糖尿病治療早期的聯(lián)合用藥

糖尿病治療早期的聯(lián)合用藥第1頁(yè)/共66頁(yè)2型糖尿病的預(yù)防2007面臨的問(wèn)題心血管疾病流行病學(xué)的結(jié)果預(yù)防的可行性舉措

生活方式的干預(yù)可以預(yù)防2型糖尿病預(yù)防與干預(yù)指南篩查和預(yù)防措施的實(shí)施藥物對(duì)于糖尿病及心血管疾病的預(yù)防未來(lái)

第2頁(yè)/共66頁(yè)非洲

1 7million(2.5)

2 15million(3)西太平洋地區(qū)

1 43million(3)

2 76million(4)東南亞

1 39million(5.5)

2 82million(7.5)北美洲

1 23million(8)

2 36million(10)歐洲

1 48million(8)

2 59million(9)中東地區(qū)

1 19million(7)

2 39million(8)南美洲

1 14million(5.5)

2 26million(7)糖尿病患病率持續(xù)增加總體

1 194million(5)

2 333million(6)1:Prevalencein2003(%)

2:Prevalencein2025(%)IDFDiabetesAtlas..第3頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查:2003－2025國(guó)際項(xiàng)目(百萬(wàn))25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%全世界2003=189million2025=324million增加72%

81.8156.191%18.235.997%ZimmetPetal.,Nature414(2001)782近50％未被診斷第4頁(yè)/共66頁(yè)北美洲

1 20million(7)

2 30million(8)非洲

1 21million(7)

2 39million(7)歐洲

1 63million(10)

2 71million(11)西太平洋地區(qū)

1 79million(6)

2 120million(7)中東地區(qū)

1 19million(7)

2 37million(7.5)南美洲

1 19million(7)

2 30million(8)東南亞

1 93million(13)

2 146million(13.5)糖尿病前期的患病率持續(xù)增加1:Prevalencein2003(%)

2:Prevalencein2025(%)IDFDiabetesAtlas..總數(shù)

1 314million(8)

2 472million(9)第5頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期:

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）目前認(rèn)為空腹血糖受損(IFG)和/或糖耐量異常（IGT）的患者處于“糖尿病前期”，提示這些患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)相對(duì)較高。IFG和IGT（非妊娠狀態(tài)）本身并不構(gòu)成具體的臨床疾病，但是今后發(fā)生糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)已明顯增加。DiabetesCare,2006,S43第6頁(yè)/共66頁(yè)IFG和IGTIFG:空腹血糖受損空腹血糖 ADA1997，WHO>6.1mmol/l(>110mg/dl)

或ADA2003

>5.6mmol/l(>100mg/dl)

且未患糖尿病IGT:糖耐量異常糖負(fù)荷后2小時(shí)血糖(口服75g葡萄糖)

>7.8mmol/l (>140mg/dl)

且未患糖尿病

第7頁(yè)/共66頁(yè)IFG與IGT

的區(qū)別

兩種不同的糖尿病前期狀態(tài)單純IFG肝臟胰島素抵抗基礎(chǔ)胰島素分泌受損第一相胰島素釋放受損甘油三酯升高游離脂肪酸升高單純IGT外周胰島素抵抗第一相胰島素釋放受損第二相胰島素釋放受損IFG與IGT合并出現(xiàn)將造成更嚴(yán)重的代謝紊亂第8頁(yè)/共66頁(yè)DECODE研究歐洲流行病學(xué)研究的薈萃分析來(lái)自歐洲糖尿病流行病學(xué)研究組(1998…)流行病學(xué)研究的指標(biāo)空腹血糖以及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后的2小時(shí)血糖現(xiàn)有的心血管病死亡率接近40000名男性和女性患者…超過(guò)20篇文獻(xiàn)第9頁(yè)/共66頁(yè)患病率:糖尿病前期

DECODE研究TheDECODEgroupDiabetesCare2003

男女男女男女男女男女男女

30~3940~4950~5960~6970~7980~89

年齡

010203040IFGIFG&IGTIGT%第10頁(yè)/共66頁(yè)患病率:糖尿病前期

DECODE研究TheDECODEgroupDiabetesCare2003

男女男女男女男女男女男女

30~3940~4950~5960~6970~7980~89

年齡

第11頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

糖尿病前期的患病率糖尿病前期的患病率:10%~30%糖尿病前期的患病率隨年齡增加而升高60歲以前男性的患病率高于女性單純IGT的發(fā)生幾率隨年齡而升高的趨勢(shì)較單純IFG更明顯是否需要進(jìn)行餐后血糖“點(diǎn)”篩查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)單純的餐后高血糖患者?第12頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期的

糖尿病并發(fā)癥糖尿病心血管疾病死亡率周圍動(dòng)脈疾病視網(wǎng)膜病變腎病周圍神經(jīng)病變自主神經(jīng)病變第13頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病的發(fā)生率正常IFG*IGTIFG&IGTn年數(shù)意大利7.2%9.1%32%44%56012霍倫研究4.5%33%34%64%13426比馬3.6%31%20%41%42535毛里求斯4.7%22%21%38%24745VaccaroDiabetesC1999,DeVegtJAMA2001,GabirDiabetesC2000,ShawDiabetesC1999*IFG:空腹血糖>6.1mmol/l第14頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期并發(fā)癥1:

糖尿病(DM)第15頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

糖尿病發(fā)生率5年內(nèi)20%~30%的IGT或IFG(>6.1mmol/l)

患者將進(jìn)展為糖尿病同時(shí)合并IGT和IFG的患者進(jìn)展為糖尿病的幾率加倍第16頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期并發(fā)癥2:

心血管疾病(CVD)死亡率第17頁(yè)/共66頁(yè)CVD死亡率

DECODE研究

4.66.17.0空腹血糖(mmol/l)11.110.37.86.35.3

餐后2小時(shí)血糖

(mmol/l)DECODEDiabetesCare200300.20.40.60.81CVD死亡相對(duì)危險(xiǎn)度參照組:已知DMDMDMIGTIFGIFGADA第18頁(yè)/共66頁(yè)增加的CVD死亡數(shù)量

DECODE研究01020304050糖尿病IGT正常正常IFG糖尿病增加的CVD死亡人數(shù)2小時(shí)血糖糖尿病前期糖尿病22514人增加的CVD死亡46例糖尿病

65例糖尿病前期49例單純IGT空腹血糖DECODEArchIntMed2001第19頁(yè)/共66頁(yè)IGT可預(yù)測(cè)CVD死亡率

對(duì)不進(jìn)展為糖尿病的患者亦然

FINMONICA–2620人，45~64歲QiaoDiabetesCare2003基線10年隨訪中發(fā)生糖尿病正常IGTn=2110n=250n=97冠心病事件11.7(1.1~2.7)2.4(1.4~4.2)CVD死亡率12.5(1.5~4.1)2.3(1.1~4.6)全因死亡率11.6(1.1~2.3)1.7(1.0~2.9)*經(jīng)校正年齡和性別的危險(xiǎn)比第20頁(yè)/共66頁(yè)IFG可預(yù)測(cè)CVD死亡率

但僅對(duì)進(jìn)展為糖尿病的患者適用

霍倫研究RijkelijkhuyizenEASD2006基線隨訪期間發(fā)生糖尿病正常IFGn=1217n=87n=62CVD死亡率11.5(0.7~3.2)2.5(1.1~5.2)*經(jīng)校正年齡和性別的危險(xiǎn)比第21頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

心腦血管疾病IGT:對(duì)CVD的預(yù)測(cè)力較IFG更強(qiáng)CVD死亡率增加見(jiàn)于IGT患者(…超過(guò)糖尿病患者)，

在IFG患者中較低CVD死亡率在IGT患者，與是否進(jìn)展為糖尿病無(wú)關(guān)在IFG患者，僅對(duì)進(jìn)展為糖尿病者有預(yù)測(cè)作用第22頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期并發(fā)癥3:

周圍血管疾病(PVD)第23頁(yè)/共66頁(yè)P(yáng)VD發(fā)生率

印度，霍倫(荷蘭)，AusDiab

(>20歲，50~74歲，>25歲)印度霍倫AusDiabABI*<0.9跛行或ABI<0.9正常2.77.03.2IFG--5.6IGT2.99.56.3新發(fā)糖尿病3.515.16.9已知糖尿病7.820.913.9PremalathaDiabetesCare2000,BeksDiabetologia1995,TappDiabMed2003*ABI:

踝臂指數(shù)

第24頁(yè)/共66頁(yè)隨訪6年P(guān)VD的發(fā)生率

法國(guó)D.E.S.I.R.研究n

跛行

或ABI<0.9狀態(tài)變化保持血糖正常（NFG）30664.7(4.1~5.5)進(jìn)展為糖尿病9810.2(5.0~18.0)TappDiabMed2003第25頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

周圍血管疾病研究較少PVD的發(fā)生率IFG和IGT患者與血糖正常人群相近一旦診斷為糖尿病，PVD并發(fā)癥似乎會(huì)很快發(fā)生第26頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期并發(fā)癥4:

視網(wǎng)膜病變第27頁(yè)/共66頁(yè)GabirDiabetesCare2000視網(wǎng)膜病變的患病率*

5023例印第安比馬人*視網(wǎng)膜病變:出血、微小動(dòng)脈夾層、增生性視網(wǎng)膜病變空腹血糖(mmol/l)餐后2小時(shí)血糖(mmol/l)<6.10.6%(0.4~0.9)<7.80.4%(0.2~0.6)6.1~6.9IFG4.7%(2.3~7.0)7.8~11.0IGT1.7%(0.8~2.7)>7.0

糖尿病21%(17~24)>11.0

糖尿病20%(17~23)第28頁(yè)/共66頁(yè)視網(wǎng)膜病變的患病率

AusDiab，n=2177，≥25歲TappDiabetesCare2003患病率年齡(歲)正常5.8(3.7~8.5)63IGT和/或IFG6.7(5.3~8.4)61新發(fā)糖尿病6.2(4.0~9.2)58已知糖尿病21.9(17.6~26.8)50第29頁(yè)/共66頁(yè)隨訪9年中視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率

霍倫研究

n=233，50~74歲，隨訪9.4年

n發(fā)生率比值比

(95%CI)正常1107.3%1IGT和/或

IFG6613.6%2.0(0.6~5.3)糖尿病5717.5%2.4(0.8~6.5)vanLiedenArchOpthalmol2003第30頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

視網(wǎng)膜病變IGT/IFG

患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較高見(jiàn)于印第安比馬人但未見(jiàn)于澳大利亞人…與餐后2小時(shí)血糖相比，空腹血糖與視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性是否更強(qiáng)?為什么在糖尿病前期視網(wǎng)膜病變發(fā)生率的升高無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(霍倫研究)

?檢驗(yàn)效能不夠第31頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期并發(fā)癥5:

腎病第32頁(yè)/共66頁(yè)GabirDiabetesCare2000腎病患病率*

5023例印第安比馬人*視網(wǎng)膜病變:出血、微小動(dòng)脈夾層、增生性視網(wǎng)膜病變空腹血糖(mmol/l)餐后2小時(shí)血糖(mmol/l)<6.11.2%(0.9~1.6)<7.81.1%(0.8~1.4)6.1~6.9IFG4.1%(1.8~6.3)7.8~11.0IGT2.8%(1.6~4.0)>7.0

糖尿病15%(12~18)>11.0

糖尿病13%(10~16)第33頁(yè)/共66頁(yè)腎病發(fā)生率

Framingham心臟研究FoxDiabetesCare2005

胰島素敏感胰島素抵抗%腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<60ml/min［腎臟疾病飲食修正(MDRD)］05101520正常正常IFG/IGT新發(fā)糖尿病已知糖尿病IFG/IGT趨勢(shì)P值<0.001第34頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

腎病研究極少IFG和IGT與以下?tīng)顩r有關(guān)患有腎病發(fā)生腎病第35頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期并發(fā)癥6:

周圍神經(jīng)病變第36頁(yè)/共66頁(yè)周圍神經(jīng)功能

Malm?48歲男性基線時(shí)兩次檢測(cè)出IGT隨訪13年分為持續(xù)性IGT

(n=51)，

12~15年從IGT進(jìn)展為糖尿病

(n=35)與血糖始終正常的男性進(jìn)行比較

(n=62)ErikssonDiabMed1994第37頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

周圍神經(jīng)病變對(duì)糖尿病前期的研究很少IGT根據(jù)試驗(yàn)可以看出其對(duì)神經(jīng)功能有一定的影響在進(jìn)展為糖尿病的患者中影響比較明顯沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有關(guān)IFG的研究第38頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期并發(fā)癥7:

自主神經(jīng)病變第39頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)…

自主神經(jīng)病變有關(guān)糖尿病前期的研究較少IGT和IFG看似對(duì)自主神經(jīng)功能具有一定影響第40頁(yè)/共66頁(yè)UnwinN,etal.DiabetMed2002;19:708–23.巴黎前瞻性研究巴西－日本研究Ely(UK)研究意大利研究毛里求斯研究匹馬印地安研究荷蘭

Hoorn研究各種糖尿病前期狀態(tài)進(jìn)展為糖尿病百分率IFGorNGTIGTandIFGIGTIFG020406080糖尿病前期與進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)第41頁(yè)/共66頁(yè)對(duì)糖尿病前期的長(zhǎng)期控制正常血糖糖尿病前期2型糖尿病一線治療:生活方式干預(yù)Met,Acarbose,RosiCVD

AcarboseMetAcarbose第42頁(yè)/共66頁(yè)芬蘭糖尿病預(yù)防研究:未發(fā)展為糖尿病的累積概率TuomilehtoJ,etal.NEnglJMed2001;344:1343-50.干預(yù)組對(duì)照組StudyYear未發(fā)展為糖尿病的累積概率

高風(fēng)險(xiǎn)人群

總例數(shù).5074713741675327

0123456

p<.0010.40.50.60.70.80.91.0第43頁(yè)/共66頁(yè)芬蘭糖尿病預(yù)防研究:隨診期間糖尿病發(fā)病率第44頁(yè)/共66頁(yè)生活方式干預(yù)針對(duì)特異性目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù):

體重減少:≥7%膳食中脂肪含量:脂肪所占每日熱量攝入比<25%運(yùn)動(dòng):中等強(qiáng)度≥30分鐘/天（170-年齡=脈搏跳動(dòng)頻率）碳水化合物中粗糧（膳食纖維）>1/3第45頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病前期的藥物干預(yù)糖尿病前期的需要進(jìn)行藥物干預(yù):

單純IGT:2hr餐后>9.5mmol/L混合型：空腹>6.1mmol/L;2hr餐后>8.5mmol/L第46頁(yè)/共66頁(yè)321例IGT,男性179例,女性142例，年齡

25歲按1985年WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷IGT，隨機(jī)分組對(duì)照組飲食控制+運(yùn)動(dòng)鍛煉 阿卡波糖 二甲雙胍常規(guī)教育個(gè)體化方案飲食控制運(yùn)動(dòng)鍛煉阿卡波糖50mgt.i.d飲食控制運(yùn)動(dòng)鍛煉二甲雙胍250mgt.i.d飲食控制運(yùn)動(dòng)鍛煉楊文英等中華內(nèi)分泌代謝雜志2001,Jun17(3)131-4阿卡波糖和二甲雙胍干預(yù)IGT3年多中心前瞻性研究第47頁(yè)/共66頁(yè)各組IGT人群糖尿病年發(fā)病率楊文英等.中國(guó)內(nèi)分泌代謝雜志2001，17：131第48頁(yè)/共66頁(yè)阿卡波糖干預(yù)IGT研究PanChangyuetal第49頁(yè)/共66頁(yè)阿卡波糖干預(yù)IGT研究結(jié)果

PanCy,etal.DiabRes&ClinPrac.2003;61(9):183-190P=0.0001;95%CI(-26.4,-12.0);第50頁(yè)/共66頁(yè)IsolatedfastingDMIsolatedpost-challengediabetesCombinedDM華人糖尿病特點(diǎn)——餐后血糖高為主單純IFG:1.7%單純IGT:8.8%IFG+IGT:1.2%——上海社區(qū)調(diào)查資料第51頁(yè)/共66頁(yè)具有藥物分餐作用的降糖藥空腸回腸空腸回腸未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物第52頁(yè)/共66頁(yè)*p<0.058.46.8HbA1c治療前治療后6個(gè)月阿卡波糖尤其適合使用于中國(guó)人攝入碳水化合物熱卡/總熱卡>50%患者療效最好

HbA1c

降低1.5-2%HaraT,etal.DiabetesCare,1996;19(6):642-646第53頁(yè)/共66頁(yè)糖尿病治療的聯(lián)合用藥第54頁(yè)/共66頁(yè)阿卡波糖與胰島素的聯(lián)合使用一、兩次注射/日：兩次預(yù)混或自己混合R＋中長(zhǎng)效優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單，減少午餐前注射的不便利缺點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時(shí)－11Am左右低血糖

10Am左右小量加餐或加用α—糖苷酶抑制劑2）午飯后血糖很難控制－午餐前加餐量較難控制量引起血糖波動(dòng)和午餐后高血糖（NPH不能覆蓋）

午餐時(shí)口服藥α—糖苷酶抑制劑3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖－活動(dòng)或晚餐進(jìn)餐晚

加用α—糖苷酶抑制劑

4）晚餐前中NPH過(guò)量－前半夜低血糖，后半夜

NPH不足導(dǎo)致清晨FPG控制不滿意

調(diào)整預(yù)混比例或加用α—糖苷酶抑制劑第55頁(yè)/共66頁(yè)阿卡波糖與胰島素強(qiáng)化的聯(lián)合使用二、四次注射

RRRNPH睡前

配合α—糖苷酶抑制劑防止胰島素劑量過(guò)大/彌補(bǔ)胰島素劑量不足第56頁(yè)/共66頁(yè)

阿卡波糖與胰島素的聯(lián)合使用三、超長(zhǎng)效胰島素一天一次

優(yōu)點(diǎn)：補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，干預(yù)空腹血糖療效顯著，發(fā)生低血糖機(jī)會(huì)減少缺點(diǎn)：不能控制由于進(jìn)餐引起的血糖波動(dòng)和高血糖機(jī)會(huì)：使用α—糖苷酶抑制劑拜唐蘋(píng)延緩食物中碳水化合物的吸收，降低由于進(jìn)餐引起的餐后高血糖和血糖波動(dòng)第57頁(yè)/共66頁(yè)小結(jié)：阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用的優(yōu)勢(shì)優(yōu)化胰島素分泌模式，優(yōu)化降糖療效餐后高血糖、餐前低血糖夜間低血糖、清晨高血糖阿卡波糖降低心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)的雙重收益起到“節(jié)約胰島素分泌”的作用對(duì)體重影響不明顯第58頁(yè)/共66頁(yè)阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用拜唐蘋(píng)療效–0.7%–1.1%–0.7%–0.7%安慰劑組治療后HbA1c值研究Holman11999(UKPDS)3年,n=84,雙盲,安慰劑對(duì)照,拜唐蘋(píng)日劑量300mg8.6%Rybka21990,6月n=65,雙盲,安慰劑對(duì)照,拜唐蘋(píng)日劑量150-600mg8.7%Kelley31998,6月,n=145,雙盲,安慰劑對(duì)照,拜唐蘋(píng)日劑量300mg8.8%Chiasson41994,1年,n=91,雙盲,安慰劑對(duì)照,拜唐蘋(píng)日劑量3x100-200mg7.7%(治療前)1:DiabCare22(6):960-64,2:DrugInvest2(4):264-67,3:DiabCare21(12):2056-61,4:AnnInternMed121(12):929-35第59頁(yè)/共66頁(yè)拜唐蘋(píng)與瑞格列奈聯(lián)合使用血糖(mg/dl)胰島素分泌AUC(小時(shí)xpmol/L)RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.P<0.001P<0.001第60頁(yè)/共66頁(yè)拜唐蘋(píng)用于SU控制不滿意的患者CostaBetal.,DiabRes&ClinPract1997;38:33-40HbA1c變化(%)餐后1小時(shí)

血糖水平

(mg/dL)–10100–20–30–40p<001–0.3–1.1p<0.01飲食+SU+安慰劑飲食+SU+拜唐蘋(píng)00.5–0.5–1.0飲食+SU+安慰劑飲