細(xì)胞癌變機(jī)制的幾種假說

細(xì)胞癌變機(jī)制的幾種假說第1頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六表型水平分子水平化學(xué)致癌假說、物理因素致癌假說、內(nèi)分泌失調(diào)假說、病毒致癌假說

分化阻滯假說，體細(xì)胞突變假說，基因外調(diào)節(jié)假說，遺傳物質(zhì)易位假說,抗癌基因失活假說和癌基因假說WhatismolecularMechanismofneoplasm?細(xì)胞癌變機(jī)制第2頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六【幾種不同的癌變假說】

癌變假說分化阻滯說體細(xì)胞突變假說基因外調(diào)節(jié)假說遺傳物質(zhì)易位假說抗癌基因失活假說癌基因假說第3頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六分化阻滯說認(rèn)為，細(xì)胞癌變的本質(zhì)是干細(xì)胞在增殖分化過程中，DNA構(gòu)象逐漸演變的過程受到外界各種致癌因素的干擾，使其構(gòu)象發(fā)生紊亂，以至無法按既定程序向成熟階段演變，從而導(dǎo)致細(xì)胞停留在比較幼稚的階段，即分化阻滯。一.分化阻滯假說癌變干細(xì)胞分化阻滯分化阻滯說第4頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六發(fā)育為新個(gè)體成熟體細(xì)胞核卵母細(xì)胞植入分化一般來說，分化過程是不可逆的，DNA已形成的構(gòu)象不會(huì)返回到原始低級(jí)的構(gòu)象。但有一種情況例外，即通過核移植試驗(yàn)將成熟體細(xì)胞核取出，移植到去核卵母細(xì)胞中，可重新發(fā)育分化為一個(gè)新個(gè)體。第5頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六體細(xì)胞突變假說分兩階段：第一階段：突變階段第二階段：促癌階段體細(xì)胞突變假說二.第一階段：各種類型的致癌物質(zhì)首先作用于細(xì)胞內(nèi)的DNA，誘發(fā)DNA鏈的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，如轉(zhuǎn)移、移碼突變、DNA單鏈或雙鏈斷裂等。DNA結(jié)構(gòu)改變后，細(xì)胞有時(shí)采用易錯(cuò)性DNA修復(fù)方式，使細(xì)胞繼續(xù)存活，致使成為DNA巴突變但表型仍正常的細(xì)胞。這些細(xì)胞即為潛在的癌前細(xì)胞。至此，體細(xì)胞完成了癌變過程的第一階段，即突變階段。體細(xì)胞突變說第6頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六【突變假說的相關(guān)證據(jù)】

。第二階段：即促癌階段，癌前細(xì)胞在一種或多種促癌物質(zhì)的不斷作用下，表型發(fā)生了改變，惡性腫瘤細(xì)胞的各種性狀得以表達(dá)，成為真正的癌細(xì)胞.■

大多數(shù)致癌物是致突變物■致癌物的作用目標(biāo)是DNA，且一些易患腫瘸的病人DNA修復(fù)能力差■腫瘤細(xì)胞來源于單細(xì)胞克隆■一些腫瘤與特定的染色體畸變有關(guān)第7頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六在正常的體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為癌細(xì)胞的過程中，基因的結(jié)構(gòu)即DNA的序列并沒有發(fā)生突變，而是由子基因外的一些物質(zhì)如蛋白質(zhì)、生物膜，RNA，某些激素等發(fā)生了變化。這些變化能影響基因的調(diào)節(jié)·使基因出現(xiàn)不正常的關(guān)閉和開放。如果基因表達(dá)異常位于某些關(guān)鍵部位，細(xì)胞就能產(chǎn)生癌變而表現(xiàn)出分化程度低，無限制生長等惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。三.基因外調(diào)節(jié)假說基因外調(diào)節(jié)說第8頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六

在礦物油誘發(fā)的鼠濰巴細(xì)胞瘤中，發(fā)現(xiàn)l5號(hào)染色體的末端特異地易位到12號(hào)染色體上。Wiener等在K鏈型的漿細(xì)胞瘸細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)6和15號(hào)染色體相互易位，而6號(hào)染色體上帶有免疫球蛋白K鏈的基因。Klein認(rèn)為15號(hào)染色體上帶有控制淋巴細(xì)胞——漿細(xì)胞生長和分化的基因。當(dāng)它易位到l2或6號(hào)染色體上時(shí)，上述基因受淋巴細(xì)胞——漿細(xì)胞中高度話躍的免疫球蛋白的重鏈和K鏈的基因活性影響而產(chǎn)生淋六致癌的多階段理論【Forexample】控制細(xì)胞生長和分化的某些基因可以易位到該細(xì)胞中非常活躍的基因區(qū)域，這些話躍的基因區(qū)域可以通過某種方式，影響控制細(xì)胞生長和分化的基因活性，使它們發(fā)生不正常變化，最終導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤細(xì)胞。四.遺傳物質(zhì)易位假說第9頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六近年來，醫(yī)學(xué)專家們發(fā)現(xiàn)一種涉及到抗癌基因或抑制基因的—種全然不同的致癌機(jī)理。該理論指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那種令細(xì)胞停止分裂功能的基因?？拱┗蛲ㄟ^產(chǎn)生一種調(diào)節(jié)原癌基因功能的蛋白質(zhì)來實(shí)施其作用。當(dāng)抗癌基因失活時(shí)，原癌基因就處于不受管柬狀態(tài)，它們不斷地發(fā)出細(xì)胞分裂指令，經(jīng)年累月形成惡性腫瘤?！綟orexample】：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雜合性丟失和隱性致癌機(jī)制遺傳型（雙側(cè)）散發(fā)型（單側(cè)）缺失型體細(xì)胞Rb/rbRb/RbRb/-腫瘤細(xì)胞rb/rb或rb/-rb/rb或rb/-rb/-五.抗癌基因失活假說第10頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六PeytonRous(1910)雞肉瘤的無細(xì)胞抽提液→健康雞→誘發(fā)肉瘤致癌病毒：RousSacomaVirus(RSV)RSV是一種RNA病毒:RNA(病毒)→DNA(病毒)→DNA(宿主)

↑+病毒蛋白↓病毒←-----------

mRNA(病毒)六.癌基因假說細(xì)胞內(nèi)應(yīng)當(dāng)存在的能引起癌變的基因，當(dāng)細(xì)胞變到外界致癌因素的作用后這種基因就會(huì)被活化而活動(dòng)起來并產(chǎn)生出癌性蛋白質(zhì)，最終使細(xì)胞癌變,這種基因稱為癌基因。1）癌基因的發(fā)現(xiàn)1.癌基因的概述第11頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六2）.病毒癌基因的結(jié)構(gòu)及作用癌基因假說第12頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六促進(jìn)子：最初提出的一種癌基因激活機(jī)理叫促進(jìn)子（promoter）插入致癌模式。該模式認(rèn)為，病毒只要以其所含的促進(jìn)子插入到細(xì)胞癌基因的上游區(qū)，就可啟動(dòng)癌基因表達(dá)出過量的產(chǎn)物，插入的位置要緊挨著癌基因，離得太遠(yuǎn)則無效。人受到病毒感染的機(jī)會(huì)并不少，但病毒促進(jìn)子正好插入癌基因旁邊的機(jī)率卻相當(dāng)小，故一般不會(huì)引起癌變。癌基因重排：包括插入、缺失、易位和擴(kuò)增，都可能激活癌基因點(diǎn)突變：在正常細(xì)胞中癌基因是以原癌基因狀態(tài)存在著，可能經(jīng)點(diǎn)突變的刺激開始活化，變?yōu)榛顫姷陌┗?.癌基因的激活癌基因假說第13頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六腫瘤成因的突變學(xué)說是一個(gè)老學(xué)說，很早以前就提出來了，但一直沒有直接的分子證據(jù)，上述發(fā)現(xiàn)第一次為突變學(xué)說提供了分子依據(jù)。通常認(rèn)為，C-Ha-rcsl第12位密碼所在的短序列中含有鳥苷三磷酸（GTP）結(jié)合位點(diǎn)，在正常條件下該位點(diǎn)上面復(fù)蓋著調(diào)節(jié)蛋白，此種蛋白阻礙了GTP與GTP結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合，使其不能表達(dá)。該序列發(fā)生后，由于改變了GTP結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，除卻了調(diào)節(jié)蛋白的阻礙，使GTP可結(jié)合上去，從而激活癌基因。點(diǎn)突變癌基因假說第14頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六有關(guān)證據(jù)如下：1．約5—10的已知致癌物不能誘發(fā)微生物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變。也有一些能誘發(fā)微生物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變的化合物并非致癌物。2．化學(xué)致癌物的反應(yīng)形式是親電子結(jié)合式。它們不但可以和DNA的親接基團(tuán)結(jié)臺(tái)，也可以和RNA、蛋白質(zhì)的親接基團(tuán)結(jié)臺(tái)。某些RNA和蛋白質(zhì)的功能是調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，如果它們的功能被破壞，就可以使細(xì)胞表型改變，以致癌變。3．類固醇敬索不是前致癌物的一種激素。但有實(shí)驗(yàn)證明，在一定條件下它們能誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生腫瘤。Mintz等認(rèn)為惡性畸胎瘤細(xì)胞原來的惡性性狀是基因表達(dá)的畸變，而非基因結(jié)構(gòu)的改變，而基因表達(dá)的畸變是可以逆轉(zhuǎn)的。4．很多惡性腫瘤細(xì)胞中常常出現(xiàn)一些胚胎時(shí)期的嗣功酶和其她酶異棠的表現(xiàn)。癌基因假說第15頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六

在細(xì)胞癌變中，如果癌基因的作用起主導(dǎo)作用的話，除了癌基因必須激活這一前提外，更重要的是要知道癌基因的表達(dá)產(chǎn)物如何發(fā)揮作用。主要產(chǎn)物有：1.酪氨酸特異性蛋白激酶、膜糖蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白和核內(nèi)結(jié)合蛋白。2.細(xì)胞膜上糖蛋白。這種膜表面糖蛋白可以認(rèn)為是細(xì)胞的“天線”，是接受外界信息的關(guān)鍵部位之一。這種膜蛋白性質(zhì)或數(shù)量不同，接受的信息也不同。3.癌基因產(chǎn)物的功能及其在癌變中的可能作用癌基因假說第16頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六Src產(chǎn)物（稱為pp60）為例，pp60可嵌入細(xì)胞膜并使底物磷酸化，改變疏水區(qū)的氨基酸順序和膜的性質(zhì)，有利于細(xì)胞轉(zhuǎn)化。另外它也使一種與細(xì)胞骨架有關(guān)的蛋白質(zhì)VN（Vinculin）的酪氨酸殘基磷酸化，使VN喪失調(diào)節(jié)微絲集合的能力，導(dǎo)致微絲的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中心不能形成而使細(xì)胞形變?！綟orexample】

目前談?wù)撟疃嗟氖堑谝活惍a(chǎn)物的作用.如:Src、abl、tps和tes等癌基因的產(chǎn)物都是酪氨酸特異性蛋白激酶癌基因假說第17頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六四、癌基因表達(dá)的調(diào)控問題對(duì)于癌基因的調(diào)控問題，目前仍所知甚少。首先，須了解癌基因的調(diào)控序列在結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)以及在不同狀況下的變化特點(diǎn)，然后才有可能針對(duì)一種特定的系統(tǒng)尋找調(diào)控的物質(zhì)基礎(chǔ)。因而在此方面的研究仍需繼續(xù)努力,希望日后能取得突破性的進(jìn)展。癌基因的開放和表達(dá)，是細(xì)胞癌變的一個(gè)必要前提條件。與其他基因一樣，癌基因的表達(dá)亦應(yīng)受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)控制，一旦失去正常的調(diào)控就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。癌基因假說第18頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六

目前，惡性腫瘤已成為危害人類生命健康的嚴(yán)重疾病，我國惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)每年約１６０萬，惡性腫瘤在城市居民的死因