腫瘤相關(guān)化療肝損傷終稿

腫瘤相關(guān)化療肝損傷終稿第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六惡性腫瘤的主要治療方法手術(shù)放療分子靶向治療惡性腫瘤化療其它第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六肝功能不全

出現(xiàn)在腫瘤治療的每個環(huán)節(jié)手術(shù)放療其它肝功能不全藥物第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

腫瘤化療常見的不良反應(yīng)化療的不良反應(yīng)指甲變形肝腎損傷黏膜炎胃腸道反應(yīng)骨髓抑制皮疹色素沉著脫發(fā)聽力衰退心肺毒性神經(jīng)毒性出血性膀胱炎其他第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六腫瘤治療肝損傷影響腫瘤治療及預(yù)后第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況2化療藥物的肝損傷13

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

藥物性肝損傷藥物性肝損害——藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝損害（drug-in-ducedliverinjury，DILI）許多藥物可以引起藥物性肝損害，回顧性分析顯示，美國藥物性肝損傷占急性肝損傷的50%，是導(dǎo)致肝衰竭死亡的主要原因第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六藥物引起肝損傷的可能機制

—藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用

—機體對藥物的過敏反應(yīng)（免疫特異質(zhì)肝損害）或代謝異常（代謝特異質(zhì)肝損害）藥物性肝損傷的病理

—肝細(xì)胞變性、壞死

—肝內(nèi)膽汁淤積

—纖維化

—肝血管病變

藥物性肝損傷第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六肝脂肪變性第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六肝竇阻塞綜合征第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素371(21.99%)解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過敏劑63(3.73%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)其它68(4.03%)第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況2化療藥物的肝損傷13

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六化療藥物肝損傷的相關(guān)因素影響藥物代謝藥物毒性增加藥物相互作用基礎(chǔ)肝病

年齡

性別基因多態(tài)性肝臟代謝功能第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六藥物代謝相關(guān)因素之----藥物相互作用藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、退熱藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥物毒性增加CYP4503A4與多種化療代謝相關(guān)多數(shù)抗真菌藥、抗病毒藥物為CYP4503A4抑制劑二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六化療藥物代謝涉及的P450亞型順鉑2E1，3A4環(huán)鱗酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足葉乙甙1A2，2E1，3A4，3A5異環(huán)磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓?fù)涮婵?A4替尼泊苷3A4長春堿3A4長春新堿3A4長春瑞賓3A4

第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常中晚期肝病患者功能肝細(xì)胞減少重型肝炎患者肝細(xì)胞所剩無幾致肝病因子影響藥酶活性，

酒精、自身免疫、病毒原發(fā)性肝病對化療藥物的影響藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(1)第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(2)病毒性肝炎是化療后轉(zhuǎn)氨酶增加的獨立危險因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65%乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBVDNA升高10倍以上或絕對值達(dá)到109拷貝/ml活動性HBV感染者化療后慢性活動性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六肝臟細(xì)胞色素P450-3A4

藥物順鉑阿霉素紫杉醇多西紫杉醇長春新堿長春瑞濱伊立替康足葉乙甙阿糖胞苷克拉紅霉素異環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑

…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對CYP4503A4酶活性影響的臨床意義第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六藥物代謝相關(guān)因素之----年齡小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%5-氟尿嘧啶年齡是5-Fu毒性的獨立危險因素柔紅霉素動物實驗：隨鼠齡增加肝臟清除率和心臟毒性增加第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六藥物代謝相關(guān)因素之----性別蒽環(huán)類藥物主要在肝臟代謝對阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性應(yīng)用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用藥毒性增加第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六藥物代謝相關(guān)因素之----基因多態(tài)性藥物代謝相關(guān)基因變異可能影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加盡管發(fā)生率相對低，但是往往導(dǎo)致致命性肝損害美國，每年有120人死于因特異體質(zhì)(Idiosyncratic)接受常規(guī)劑量藥物發(fā)生的急性肝損傷LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六主要內(nèi)容藥物性肝損傷概況2化療藥物的肝損傷13

化療藥物肝損傷的相關(guān)因素第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

化療藥物相關(guān)肝損傷

通常是由于抗癌藥物的原型或其代謝物對肝臟的直接毒性和過敏反應(yīng)多數(shù)抗腫瘤藥物需經(jīng)肝臟代謝或排泄，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常

第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六與肝損傷相關(guān)的化療藥物（1）

烷化劑CTX亞硝脲類DTIC替莫唑胺

抗代謝類MTX氟尿嘧啶及衍生物Ara-cGEM第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六與肝損傷相關(guān)的化療藥物（2）蒽環(huán)類ADMEPITHPDRN紫杉類PTXDTX長春堿類VCRVLBNVBVDS第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六與肝損傷相關(guān)的化療藥物（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑CPT-11TPTOPTVP-16VM-26

鉑類PDDL-OHPCBP奈達(dá)鉑其他ASP干擾素第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六肝損傷相關(guān)的化療藥物高度可能ASPMTX(長期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽環(huán)類IFN（高劑量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大劑量）偶致不可逆BUS(高劑量)DTICBCNU(高劑量)MTXAra-cMMC其他（個例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低劑量）第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六CTX—肝臟毒性標(biāo)準(zhǔn)劑量肝毒性少見，個別病例報道有顯著的肝壞死CTX肝損傷的可能機制：是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對肝細(xì)胞的直接損害聯(lián)合用藥

CTX之前應(yīng)用硫唑嘌呤，肝損傷發(fā)生率增加大劑量聯(lián)合治療方案中(預(yù)處理)VOD(肝靜脈阻塞綜合征)發(fā)生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

MTX--急性肝毒性可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率14%隨著化療的周期越多，轉(zhuǎn)氨酶升高的程度越高，但停藥1月多能恢復(fù)大劑量化療：轉(zhuǎn)氨酶升高可達(dá)40倍可伴高膽紅素血癥偶表現(xiàn)為急性肝炎，提示急性壞死性肝損傷

第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

MTX--慢性肝毒性長期大劑量應(yīng)用MTX肝纖維化肝硬化

第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病理表現(xiàn)：從門脈周圍象雞爪樣伸向肝實質(zhì)與單次用藥劑量的關(guān)系：每周用藥1次，劑量超過20mg，肝硬化發(fā)生率明顯增加與用藥累積劑量的關(guān)系（20mg,weekly)

累積劑量1.5g3-4.5g5.6g纖維化發(fā)生率0%2.6%8.2%第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

導(dǎo)致MTX肝毒性增加的藥物影響MTX經(jīng)腎臟排泄，導(dǎo)致其毒性增加氨基甙類抗生素環(huán)孢素青霉素，頭孢類，磺胺水楊酸類乙醇第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六脫氧氟尿苷(FUDR)肝動脈灌注后可引起肝臟損害,發(fā)生率約為40%左右表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高卡培他濱高膽紅素血癥，肝酶異常

其他抗代謝藥物第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六伊立替康25％－50％的患者可出現(xiàn)脂肪變性或脂肪肝如在肝切除之前使用，會增加脂肪肝的發(fā)病率奧沙利鉑60％－80％的患者可出現(xiàn)血管變化；肝竇阻塞或擴張綜合癥

常見引起肝損傷的化療藥物第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療相關(guān)肝損害的研究第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六Chemo-blueLiver

(化療藥物奧沙利鉑引起的大體上可見的藍(lán)色肝臟)第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六CourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奧沙利鉑相關(guān)的肝竇阻塞綜合癥導(dǎo)致圍手術(shù)期出血增加第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六伊立替康相關(guān)的肝脂肪變性及脂肪肝

VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了術(shù)后的肝衰竭及90天內(nèi)的死亡率第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六分子靶向藥物的肝毒性—利妥昔單抗

利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）單藥應(yīng)用可有輕微的肝酶上升第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六利妥昔單抗對HBV的影響用藥后可能導(dǎo)致乙肝病毒再激活??！

2001,Dervite等報道了1例出現(xiàn)抗HBS（+）患者的HBV再激活，這是首次揭示HBV再激活與rituximab的關(guān)系陸續(xù)有rituximab用藥后HBV再活化、肝衰竭、死亡的報道2004.10美國FDA報告rituximab與爆發(fā)性肝炎的關(guān)系，向全球發(fā)出用藥警告。2009，NCCNNHL指南重要更新第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六利妥昔單抗和病毒再激活第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六分子靶向藥物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼厄洛替尼伊馬替尼拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼CYP3A4抑制劑（部分抗真菌藥、抗病毒藥物）可使此類藥物血藥濃度升高，增加肝毒性第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六分子靶向藥物的肝毒性——Imatinib大多為輕度異常ALT/AST升高發(fā)生率1-5%嚴(yán)重肝毒性（臨床試驗數(shù)據(jù)）3-4度轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率1-5.1%3-4度膽紅素升高發(fā)生率0.4-3.5%已經(jīng)有數(shù)例因嚴(yán)重肝損傷死亡的病例報告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六

Imatinib-肝損傷的病理表現(xiàn)OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(1)

一般表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅質(zhì)的暫時升高重者可有明顯臨床癥狀，如乏力、食欲低下、黃疸等表現(xiàn)，還可有血清直接和間接膽紅素增高，表現(xiàn)為肝細(xì)胞性黃疸或同時伴有肝內(nèi)梗阻性黃疸嚴(yán)重者可表現(xiàn)為中毒性重癥肝炎，膽汁淤積，肝細(xì)胞壞死，肝纖維化或肝脂肪變性第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(2)VOD(肝靜脈阻塞綜合征)

化療藥物導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損肝內(nèi)小靜脈阻塞，靜脈回流障礙繼之有血栓形成和缺血并引起肝細(xì)胞壞死高劑量化療時可能出現(xiàn)此并發(fā)癥典型的臨床表現(xiàn)為肝酶和膽紅質(zhì)的顯著升高、腹水、伴有疼痛的肝腫大及肝性腦病JohnsHopkins腫瘤中心報告因化療而進(jìn)行骨髓移植者235例，22%肝靜脈閉塞疾病，其中47%致死，占這組患者死亡原因的第3位

第46頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六化療相關(guān)肝損傷的診斷應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷癥狀血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常，膽紅素升高肝炎標(biāo)志物陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常且排除其他病因再次化療時重復(fù)出現(xiàn)肝活檢有瘀膽或肝細(xì)胞損害的病理改變

需與肝轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎及其它藥物所致的肝功能異常相鑒別

第47頁，共52頁，2023年，2月20日，星期六化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)不良反應(yīng)1級2級3級4級膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~