原發(fā)性醛固酮增多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥CONTENTS定義與流行病學(xué)01病因與分類(lèi)02臨床表現(xiàn)03診斷04治療與預(yù)后051定義腎上腺解剖與組織學(xué)球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶包囊腎上腺皮質(zhì)腎上腺髓質(zhì)包囊醛固酮腎上腺髓質(zhì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮生理作用醛固酮細(xì)胞內(nèi)鉀降低，鈉增高腎臟重吸收鈉增加腎臟排出鉀增加血鈉增加血鉀降低腎臟泌氫離子增加血中堿儲(chǔ)備（HCO3－）增加血漿滲透壓增加抗利尿激素增加細(xì)胞外液增加定義原發(fā)性醛固酮增多癥（PrimaryAldosteronism，PA），簡(jiǎn)稱原醛癥。是一種由鹽皮質(zhì)激素-醛固酮分泌增多導(dǎo)致滁鈉排鉀，腎素-血管緊張素活性受抑制，表現(xiàn)為血壓升高和低血鉀的繼發(fā)性高血壓綜合征。流行病學(xué)發(fā)病年齡高峰為30-50歲，但新生兒亦可發(fā)病女性多于男性，男女比例約為1：1.3在高血壓及難治性高血壓患者中的患病率分別為10%、17%-23%原醛發(fā)病率患者特征原醛癥發(fā)病率中重度高血壓平均6.1%，1期2%，2期8%，3期13%頑固性高血壓17-23%高血壓伴自發(fā)性低血鉀常見(jiàn)高血壓伴腎上腺意外瘤平均2%（1.1%-10%）2病因與分類(lèi)分類(lèi)疾病特點(diǎn)醛固酮分泌腺瘤（ALD-producingadenoma，APA）腎上腺的單、雙側(cè)腺瘤，異位的腺瘤罕見(jiàn)原發(fā)性腎上腺增生癥（primaryadrenalhyperplasia，PAH）病理形態(tài)表現(xiàn)為為腎上腺增生，生化改變與腺瘤相似，單側(cè)或部分腎上腺切除后預(yù)后良好特發(fā)性醛固酮增多癥（idiopathichyperaldosteronism，IHA）為腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生，占PA的60%-70%醛固酮分泌癌（ALD-producingcarcinoma，APC）少見(jiàn)類(lèi)型，易廣泛轉(zhuǎn)移，腫瘤除分泌醛固酮外，還可分泌其他皮質(zhì)類(lèi)固醇家族性醛固酮增多癥（familialhyperaldosteronism，F(xiàn)H）分類(lèi)分型特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)性醛固酮增多癥（glucocorticoid-remediablealdosteronism，GRA）即家族性醛固酮增多癥I型（FH-I），為常染色體顯性遺傳，有家族發(fā)病傾向，腎上腺增生以束狀帶及網(wǎng)狀帶明顯，特點(diǎn)為GC可抑制ALD過(guò)量分泌，且長(zhǎng)期治療能維持抑制效應(yīng)家族性醛固酮增多癥II型（familialhyperaldosteronismtypeII，F(xiàn)H-II）為常染色體顯性遺傳，有家族發(fā)病傾向，在同一家族中可分別表現(xiàn)為APA和（或）IHA，ALD水平不被GC抑制家族性醛固酮增多癥III型（familialhyperaldosteronismtypeIII，F(xiàn)H-III）為常染色體顯性遺傳，是編碼鉀離子通道KCNJ5基因突變引起ALD分泌增多，罕見(jiàn)基因遺傳NatRevEndocrinol.2020,16(10):578-589.3臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)0102高血壓對(duì)降壓藥不敏感過(guò)量醛固酮和低鉀血癥引起的器官損害大量醛固酮潴留0102鈉潴留使細(xì)胞外液擴(kuò)張，血容量增多血液和血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度增加，使管壁對(duì)去甲腎上腺素等加壓物質(zhì)反應(yīng)增強(qiáng)脫逸現(xiàn)象高血容量和高鈉血癥擴(kuò)張到一定程度時(shí)，心房?jī)?nèi)壓力感受器受刺激，心房肌分泌心鈉素，后者為一種排鈉、利尿、降壓的循環(huán)激素，它抑制腎近曲小管鈉重吸收，使遠(yuǎn)曲小管的鈉離子濃度增加，超過(guò)醛固酮作用下的重吸收鈉能力，尿鈉排泄增加（脫逸現(xiàn)象），這是本癥較少出現(xiàn)水腫及惡性高血壓的重要原因原醛癥引起的高血壓有四種類(lèi)型緩慢進(jìn)展型隨病程持續(xù)性升高，或略呈波動(dòng)性上升，但一般呈良性經(jīng)過(guò)急進(jìn)進(jìn)展型較少見(jiàn)，血壓呈進(jìn)行性升高，嚴(yán)重者可達(dá)210/130mmHg輕度高血壓血壓僅輕度升高，酷似早期的原發(fā)性高血壓，且有一定的波動(dòng)性正常血壓型血壓始終再正常范圍內(nèi)，但術(shù)后發(fā)生低血壓，說(shuō)明術(shù)前存在相對(duì)性高血壓過(guò)量醛固酮和低血鉀引起的器官損害ABCDEF心肌肥厚心衰與心律失常慢性腎病肌無(wú)力與周期性癱瘓肢端麻木與手足搐搦糖代謝異常心肌肥厚原醛癥患者較原發(fā)性高血壓更容易引起左心室肥厚，心室肥厚的程度與高血壓的嚴(yán)重性不成比例，而且其發(fā)生往往先于其他靶器官損害。鹽皮質(zhì)激素對(duì)血管重建有明顯影響，可導(dǎo)致血管周?chē)w維化、血管壁增厚和心肌纖維化心衰與心律失常心臟成纖維細(xì)胞有對(duì)醛固酮高親和力的類(lèi)固醇受體，醛固酮能刺激心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞腫膠原合成和積聚，最終引起心肌纖維化、心臟擴(kuò)大和頑固性心力衰竭；低血鉀可引起程度不一的心律失常，以期前收縮、陣發(fā)性室上速較常見(jiàn)；嚴(yán)重者可誘發(fā)心室顫動(dòng)慢性腎病腎臟可表達(dá)RAA系統(tǒng)的所有組分，如腎素原、腎素、AT-1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、AT-2、AT-1和AT-2受體，其中AT-2是RAA系統(tǒng)中的主要效應(yīng)激素，AT-2通過(guò)AT-1/AT-2受體作用于腎臟和心血管而引發(fā)一系列病變肌無(wú)力與周期性癱瘓低血鉀表現(xiàn)為肌無(wú)力或典型的周期性癱瘓。肌癱瘓通常先為雙下肢受累，嚴(yán)重者可波及四肢，甚至發(fā)生呼吸肌癱瘓，危及生命；引起肌無(wú)力的另一種少見(jiàn)原因是橫紋肌溶解，肌肉疼痛伴肌酶活性明顯升高，應(yīng)想到此可能肢端麻木與手足搐搦臨床常見(jiàn)原醛患者發(fā)生肢端麻木、手足搐搦及肌痙攣，這是由于低鉀引起代謝性堿中毒，堿血癥使游離鈣降低，加之醛固酮促進(jìn)鈣、鎂的代謝，造成低鈣及低鎂血癥糖代謝異常缺鉀引起的胰島素抵抗一般不導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病，但可引起胰島β細(xì)胞釋放胰島素減少，因此原醛可出現(xiàn)糖耐量減低。4輔助檢查與診斷診斷步驟篩查試驗(yàn)確診試驗(yàn)定位試驗(yàn)篩查對(duì)象010203040506血壓≥160-170/100-109mmHg藥物抵抗性高血壓高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低鉀血癥有早發(fā)高血壓或40歲以前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓病患者高血壓伴腎上腺意外瘤PA患者所有有高血壓的一級(jí)親屬實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目名稱說(shuō)明血、尿電解質(zhì)血鈉：濃度正?；蚵愿哂谡Ｑ龋簼舛日；蚱脱洠赫；虻陀谡Ｄ蜮洠赫；蚋哂谡?血、尿電解質(zhì)濃度測(cè)定前至少停服利尿劑2-4周血、尿酸堿度測(cè)定血?dú)夥治觯簆H可呈堿性，CO2結(jié)合力正常或高于正常尿pH：中性或堿性實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目名稱說(shuō)明PAC（ng/dl）濃度升高，且不被高鈉負(fù)荷抑制臥位＞10ng/dl，立位＞15ng/dlPRA（ng/ml/h）水平降低，且不因低鈉、脫水位或立位刺激而升高ARR國(guó)內(nèi)常取的切點(diǎn)為24-40，國(guó)外最常用30當(dāng)ARR＞50時(shí)，特異性明顯提高24hUF濃度正常ARR測(cè)定盡量將血鉀糾正至正常范圍維持正常鈉鹽攝入停用對(duì)ARR影響較大藥物至少4周包括醛固酮受體拮抗劑(安體舒通依普利酮)保鉀利尿劑(阿米洛利氨苯喋啶)排鉀利尿劑(氫氯噻嗪呋塞米)及甘草提煉物需注意ACEI、ARB、CCB等類(lèi)藥物可升高腎素活性降低醛固酮導(dǎo)致ARR假陰性因此需停用上述藥至少2周再次進(jìn)行檢測(cè)如患者因冠心病或心律失常等原因長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑建議臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況決定是否停藥ARR測(cè)定待測(cè)血漿腎素活性(PRA)：冰浴待測(cè)DRC的標(biāo)本：保持室溫(不要將采血管置于冰上這樣會(huì)使無(wú)活性腎素轉(zhuǎn)換為活性腎素)離心后即刻將血漿冷凍保存清晨起床后保持非臥位狀態(tài)(可以坐位站立或者行走)至少2h靜坐5~15min后采血采血時(shí)間注意事項(xiàng)采血需小心，盡量避免溶血標(biāo)本送檢注意確診試驗(yàn)適用人群ARR陽(yáng)性患者推薦進(jìn)行≥１種確診試驗(yàn)以明確診斷合并自發(fā)性低鉀血癥、血漿腎素水平低于可檢測(cè)水平且ALD>20ng/dL的患者建議直接診斷原醛癥0201確診試驗(yàn)口服鹽負(fù)荷試驗(yàn)生理鹽水抑制試驗(yàn)氟氫可的松抑制試驗(yàn)卡托普利激發(fā)試驗(yàn)01020304口服鹽負(fù)荷試驗(yàn)操作3d內(nèi)將每日鈉鹽攝入量提高至6g/d，收集第3-4天的24h尿液測(cè)定尿ALD參考尿ALD＜10μg/24h排除PA；＞12-14μg/24h則PA診斷明確注意事項(xiàng)禁忌癥：未控制的高血壓、腎功能不全、心功能不全、心律失常、嚴(yán)重低鉀血癥試驗(yàn)操作繁瑣，準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng)，在國(guó)內(nèi)開(kāi)展較少生理鹽水抑制試驗(yàn)操作晨8:00~9:00開(kāi)始，4h靜滴2L0.9%氯化鈉溶液，輸注前及輸注后分別采血測(cè)ALD和血鉀參考試驗(yàn)后PAC＜5ng/dl，排除PA；PAC＞10ng/dl，確診PA；PAC介于5-10之間，可疑注意事項(xiàng)禁忌癥：未控制的高血壓、心功能不全、嚴(yán)重低鉀血癥氟氫可的松抑制試驗(yàn)操作氟氫可的松0.1mgq6h*4d，高鈉飲食(每日三餐分別補(bǔ)充30mmol)，第4天晨10:00采血測(cè)PAC、PRA，晨7:0及10:00采血測(cè)血F參考第4天PRA降低，PAC不被抑制到6ng/dl，且10點(diǎn)F低于6點(diǎn)則確診PA注意事項(xiàng)試驗(yàn)中可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)和左室功能不全，國(guó)內(nèi)較少使用卡托普利激發(fā)試驗(yàn)操作站立或坐位1小時(shí)后口服卡托普利25-50mg。在0、1及2小時(shí)采血測(cè)PAC、PRA及F，試驗(yàn)期間保持坐位參考正常人或原發(fā)性高血壓患者PAC可被抑制30%，而PA患者PAC不被抑制，PRA被抑制注意事項(xiàng)操作簡(jiǎn)單、安全性較高，部分對(duì)生理鹽水抑制試驗(yàn)有禁忌患者可改用此試驗(yàn)。但此試驗(yàn)存在一定假陰性，部分IHA患者PAC可被抑制定位試驗(yàn)?zāi)I上腺CT掃描01腎上腺靜脈取血（adrenalvenoussampling，AVS）02腎上腺CT首選的無(wú)創(chuàng)定位檢查APA在CT上通常表現(xiàn)為直徑＜2cm的低密度結(jié)節(jié)，IHA的腎上腺呈正常外觀或小結(jié)節(jié)樣改變而APC通常直徑＞4cm缺點(diǎn)：易漏診直徑＜1cm的腫瘤；易將無(wú)功能的腎上腺瘤診斷為醛固酮瘤AVSPA分型診斷金指標(biāo)通過(guò)導(dǎo)管選擇性插至腎上腺靜脈內(nèi)采取血樣，通過(guò)檢測(cè)樣本中某些指標(biāo)來(lái)判斷生理、病理學(xué)改變的一種介入方法敏感性

95％，特異性

100％AVS結(jié)果解讀雙側(cè)（PAC/同側(cè)皮質(zhì)醇濃度）相比較，若比值＞4，則考慮值高的一側(cè)為分泌優(yōu)勢(shì)；若比值＜3，則考慮為均衡分泌>腎上腺靜脈F濃度較外周比值應(yīng)＞2>指南建議選擇性的對(duì)需要手術(shù)的患者行AVS>診斷流程5治療與預(yù)后治療原則對(duì)于單側(cè)APA或單側(cè)腎上腺增生，應(yīng)采用腹腔鏡行單側(cè)腎上腺切除術(shù)，如無(wú)法手術(shù)或患者無(wú)手術(shù)意愿，則推薦鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）010203對(duì)于GRA患者，推薦使用能維持其血壓、血鉀水平正常的最小劑量GC若為雙側(cè)腎上腺增生或IHA，推薦MRA治療，并建議螺內(nèi)酯作為一線用藥手術(shù)治療術(shù)前準(zhǔn)備糾正低血鉀，低血鉀嚴(yán)重，在服用安體舒通的同時(shí)，可口服或靜脈補(bǔ)鉀糾正高血壓，對(duì)于血壓控制不理想者，可聯(lián)合其他降壓藥物術(shù)后隨訪停用安體舒通術(shù)后前幾周應(yīng)提高鈉鹽攝入PTH可以作為判斷手術(shù)治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)術(shù)后療效判定手術(shù)結(jié)果臨床評(píng)價(jià)生化評(píng)價(jià)完全緩解完全消除高血壓和停止使用降壓藥血鉀及ARR比值恢復(fù)正常,確診試驗(yàn)中醛固酮被抑制部分緩解服用相同劑量降壓藥物，血壓下降或降壓藥物劑量減少，血壓正常血鉀正常，ARR升高但醛固酮較術(shù)前下降50%以上或確診試驗(yàn)醛固酮較術(shù)前下降未緩解服用相同劑量降壓藥物，血壓不降而殘余高血壓或表明PA的持續(xù)存在持續(xù)性低鉀或ARR升高，確診試驗(yàn)中醛固酮未被抑制藥物治療010203IHA首選藥物治療安體舒通作為一線用藥，依普利酮為二線藥物GRA選用小劑量糖皮質(zhì)激素作為首選治療方案安體舒通起始劑量20ｍg/d，最大劑量100mg/d每周需監(jiān)測(cè)血鉀，根據(jù)血鉀水平調(diào)整安體舒通劑量不良反應(yīng)：拮抗雄激素及孕激素，男性乳腺發(fā)育，性功能下降，

女性月經(jīng)紊亂等與醛固酮受體結(jié)合活性較依普利酮高，在PA患者中，降壓效果優(yōu)于依普利酮；價(jià)錢(qián)便宜CKD3期慎用，CKD4期及以上禁用依普利酮起始劑量25mg/d，由于其半衰期短，建議1日給藥2次不拮抗雄激素和孕激素受體，不導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂CKD3期慎用，CKD4