一氧化氮和心血管疾病

一氧化氮和心血管疾病內(nèi)容一氧化氮（NO,nitricoxide）發(fā)覺與證實(shí)NO合成與釋放NO作用與機(jī)制NOS（NOsynthase）分布與分類NO心血管生理學(xué)作用NO在心血管疾病中作用NO供體NOS抑制劑一氧化氮和心血管疾病2/43NO發(fā)覺1980年，F(xiàn)urchgott等報(bào)道Ach、緩激肽和ATP等引發(fā)血管舒張依賴于血管內(nèi)皮存在，并是由一個(gè)不穩(wěn)定體液介質(zhì)（EDRF）介導(dǎo)。1986年：Furchgott和美國(guó)Ignarro同時(shí)提出EDRF就是NO。1988年：Palmer證實(shí)L-精氨酸（L-Arg）為NO生成前體，R-Arg導(dǎo)構(gòu)體（R-Arg）能夠抑制NO合成。1998年：Furchgott、Ignarro和Murad榮獲Nobel生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。一氧化氮和心血管疾病3/43NO生理作用認(rèn)識(shí)首先要?dú)w功于微量分析技術(shù)NO在生命體內(nèi)濃度極低,僅為μmol/L級(jí)甚至更低,而且ＮＯ在體內(nèi)存留時(shí)間很短,半衰期僅為6ｓ,所以發(fā)覺它、檢測(cè)它非常困難。為了全方面揭示NO在生命過程中作用,怎樣實(shí)現(xiàn)NO實(shí)時(shí)在體連續(xù)檢測(cè)是一個(gè)關(guān)鍵問題。因?yàn)镹O只有在體內(nèi)才能顯示正常生理作用,離體分析已經(jīng)不能滿足生命科學(xué)研究要求,所以將微型傳感器直接插入體內(nèi)進(jìn)行在體實(shí)時(shí)檢測(cè),才是碩士命體內(nèi)分子作用機(jī)理最有效方法。當(dāng)前檢測(cè)體內(nèi)ＮＯ最有效方法是電分析方法。電化學(xué)方法測(cè)量NO有許多獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)：第一,使用微電極直徑能夠小至2～6μｍ;第二,該方法有極高靈敏度和很強(qiáng)抗干擾能力,其檢測(cè)限低至10-9mol/μｍ，第三,該方法響應(yīng)時(shí)間小于10ｍｓ.分析化學(xué)工作者對(duì)ＮＯ實(shí)時(shí)在體檢測(cè)方法不停完善,必將有力地促進(jìn)對(duì)NO生理作用研究

一氧化氮和心血管疾病4/43EDRF和NO比較：都能引發(fā)血管條短暫舒張；降低血小板粘附，抑制血小板聚集并使聚集血小板解聚；半衰期都很短；作用都可被血紅蛋白和亞甲藍(lán)所抑制；都是經(jīng)過激活鳥苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)cGMP含量增加而發(fā)揮作用。用化學(xué)方法測(cè)定NO，證實(shí)緩激肽可引發(fā)NO釋放。一氧化氮和心血管疾病5/43NO生物學(xué)特征

化學(xué)性質(zhì)活潑：其T1/2僅2-5sec；易與氧反應(yīng)，生成新毒性自由基可被O2-滅活而生成過氧化亞硝酸陰離子(ONOO-)。

在酸性條件下：ONOO-+

氧化性及對(duì)細(xì)胞毒性作用均顯著強(qiáng)于NO。

一氧化氮和心血管疾病6/43NO細(xì)胞內(nèi)合成L-Arg，L-OH-Arg和含精氨酸小分子多肽是合成NO前體。在組織中，L-Arg以還原型輔酶II（NADPH）作為電子供體。生成NO以擴(kuò)散形式抵達(dá)并進(jìn)入靶細(xì)胞。一氧化氮和心血管疾病7/43NO合成和釋放影響原因引發(fā)NO合成和釋放刺激主要有兩種：化學(xué)性刺激（如Ach、緩激肽等）；機(jī)械性刺激（如血管張力、剪應(yīng)力、EC變形及血液脈沖流動(dòng)等）：剪應(yīng)力加大可激活位于EC表面機(jī)械性感受器，使NOS活性增強(qiáng)。*NO及NO前體能夠反饋性抑制主動(dòng)脈EC中NOS，而不影響NO對(duì)VSM直接舒張作用一氧化氮和心血管疾病8/43NO作用機(jī)制NO彌散進(jìn)入VSM細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過與鳥苷酸環(huán)化酶(GC)中血紅素卟啉環(huán)中Fe2+結(jié)合，將卟啉環(huán)中Fe2+拉出表面，引發(fā)GC構(gòu)型發(fā)生改變而激活，從而使三磷酸鳥苷（GTP）轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷（cGMP），造成細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高。cGMP水平升高—調(diào)整離子通道—依賴于cGMP蛋白激酶—激活cGMP磷酸二酯酶—抑制cGMP磷酸二酯酶一氧化氮和心血管疾病9/43NO細(xì)胞毒性病理狀態(tài)下，NO短暫升高，首先，它對(duì)人體可起到有益作用（抗菌、抗寄生蟲、抗病毒或殺傷腫瘤）；另首先，不加控制高水平NO則對(duì)人體有害：—ONOO-+—與一些酶鐵-硫中心結(jié)合，影響線粒體電子傳遞、檸檬酸循環(huán)和DNA合成。一氧化氮和心血管疾病10/43NOS分類及分布應(yīng)用蛋白質(zhì)生化和分子克隆技術(shù)已分離出最少3種獨(dú)立NOS基因，并以組成或克隆先后次序命名為：①神經(jīng)型（ncNOS）或稱I型NOS：腦、平滑肌、骨骼肌、肝細(xì)胞以及胰、胃、腎等

②巨噬細(xì)胞型（iNOS）又稱免疫型或II型NOS：巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及心肌細(xì)胞

③內(nèi)皮型（ecNOS）或III型NOS：血管內(nèi)皮細(xì)胞

一氧化氮和心血管疾病11/43NOS在細(xì)胞內(nèi)存在形式NOS是一個(gè)含鐵單胺氧化酶，依據(jù)對(duì)Ca2+依賴性，在細(xì)胞內(nèi)存在形式分為：結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)：活性受Ca2+和CaM濃度調(diào)控；主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，神經(jīng)組織中次之。誘導(dǎo)型NOS(iNOS)：活性與Ca2+濃度無關(guān)，但需要脂多糖（LPS）和細(xì)胞因子如IL-1和IFN-激活后才能表示。也可被塞米松、皮質(zhì)類固醇、雌激素、生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子、IL-4、IL-8及IL-10所抑制。一氧化氮和心血管疾病12/43NO生理病理作用

神經(jīng)系統(tǒng)作用與經(jīng)典神經(jīng)介質(zhì)不一樣，NO在神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間進(jìn)行順向和逆向信息傳遞。它在心腦血管，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有很廣泛功效。已經(jīng)證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)纖維末稍(非腎上腺和非膽堿神經(jīng)纖維，NANC)以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)都有NO合酶(NOS)。現(xiàn)已克隆出3種主要NOS(nNOS,eNOS和iNOS)，在腦和內(nèi)皮細(xì)胞中NOS很相同，差異在于腦內(nèi)nNOS存在于細(xì)胞漿內(nèi)，內(nèi)皮eNOS則與細(xì)胞膜相結(jié)合。從功效上NOS可分為原生型NOS(constitutivenOS,cNOS)和誘導(dǎo)型NOS(inducibleNOS,iNOS)兩類，前者包含nNOS和eNOS。

一氧化氮和心血管疾病13/43NO在腦循環(huán)和腦損傷過程中起主要作用對(duì)腦循環(huán)作用：NO是很強(qiáng)血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集和白細(xì)胞粘連。在生理狀態(tài)下，由內(nèi)皮、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞生成NO作用于平滑肌細(xì)胞內(nèi)烏苷酸環(huán)化酶，生成cGMP，引發(fā)腦血管擴(kuò)張，腦血流(CBF)增加。生成NO還可經(jīng)過負(fù)反饋限制NO生成。連續(xù)NO生成，使腦血管保持正常張力

一氧化氮和心血管疾病14/43傳遞神經(jīng)信息

近年發(fā)覺NO是一個(gè)新神經(jīng)遞質(zhì)，飾演著信使分子作用,其作用方式不一樣于經(jīng)典信息傳遞模式。人類長(zhǎng)久記憶和學(xué)習(xí)能力取得，有賴于加強(qiáng)前后突觸細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)，當(dāng)后突觸重復(fù)受到刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生越來越強(qiáng)響應(yīng)，長(zhǎng)久記憶便可形成。在這一過程中,有一個(gè)被稱為“逆行信使”物質(zhì)從后突觸經(jīng)過突觸隙抵達(dá)前突觸促使其釋放遞質(zhì)，從而使后突觸得到重復(fù)刺激.現(xiàn)在認(rèn)為,這一神秘“逆行信使”正是NO。研究人員將NO抑制劑注入小白鼠大腦中，結(jié)果發(fā)覺它們失去了記憶,再也走不出水迷宮。但機(jī)體內(nèi)NO濃度水平有二重性，過量NO會(huì)引發(fā)不良后果，大腦中NO過量則會(huì)引發(fā)腦損傷。一氧化氮和心血管疾病15/43老年癡呆最少可分為三種，即老年性癡呆、血管性癡呆（VD）和混合性癡呆

遺傳原因

AD含有家族聚集性，約20％患者有陽(yáng)性家族史。分子生物學(xué)研究證實(shí)，第21、19、14和1號(hào)染色體上有異?；蛭稽c(diǎn)，這些受累基因所編碼蛋白質(zhì)分別為：β淀粉樣蛋白（β—AP）、載脂蛋白E（ApoE）、早酪蛋白-1（PS-1）和早老蛋白-2（PS-2）。這些基因突變和多肽性改變與AD發(fā)病相關(guān)。β-AP是由β—淀粉樣前體蛋白（β-APP）異常裂解而生成，是老年斑形成主要成份。ApoE基因是影響老化路徑最主要遺傳學(xué)原因之一。神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

與AD相關(guān)遞質(zhì)改變有乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類和神經(jīng)肽遞質(zhì)，其中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿類遞質(zhì)降低是AD主要原因。AD患者有大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低，直接影響了乙酰膽堿合成和膽堿能系統(tǒng)功效。另外，AD無患者生長(zhǎng)抑素、促腎上腺皮質(zhì)釋放因子及去甲腎上腺素均顯著降低，多巴胺羥化酶活性均顯著降低。病毒感染

試驗(yàn)證實(shí)，使羊腦組織變形病毒接種于小白鼠腦內(nèi)可出現(xiàn)經(jīng)典老年斑。體外試驗(yàn)顯示，皰疹病毒感染能使嗜鉻細(xì)胞PC12細(xì)胞乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶水平降低。提醒病毒感染可能是本病原因之一。金屬作用

部分AD患者腦內(nèi)鋁濃度可達(dá)正常腦10—30倍，老年斑（SP）關(guān)鍵中有鋁沉積、偷襲致癡呆時(shí)亦可見腦鋁增多，所以，推測(cè)鋁與癡呆相關(guān)。免疫功效紊亂，自由基損傷

免疫功效紊亂，自由基損傷等都有與AD發(fā)病相關(guān)。AD腦反應(yīng)性抗體比對(duì)照組高20％，說明本病患者本身抗體含量增加，可能對(duì)神經(jīng)元消失和衰老起作用。一氧化氮和心血管疾病16/43一氧化氮（NO）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起信使和遞質(zhì)樣作用，適量NO對(duì)神經(jīng)元含有保護(hù)作用，NOS陽(yáng)性神經(jīng)元能抵抗一些神經(jīng)毒素毒害，但腦內(nèi)NO過量釋放對(duì)其周圍神經(jīng)元又有毒性作用。觀察生成NO專一合成酶NOS，可間接了解NO在組織中分布。建立大鼠血管性癡呆模型后研究發(fā)覺，VD組大鼠在喂養(yǎng)四面后海馬內(nèi)NOS陽(yáng)性神經(jīng)元表示顯著降低，分析可能與缺血早期NOS大量表示產(chǎn)生含有神經(jīng)毒性作用NO相關(guān)。一氧化氮和心血管疾病17/43免疫調(diào)整

當(dāng)生物體受到外界物質(zhì)入侵時(shí),體內(nèi)各器官和組織中巨噬細(xì)胞會(huì)被激活,吞噬入侵物質(zhì)(吞噬作用),這就是免疫反應(yīng)。另外巨噬細(xì)胞還能夠不經(jīng)過吞噬作用而直接殺死微生物,這一過程就與NO相關(guān)。人們?cè)缇椭烂庖呦到y(tǒng)活動(dòng)與尿中硝酸鹽含量升高相關(guān),顯然NO是硝酸鹽前體。據(jù)報(bào)道,NO作為機(jī)體免疫系統(tǒng)一部分,最少有兩種作用方式,一是依靠本身毒性直接殺死細(xì)菌;二是阻斷細(xì)菌代謝路徑。在后一個(gè)方式中,NO攻擊一些酶中金屬離子,造成酶畸變,病毒細(xì)胞無法分裂和生長(zhǎng)。NO在巨噬細(xì)胞中受控生成,是巨噬細(xì)胞殺死癌癥細(xì)胞和入侵微生物主要原因。

一氧化氮和心血管疾病18/43生殖系統(tǒng)作用調(diào)整性功效

NO與男性性生理過程有直接關(guān)系.當(dāng)生殖器神經(jīng)得到性興奮信息后即產(chǎn)生NO,引發(fā)生殖器血管擴(kuò)張,血液涌入而完成勃起.若NO生成出現(xiàn)障礙,全部主要血管不能擴(kuò)張就會(huì)造成勃起障礙.

雌激素作用絕經(jīng)前婦女心血管疾病發(fā)病率和死亡率均低于男性，但絕經(jīng)后快速上升，到達(dá)與男性相同。當(dāng)前認(rèn)為絕經(jīng)前，雌激素可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死有預(yù)防作用，其機(jī)制尚不完全清楚，已發(fā)覺心血管系統(tǒng)有雌激素受體，雌激素可能刺激高密度脂蛋白生成，降低低密度脂蛋白，因而可降低血中膽固醇。雌激素能使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，使血管擴(kuò)張，改進(jìn)循環(huán)。血管上皮細(xì)胞有雌激素受體，雌激素對(duì)鈣有拮抗作用，可能抑制動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊生成。一氧化氮和心血管疾病19/43癌癥在各種腫瘤病人體內(nèi)檢測(cè)到NO水平增加。ＮＯ可能參加了腫瘤發(fā)生發(fā)展過程，而晚期腫瘤患者血ＮＯ下降趨勢(shì)有可能成為預(yù)后不良臨床指標(biāo)一氧化氮（ＮＯ）參加了體內(nèi)各種病理生理過程，因?yàn)椋危虾厦福ǎ危希樱V泛存在于各種腫瘤細(xì)胞中〔１〕，ＮＯ與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系已日益受到關(guān)注。自由基是一類化學(xué)性質(zhì)活躍物質(zhì)，它可使生物膜脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞壞死，甚至基因突變，引發(fā)腫瘤。一氧化氮和心血管疾病20/43NO在心血管中生物學(xué)作用（一）舒張血管，降低血壓—短期機(jī)制：a.NO作用機(jī)制；b.降低血管對(duì)非腎上腺素能刺激反應(yīng)?！L(zhǎng)久機(jī)制：經(jīng)過調(diào)整內(nèi)皮血管收縮和生長(zhǎng)因子表示。*正常生理情況下，它改變血

管基礎(chǔ)張力，

調(diào)整血壓和組織血流量。血液中乙酰膽堿(ACh)、緩激肽，以及血小板釋放5-羥色胺、

凝血酶原、ADP等活性物質(zhì)均是經(jīng)過L-arg-NO路徑而發(fā)揮擴(kuò)血管作用。一氧化氮和心血管疾病21/43NO作用機(jī)制：NO彌散進(jìn)入VSM細(xì)胞內(nèi)，激活鳥苷酸環(huán)化酶，從而使三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷。使得肌球蛋白去磷酸化，進(jìn)而使VSM松馳，血管擴(kuò)張血壓下降。一氧化氮和心血管疾病22/43（二）維持心輸出量負(fù)性肌力和降低心肌氧耗量*內(nèi)源性或外源性NO對(duì)離體豚鼠心臟*用L-NAME動(dòng)脈注射對(duì)心肌收縮力和氧耗量無顯著影響*麻醉犬：L-NAME，可使體循環(huán)阻力增加和劑量依賴性血壓升高。參加冠脈收縮與舒張動(dòng)態(tài)平衡，使動(dòng)脈一直維持較低張力，對(duì)冠脈基礎(chǔ)血流量無影響。一氧化氮和心血管疾病23/43（三）抑制血小板粘附聚集，參加內(nèi)皮抗血栓作用有效血小板抑制劑

*可抑制由ADP誘導(dǎo)血小板聚集*血小板中含有NOS，其活性隨血小板激活而增加。與前列環(huán)素抗血小板聚集有協(xié)同作用內(nèi)皮表面抗血栓作用取決于二者作用協(xié)同。使血小板中甘油醛3‘磷酸脫氫酶發(fā)生ADP核糖基化。一氧化氮和心血管疾病24/43（四）抑制能量代謝NO經(jīng)過3種不一樣路徑抑制ATP產(chǎn)生：—經(jīng)過轉(zhuǎn)移ATP-核糖到3-磷酸甘油醛脫氫酶阻止葡萄糖分解；—經(jīng)過結(jié)合到順式-烏頭酸酶血紅素基團(tuán)阻斷三羧酸循環(huán)；—結(jié)合到輔酶Q還原酶血紅素基團(tuán)而抑制氧化磷酸化。一氧化氮和心血管疾病25/43NO病理生理作用（一）敗血癥休克—低血壓機(jī)制：G-釋放內(nèi)毒素能夠觸發(fā)MФ和T淋巴細(xì)胞炎性細(xì)胞因子引發(fā)敗血癥休克和釋放IL-1、IL-2、TXA2、IFN-和TNF-、，誘導(dǎo)MФ和VSMCsiNOS過分表示，造成NO過量生成，引發(fā)血管擴(kuò)張和組織損傷。NOS抑制劑：能夠逆轉(zhuǎn)內(nèi)毒素誘導(dǎo)低血壓，同時(shí)可改進(jìn)臨床上難治性低血壓。一氧化氮和心血管疾病26/43（二）與心肌收縮功效不足關(guān)系心力衰竭時(shí)，NO可能經(jīng)過以下路徑增加釋放：—TNF-、IL-2和IL-6經(jīng)過激活cNOS，使NOSmRNA在心肌細(xì)胞表示增多；—炎性細(xì)胞因子可使心肌細(xì)胞iNOS活性顯著提升，這可能是心衰患者心肌收縮功效不全原因；心衰時(shí)NO代償性增多：—可減弱腎上腺素能受體激活產(chǎn)生正性肌力作用，而CHF患者此受體敏感性下降?！狽O可反抗內(nèi)皮素、血管擔(dān)心素等血管收縮作用而降低外周阻力；負(fù)性肌力可使心肌收縮減弱，耗氧降低—釋放過量，含有細(xì)胞毒性作用，可影響組織細(xì)胞能量代謝等。一氧化氮和心血管疾病27/43（三）心肌缺血再灌注損傷（I/R,ischemia/reperfusion）再灌注期間，激活白細(xì)胞和MФ滲透到心肌缺血區(qū)，釋放出炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，激活心肌iNOS，造成過量NO生成，進(jìn)而加重心肌損傷。I/R可引發(fā)細(xì)胞凋亡。其嚴(yán)重程度與iNOS活性增高相一致。先用S-甲基異硫脲硫酸鹽抑制iNOS可顯著增加局部心肌血流和改進(jìn)左室功效。所以推測(cè)iNOS生成增多可能是心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制之一。IVSOD，可降低ONOO-和OH形成，減輕內(nèi)皮功效障礙和改進(jìn)動(dòng)脈壓，保護(hù)心肌功效。適量NO抑制中性白細(xì)胞吸附和浸潤(rùn)到血管壁和心肌組織。NO前體SPM-5186能減輕兔I/R模型中心肌壞死和白細(xì)胞集聚。從而減輕炎癥反應(yīng)。一氧化氮和心血管疾病28/43（四）與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系內(nèi)皮基礎(chǔ)水平NO經(jīng)過抑制血小板粘附聚集、血栓形成和降低血管通透性，抑制AS形成；HC造成內(nèi)皮功效受損，降低基礎(chǔ)和藥理刺激引發(fā)內(nèi)皮NO釋放，造成NO抗AS功效減弱；白細(xì)胞粘附是AS

早期原因。NO經(jīng)過影響白細(xì)胞粘附分子CD11、CD1

8活性或抑

制其表示，從而抑制白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮。NO很可能經(jīng)過cGMP誘導(dǎo)機(jī)制，抑制SMC分裂和增殖，經(jīng)過抑制其增殖降低其膠原纖維、彈力纖維產(chǎn)生，深入預(yù)防動(dòng)脈粥樣斑塊和硬化形成和發(fā)展。L-arg能恢復(fù)HC損傷內(nèi)皮功效，提升血管對(duì)硝基擴(kuò)血管物質(zhì)敏感性。一氧化氮和心血管疾病29/43（五）冠狀動(dòng)脈痙攣（CAS）

NO作為一個(gè)主要心血管調(diào)整因子，有很強(qiáng)擴(kuò)張血管作用。eNOS正常結(jié)構(gòu)和功效是維持冠狀動(dòng)脈正常舒縮狀態(tài)、預(yù)防CAS主要條件。CAS患者存在eNOS基因缺失或突變，造成eNOS基因表示降低，而使冠狀動(dòng)脈局部eNOS活性及含量下降，使NO合成降低，以致血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，促進(jìn)CAS發(fā)生

一氧化氮和心血管疾病30/43（六）高血壓原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮功效缺點(diǎn)：基礎(chǔ)NO釋放降低，內(nèi)皮依賴性血管舒張缺點(diǎn)。NO分泌降低：—ET和NO之間平衡破壞，血管收縮，周圍血管阻力增加;—促使VSMC有絲分裂，VSMC增殖并向內(nèi)膜下遷移，使血管腔狹窄，管壁增厚;—促使血小板粘附和聚集，血液粘滯性增高，加重微循環(huán)障礙，增加外周阻力，SHR：給予NOS競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑L-NNA(N-硝基-L-精氨酸)后，血壓深入升高，腦卒中發(fā)生率顯著增加。造成血壓升高一氧化氮和心血管疾病31/43NO供體研究進(jìn)展（NOdonor）正常生理狀態(tài)下機(jī)體可產(chǎn)生適當(dāng)水平NO以維持各系統(tǒng)機(jī)能，但許多慢性疾病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使NO產(chǎn)生降低，此時(shí)補(bǔ)充外源性NO是一個(gè)必要治療辦法NO供體是一類能在體內(nèi)釋放出NO前體藥品，通常是指亞硝基類血管舒張劑，包含無機(jī)亞硝酸鹽（如硝普鈉）、有機(jī)硝酸(亞硝酸)鹽（如硝酸甘油）和巰亞硝基硫醇（如巰亞硝基谷光甘肽）等，有些人將NO生物合成過程中L-arg也歸為NO供體。一氧化氮和心血管疾病32/43L-精氨酸（L-arg）在體試驗(yàn)證實(shí)L-arg可抑制血小板聚集和粘附，并能反抗高膽固醇引發(fā)大鼠前列腺組織松弛缺點(diǎn)，提醒L-arg對(duì)栓塞性疾病含有一定療效。L-arg可松弛離體血管平滑肌，對(duì)冠狀動(dòng)脈血管作用尤為顯著；臨床資料證實(shí)L-arg對(duì)輕度高血壓和肺動(dòng)脈高壓患者有降壓作用。在大鼠缺血再灌注模型試驗(yàn)中，動(dòng)物預(yù)先給予L-arg，可改進(jìn)腎功效、增加尿量、降低尿肌苷水平，但同時(shí)使腎臟丙二醛含量增加。一氧化氮和心血管疾病33/43硝普鈉（SNP）

臨床用做降壓藥和氰化物中毒解毒劑降壓機(jī)制是經(jīng)過釋放NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，從而擴(kuò)張血管；SNP可抑制由ADP和膠原蛋白誘導(dǎo)血小板聚集，與其它NO供體不一樣是SNP這一作用不含有cGMP依賴性；SNP可增強(qiáng)介導(dǎo)葡萄糖攝取5’AMP蛋白激酶α催化亞基活性。一氧化氮和心血管疾病34/43硝酸酯類（nitrateesters）包含硝酸甘油、戊四硝酯、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯等，均為臨床慣用抗心絞痛藥品血管平滑肌內(nèi)釋放NO，NO與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)cGMP合成，同時(shí)抑制細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞膜K+通道活性，從而使血管平滑肌松弛而產(chǎn)生抗心絞痛作用GTN起效快速，并含有促進(jìn)腦部血液循環(huán)作用，但對(duì)血小板聚集抑制作用不強(qiáng)。尼可地爾（nicorandil）又名硝煙酯，是一新型血管擴(kuò)張藥。在體內(nèi)經(jīng)過釋放NO、增加細(xì)胞內(nèi)cGMP生成和激活鉀通道，而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管。一氧化氮和心血管疾病35/43亞硝胺類(nitrosoamine)

為含硝基或亞硝基胺類化合物，在體內(nèi)產(chǎn)生NO。嗎多明已使用于臨床治療穩(wěn)定型心絞痛、充盈壓較高急性心肌梗死。其作用機(jī)制是擴(kuò)張容量血管、降低心臟前負(fù)荷、擴(kuò)張阻力血管而降低心臟后負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量；也能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開放，增加缺血區(qū)血液供給。SIN-1含有較強(qiáng)抑制冠狀動(dòng)脈血栓形成和較顯著降壓作用?？煞纯功?腎上腺神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大鼠心肌細(xì)胞正性肌力作用，降低心肌細(xì)胞收縮幅度和瞬時(shí)Ca2+濃度。其機(jī)制與降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，升高cGMP水平，抑制受磷蛋白及肌鈣蛋白I磷酸化相關(guān)。一氧化氮和心血管疾病36/43亞硝基硫醇類（nitrosothiols）由一些化合物上巰基（-SH）H原子被亞硝基取代后所形成。亞硝基硫醇類化合物在體內(nèi)可被快速分解釋放出NO。而起到松弛血管平滑肌，降低血壓效果。含有降低血壓和抑制血小板聚集作用?？捎糜陬A(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和缺血再灌注損傷等疾病治療。一氧化氮和心血管疾病37/43NO-非甾體抗炎藥（NO-NSAIDS）在傳統(tǒng)非甾體抗炎藥化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上連接能釋放NO集團(tuán)，從而減輕傳統(tǒng)非甾體抗炎藥胃腸道副作用。與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相比抗炎作用加強(qiáng)，同時(shí)胃腸粘膜損傷程度也大為降低，其中NO-氟比洛芬已進(jìn)入臨床階段。美國(guó)：I/IIa臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，NCX4016含有獨(dú)特心血管抗炎癥譜，安全性良好。用LPS注射誘導(dǎo)血管炎癥，血小板和凝血活性人臨床模型。I期試驗(yàn)表明重復(fù)給藥一個(gè)星期后劑量加至800mg一天兩次治療，內(nèi)窺鏡治療發(fā)覺安全性非常好。它是阿斯匹林NO供體衍生物，主要用于心血管病預(yù)防和治療。一氧化氮和心血管疾病38/43