤作用強(qiáng)，能消滅耐NK重癥感染，耐藥肺結(jié)核等均有很好的治療效果。瘤及軟下疳等性病的治療效果幾乎可達(dá)100%。五、其他疾病：難治性腎病、糖尿病胰島素抵抗等疾病均有較好的治療效果。由于LAKLAK3、世界上著名的生物制藥公司及核心產(chǎn)品全球十大生物技術(shù)公司全球生物技術(shù)公司的領(lǐng)頭羊--安進(jìn)公司（Amgen）諾和諾德公司（NovoNordisk）基因技術(shù)公司（Genentech）Serono公司Biogen公司Chiron公司Genzyme公司Immunex公司MedImmune公司CSL公司***注：安進(jìn)與Immunex公司合并1980年創(chuàng)建；公司使命：利用細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)的技術(shù)，研究開(kāi)發(fā)高效、低副作用的疾病治療藥物。1989年6月重組人紅細(xì)胞生成素（EPO）1991年2月重組粒細(xì)胞集落刺激因子1992年首次躋身財(cái)富500強(qiáng)2000年財(cái)富500強(qiáng)排名第455位。全球醫(yī)藥50強(qiáng)中排在21位。***神經(jīng)科學(xué)、leptin***產(chǎn)品列表藥物名稱有效成分合作公司適應(yīng)疾病Aranesp促紅細(xì)胞生成素α,新的紅血球生成刺激蛋白，三星期服藥一次無(wú)各種貧血Kineret重組白介素-1受體拮抗劑無(wú)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Epogen促紅細(xì)胞生成素?zé)o血液系統(tǒng)疾病InfergenInfergen干擾素α-1無(wú)免疫系統(tǒng),感染性疾病,肝臟及膽囊Neupogen粒細(xì)胞集落刺激因子無(wú)血液系統(tǒng)疾病***新藥列表藥物名稱藥物名稱有效成分開(kāi)發(fā)公司合作公司適 應(yīng)臨床階段疾病Abarelix-Depot-F黃體荷爾蒙釋PraecisAmgen女 性2/3放激素PharmaceuticalsSanofi-Synthelab健康(LHRH)oSA-FranceStemgenAncestim,干Amgen無(wú)乳 腺NDA/BLA細(xì)胞因子,與癌Neupogen一癌癥起給藥移 植排斥StemgenAncestim,Amgen無(wú)貧血 1/2淋 巴瘤多 發(fā)性 骨髓瘤Abarelix-Depot-M(PPI-149) 促PraecisSanofi-Synthelab癌 癥NDA/BLA黃體素釋放激PharmaceuticalsoSA-France拮 抗劑大類藥物名稱有效成分 合作公司適應(yīng)疾病臨床階段CalCimimetiCS口服小分子化合NPSPharmaceuticals物，與鈣受體結(jié)激素的分泌．原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥2/3Kera(KGF)重組上皮組織生---長(zhǎng)因子治療癌癥放化療患者重度和長(zhǎng)期口腔粘膜炎II期sTNF-RI重組可溶性腫瘤---壞死因子受體-1治療中度到重度的類風(fēng)2濕性關(guān)節(jié)炎；BDNF一種腦源性的經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神肌萎縮側(cè)索2硬化Leptin脂肪貯存組織下丘腦之間的號(hào)傳導(dǎo)蛋白與----信治療肥胖癥2和2型糖尿病NeuroimmunophilinS 口服有效的小子神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑分帕金森綜合2征Osteoprotegerin(OPC)一種可抑制骨失的蛋白質(zhì)丟---預(yù)防骨質(zhì)疏1松和抑制腫瘤擴(kuò)散到骨組織引起的骨再吸收瘤擴(kuò)散到骨組織引起的骨再吸收1976年成立年銷售額達(dá)12.8億美元（2000年）2000年在全球醫(yī)藥50強(qiáng)中排在37位目前羅氏公司已控股基因技術(shù)公司物。***研究領(lǐng)域主要集中在腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病和內(nèi)分泌疾病。14種生物技術(shù)藥物獲得批準(zhǔn)，公司自己生產(chǎn)并銷售其中的9種產(chǎn)品。***基因技術(shù)公司上市產(chǎn)品***基因技術(shù)公司新藥藥物名稱有效成分開(kāi)發(fā)公司合作公司適應(yīng)疾病臨床階段Anti-CD11a抗CD11，hu1124；一種人單克隆抗體XOMAGenentech皮膚病3PulmozymeTHYMITAQVeletri鏈球菌DNA酶，埃斯帕托葉纖維重組體-脫氧核糖核酸酶nolatrexed二氫氯化物；胸苷酸合酶抑制劑TezosentanGenentechGenentechActelionPharmaceuticalsAradigm（無(wú)）Genentech肺及呼吸系統(tǒng)癌癥大類心臟和血管333AIDSVAXGP120亞單位疫苗VaxGenBostonBiomedicaGenentechHIV/AIDS3Xanelim（無(wú)）GenentechXOMA（無(wú)）皮膚病3Xolair(Anti-IgE抗體Xolair(Anti-IgE抗體)人源化重組抗GenentechIgE單克隆抗體TanoxNovartisAG哮喘過(guò)性炎敏NDA鼻/BLA成立于1981三家子公司GenzymeBiosurgery、GenzymeGeneral、GenzymeMolecularOncologyGenzymeTransgenics。2000年公司年總收入為9.03億美元，經(jīng)營(yíng)虧損4076萬(wàn)美元。1906年成立于意大利羅馬，總部設(shè)在瑞士日內(nèi)瓦。2000年公司的銷售額為11.47億美元。以公司年收入進(jìn)行排名，Serono公司排名第四。2000年在全球醫(yī)藥50強(qiáng)中排在41位。***主要集中在以下三個(gè)疾病治療領(lǐng)域：生殖健康；多發(fā)性硬化癥；生長(zhǎng)和代謝疾病。***主要的治療用蛋白質(zhì)藥物有：干擾素-β；生長(zhǎng)激素；人絨毛膜促性腺激素等。***Serono產(chǎn)品列表***Serono新藥列表Idec,Inc（Biogen）1978年成立于瑞士日內(nèi)瓦，總部設(shè)于法國(guó)巴黎。2000年公司的總收入為9.26億美元，總銷售額為7.61億美元，凈收益3.34億美元。2000年在全球醫(yī)藥50強(qiáng)中的排在第45位。***干擾素b、干擾素b、凝血酶抑制劑***公司上市產(chǎn)品只有干擾素β-1bAVONEX。***Biogen新藥列表凱龍，Chiron1981年創(chuàng)立，總部位于美國(guó)加利福尼亞。2000年公司的總收入達(dá)億美元，產(chǎn)品銷售額為億美元。2000年在全球醫(yī)藥50強(qiáng)中排行第48位。***產(chǎn)品主要分布在疫苗、血液檢測(cè)試劑和生物藥物三個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)。（8）NovoNordisk前身：諾和）公司和諾德9年合并成為諾和諾德公司；主要業(yè)務(wù)范圍是研究和生產(chǎn)生物藥物和工業(yè)用酶制劑；總部設(shè)在丹麥?zhǔn)锥几绫竟?993年進(jìn)入中國(guó)；2000年11月14日制藥產(chǎn)業(yè)和工業(yè)酶制劑分離，諾和諾德公司集中在制藥行業(yè)領(lǐng)域里發(fā)展；2000年公司在全球的藥品銷售額為億美元，在全球醫(yī)藥50強(qiáng)中排在27位。***四個(gè)治療領(lǐng)域：糖尿病；凝血障礙領(lǐng)域；人生長(zhǎng)激素；激素替代療法。***諾和諾德開(kāi)發(fā)領(lǐng)域1）給藥系統(tǒng)、口服降糖藥）生長(zhǎng)激素：人垂體中提取、基因工程、kliogesttrisequens、、vagifem***Chiron主要產(chǎn)品***Chiron主要新藥（7）醫(yī)療免疫公司，MedImmune,Inc.(MEDI)（MedImmune公司）1988年成立于美國(guó)馬里蘭州的Gaithersburg***開(kāi)發(fā)生產(chǎn)抗感染藥物、抗腫瘤藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物2000年公司的總收入5.405億美元，銷售額為4.958億美元，凈收入1.472億美元。***目前有5個(gè)產(chǎn)品上市：1）Synagis人源性單克隆抗體2）CytoGam細(xì)胞巨化病毒免疫球蛋白IVEthyolNeutrixinRespiGam***MedImmune公司新藥列表Immunex創(chuàng)建于1981年，位于美國(guó)華盛頓，從事腫瘤和自身免疫疾病治療藥物研究開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售。1995年被美國(guó)家用公司收購(gòu)。收入億美元。2000年公司入選財(cái)富雜志“美國(guó)100家最佳工作公司”。***已上市的產(chǎn)品：ENBREL(etanercept)；LEUKINE(sargramostim，粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞集落刺激因子)；NOVANTRONE(mitoxantroneforinjectionconcentrate阿霉素和IDARUBICIN的類似化合物)***Immunex新藥列表CSL成立于1916年，其前身是聯(lián)邦血清試驗(yàn)室；總部位于澳大利亞。2000年收入：億美元***經(jīng)營(yíng)的范圍可分為四大塊：1）藥物領(lǐng)域；2）血液制品；3）獸藥；4）科學(xué)實(shí)驗(yàn)試劑阿帕萊拉公司，AppleraCorporation吉利德公司，GileadScience,IncCephalon4、嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞免疫療法（CART）5、DNA疫苗一、基因疫苗DNADNADNA疫苗旨在將病原微生DNA二、基因疫苗的機(jī)理原可與宿主細(xì)胞MHC三、基因疫苗與傳統(tǒng)疫苗相比的優(yōu)點(diǎn)基因疫苗相比傳統(tǒng)疫苗，具有顯著的優(yōu)勢(shì)1）制備簡(jiǎn)單，容易大量生產(chǎn)，成本低；非常穩(wěn)定，易于貯存和運(yùn)輸，使用方便；DNA免疫，免疫效果可靠；用核心蛋白保守DNA從而避免了因病原體變異而造成的免疫逃避問(wèn)題；一個(gè)質(zhì)粒載體可克隆多個(gè)抗原基因組成多價(jià)苗，故一種基因疫苗可預(yù)防多種疾?。籇NA四、影響因素雖然DNA疫苗研究已經(jīng)取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，但多數(shù)DNA類動(dòng)物的DNADNA疫苗有效性的策略和方法是目前DNA疫苗研制的重要環(huán)節(jié)。已有的研究表明，多種因素影響DNA疫苗的免疫效果，如目的基因的選擇、質(zhì)粒載體的選擇、免疫佐劑的選擇等，其中免疫途徑的選擇是一個(gè)重要方面。五、基因疫苗的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑DNA疫苗存在多種不同的免疫途徑，不同免疫途徑和免疫方式可對(duì)抗原DNA的吸收、表達(dá)和遞呈產(chǎn)生影響，從而誘導(dǎo)出不同強(qiáng)度的免疫反應(yīng)，其誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答機(jī)制也各不相同?，F(xiàn)有資料表明，不同DNA疫苗最佳的接種方式不同。因此，需根據(jù)客觀情況進(jìn)行優(yōu)化選擇。DNA疫苗轉(zhuǎn)運(yùn)方式，能促進(jìn)宿主細(xì)胞對(duì)DNA疫苗的吸收，并產(chǎn)生低水平的炎癥反應(yīng)促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞在注射點(diǎn)聚集?；驑尫椒ǎ夯驑尫ㄓ址Q粒子轟擊、高速粒子噴射技術(shù)或基因槍轟擊技術(shù)，通過(guò)動(dòng)力系統(tǒng)將帶有基因的金屬顆粒（金?；蜴u粒，將A吸附在表面，以一定的速度射進(jìn)靶細(xì)2~3個(gè)數(shù)量級(jí)的DNA即可產(chǎn)生較高的保護(hù)作用，但轉(zhuǎn)化效率相對(duì)較低，是目前廣泛應(yīng)用且十分高效的免疫方法。DNA直接注射到動(dòng)物或人體的不同部位DNA，但操作簡(jiǎn)單，不需復(fù)雜設(shè)備，是臨床和實(shí)驗(yàn)中的一種常用方法。根據(jù)注射部位不同，可以分為皮下注射、肌肉注射以及淋巴注射。黏膜途徑：黏膜免疫系統(tǒng)是由分布在呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及外分泌腺等黏膜組織內(nèi)的淋巴組織和免疫活性細(xì)胞共同形成的一個(gè)完整的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)口服、口腔內(nèi)噴霧等。黏膜免疫方法還具有安全、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)傷等優(yōu)點(diǎn)。納米技術(shù)輔助運(yùn)輸：納米技術(shù)的運(yùn)用能為藥物運(yùn)輸，包括基因疫苗的運(yùn)輸帶來(lái)很多改進(jìn)?，F(xiàn)在研究較成熟的主要有脂質(zhì)體、殼聚糖納米粒、金顆粒等脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。用脂質(zhì)體包裹 DNA疫苗可通過(guò)非注射方式將DNA疫苗轉(zhuǎn)運(yùn)到動(dòng)物或人體內(nèi)。脂質(zhì)體與其他運(yùn)載體相比具有靶向性和淋巴定向性緩釋作用、提高主藥穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。因此，當(dāng)用脂質(zhì)體包裹DNA疫苗運(yùn)輸?shù)襟w內(nèi)時(shí)，可延長(zhǎng)疫苗作用時(shí)間脂質(zhì)體的給藥途徑主要是靜脈注射肌內(nèi)和皮下注射口服給藥眼部給藥肺部給藥、經(jīng)皮給藥和鼻腔給藥等。六、基因疫苗領(lǐng)域的研究進(jìn)展關(guān)于基因免疫的研究在世界范圍內(nèi)廣泛展開(kāi)，所涉及的范圍包括人和動(dòng)物的各種細(xì)菌性疾七、基因疫苗存在的一些問(wèn)題安全性問(wèn)題：質(zhì)粒DNA一般不會(huì)整合到宿主細(xì)胞的基因組上，目前也未發(fā)現(xiàn)插入突DNA基因組中就可能使細(xì)胞癌基因激活或抑癌基因失活；保護(hù)效率問(wèn)題：目前為止，基因疫苗的免疫效率很難達(dá)到百分之百的免疫保護(hù)，且存給藥量有關(guān)；八、展望基因疫苗是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新的生物技術(shù)，作為一種新型疫苗，已成為FDA乙肝等10余種基因疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中有的已進(jìn)入臨床II、III期試驗(yàn)階段，有望在6、新藥研發(fā)新藥開(kāi)發(fā)的一般程序發(fā)現(xiàn)新藥的途徑篩選。如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等?；钚?。（。偶然發(fā)現(xiàn)：建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上。新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體（化學(xué)或生物實(shí)體）的來(lái)源方案。