氣道粘液高分泌的診治

氣道粘液高分泌的診治王永清常州市第一人民醫(yī)院蘇州大學附屬第三醫(yī)院現(xiàn)在是1頁\一共有67頁\編輯于星期六A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對策現(xiàn)在是2頁\一共有67頁\編輯于星期六A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對策現(xiàn)在是3頁\一共有67頁\編輯于星期六年輕人慢性氣道高分泌（CMH）的流行病學HarmsenJ,etal.IntJTubercLungDis,2010;14(8):1052-8現(xiàn)在是4頁\一共有67頁\編輯于星期六氣道及氣道分泌的概念UsmaniOS,etal.AnnalsofMedicine,2012;44:146–156

纖毛細胞粘液層漿液層漿液分泌腺

杯狀細胞

粘液毯粘液在健康氣道上皮上形成雙層，由表面活性物質分為凝膠和溶膠層。由杯狀細胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性，這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除。粘液水化由鹽（及水）通過上皮的通量調節(jié)。腺體也分泌水。從氣管支氣管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成。上述過程處于神經和調節(jié)介質的控制之下現(xiàn)在是5頁\一共有67頁\編輯于星期六FujisawaT,etal.AmJRespirCellMolBiol,2011;45:246-252在正常氣道中，粘液生成的穩(wěn)態(tài)粘膜纖毛的正常清除和固有免疫功能是至關重要的。在炎癥氣道中，粘蛋白的過量產生可通過阻塞粘液纖毛的清除和空氣流而增加發(fā)病率和死亡率。迄今，已證實11個粘蛋白（MUC）基因（MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7、8、13和19）在肺中表達。有4種基因的蛋白產物可在呼吸道分泌物中測得：MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC7。MUC5AC和MUC5B是氣道中最突出的粘蛋白。MUC5AC只在杯狀細胞中表達在正常情況下，MUC5B主要在粘液腺中表達；氣道上皮也表達MUC5B以及MUC5AC，尤其是在疾病狀態(tài)下，如慢性阻塞性肺病（COPD）和常見的間質性肺炎。呼吸道分泌物中粘蛋白在成人氣道中有4種類型經組織學證實的酸性粘蛋白：2種類型的唾液粘蛋白和2種類型的硫酸粘蛋白。胎兒期細支氣管中僅含硫酸粘蛋白，2歲后轉變?yōu)槌扇祟愋徒】祪和?，MUC5AC在氣道分泌物中占主；MUC5B也是成人及健康兒童呼吸道粘液凝膠層中的主要成分RogersDF.PediatrPulmonol,2003;36:178-188現(xiàn)在是6頁\一共有67頁\編輯于星期六纖毛和氣道表面液體對MCC清除吸入的環(huán)境刺激物起主要作用；ALJC調控細胞旁通透性，并防止環(huán)境因子對細胞旁的侵蝕。Serouscell：漿細胞氣道上皮及MCC組成

中央氣道上皮

外周氣道上皮與中央氣道上皮相比，無粘液層，上皮細胞扁平、纖毛稀疏，產粘液細胞為其他分泌細胞（如Clara細胞）替代

WannerA,AmJMed,1979;67;477氣道上皮及MCC組成現(xiàn)在是7頁\一共有67頁\編輯于星期六影響MCC清除功能的生理因素VolskoTA.RespirCare,2013;58(10):1669-78現(xiàn)在是8頁\一共有67頁\編輯于星期六氣道粘膜結構（以中央氣道示例）HaEVS,RogersDF.Pharmacology,2016;97:84-100現(xiàn)在是9頁\一共有67頁\編輯于星期六正常氣管平滑肌張力由膽堿能控制

-人類肺幾乎全部的傳出自主神經纖維均起源于迷走神經背核的

副交感神經的分支

-迷走神經的節(jié)后纖維走行至氣道平滑肌、粘膜下腺體、纖毛上皮

細胞（中心氣道）

-節(jié)后纖維末梢釋放Ach，使平滑肌收縮、粘液分泌增加、纖毛擺

動加速交感神經對小氣道功能有作用氣道自主控制機制現(xiàn)在是10頁\一共有67頁\編輯于星期六人氣道分泌細胞的神經支配神經系統(tǒng)生理活性受體位于神經分布于膽堿能+++SGSGNANCP物質++SGSG

血管活性腸肽（VIP）-SGSG

胃泌素釋放肽（GRP）SG腎上腺素能

α-腎上腺能+++SG

β-腎上腺能*++SGNANC：非腎上腺素能非膽堿能SG：粘膜下腺體*：β1、β2激動劑有相等的活性LundgrenJD,ShelhamerJH.JAllergyClinImmunol,1990;85(2):399-417現(xiàn)在是11頁\一共有67頁\編輯于星期六一項基于普通人群的大規(guī)模研究顯示：氣道黏液高分泌發(fā)生率高達12%氣道粘液高分泌（AMH）中華結核和呼吸雜志.2011,4(34):243-245.Thorax1990;45:579-585氣道黏液高分泌(airwaymucushypersecretion,AMH)是指在多種致病因素下，導致杯狀細胞肥大和增生所致的分泌高反應現(xiàn)象，產生大量黏液氣道黏液高分泌的主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰現(xiàn)在是12頁\一共有67頁\編輯于星期六上圖：粘液在健康氣道上皮上形成雙層，由表面活性物質（虛線）分為凝膠和溶膠層。由杯狀細胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性，這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除。粘液水化由鹽（以及水）通過上皮的通量調節(jié)。腺體也分泌水。從氣管支氣管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成。上述過程處于神經和調節(jié)介質的控制之下。下圖：氣道炎癥（哮喘，慢性阻塞性肺病[COPD]和可能的囊性纖維化[CF]）誘導與粘液分泌過多表型相關的變化，包括血漿滲出增加（在哮喘中比COPD或CF更顯著），杯狀細胞增生（通過從基底細胞分化），和相關增加的粘液的合成和分泌，和粘膜下腺肥大（伴隨增加的粘液產生），導致增加的腔粘液（和氣道阻塞）。氣道粘液分泌和高分泌DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.現(xiàn)在是13頁\一共有67頁\編輯于星期六20~40%的哮喘患者存在慢性氣道黏液高分泌研究選取了1991年-1993年歐盟社區(qū)呼吸道健康調查中的856例哮喘患者的數據RobertodeMarco,etal.JAllergyClinImmunol2006;117:1249-56.*咳嗽：包括氣道黏液高分泌和/或慢性咳嗽現(xiàn)在是14頁\一共有67頁\編輯于星期六A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對策現(xiàn)在是15頁\一共有67頁\編輯于星期六伴氣道粘液高分泌的常見呼吸道疾病DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.現(xiàn)在是16頁\一共有67頁\編輯于星期六KasperDL(ed),etal.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,19thed,McGrawHillEducation,NewYork,2015;1673哮喘的病理生理學機制現(xiàn)在是17頁\一共有67頁\編輯于星期六兒童哮喘的AMH粘液栓（MP）堵塞了小支氣管的大部分管腔，杯狀細胞（箭頭示）增多。E：上皮細胞RogersDF.PediatrPulmonol,2003;36:178-188MaxwellGM,JAsthma,1985;22(3):131-7粘液栓：是哮喘兒童氣道病生特點之一可見于小、大氣道可見于重癥哮喘可見于哮喘緩解期尚可見于塑形支氣管炎（包括CF、變應性支氣管肺曲霉菌病、TB及某些心臟病）粘液栓（MP）：AMH的重要標志

兒童哮喘粘液栓：典型X線表現(xiàn)現(xiàn)在是18頁\一共有67頁\編輯于星期六粘液栓：逐漸演變?yōu)樾∪~不張及肺不張MaxwellGM,JAsthma,1985;22(3):131-7現(xiàn)在是19頁\一共有67頁\編輯于星期六病毒感染與氣道高分泌RSV主要感染有纖毛的呼吸道上皮細胞，導致大量細胞因子和趨化因子釋放，并激活和募集炎癥細胞，啟動機體的天然免疫和適應性免疫應答，引起呼吸道水腫、黏液高分泌和血管通透性增高，從而導致氣道狹窄和通氣功能障礙。RSV感染的病理特征為上皮細胞脫落、中性粒細胞性炎癥、黏液高分泌、氣道高反應性。大氣道的黏液過度分泌可刺激集中分布的神經受體，引起咳嗽、喘息。在細小氣道，黏液包裹破壞細胞碎片、纖維蛋白及炎癥細胞可形成黏液栓，阻塞氣道引起缺氧，進而引起肺不張、呼吸窘迫等嚴重病變，出現(xiàn)呼吸困難、氣促、發(fā)紺等臨床表現(xiàn)。楊康康,董琳,丁潔.Thl7及IL一17在呼吸道合胞病毒感染氣道黏液高分泌的作用研究進展.國際呼吸雜志.2016年7月第36卷第14現(xiàn)在是20頁\一共有67頁\編輯于星期六

病毒有纖毛的上皮細胞感染纖毛受損上皮細胞受損削弱呼吸道防御功能，呼吸道長居菌群發(fā)揮致病作用上皮損傷PETERK.JEFFERY.RemodelinginAsthmaandChronicObstructiveLungDisease.AMERICANJOURNALOFRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINEVOL1642001病毒感染引起AMH的內因現(xiàn)在是21頁\一共有67頁\編輯于星期六病毒有纖毛的上皮細胞感染纖毛受損上皮細胞受損有正常比例的杯狀細胞和纖毛細胞的柱狀/立方體上皮的完全恢復反復損傷時，上皮細胞變性、壞死、脫落，鱗狀細胞化生和/或杯狀細胞增生粘液腺增生、肥大，漿液腺粘液化粘液分泌增加纖毛功能削弱上皮損傷纖毛粘連、倒伏甚至脫失粘液滯留，支氣管腔內阻塞或半阻塞氣道狹窄和通氣功能障礙Muc5ac和Gob5表達增加為細菌、病毒入侵和繼發(fā)感染創(chuàng)造條件Muc5b↑PETERK.JEFFERY.RemodelinginAsthmaandChronicObstructiveLungDisease.AMERICANJOURNALOFRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINEVOL1642001病毒感染引起AMH的外因現(xiàn)在是22頁\一共有67頁\編輯于星期六楊康康,董琳,丁潔.Thl7及IL-17在呼吸道合胞病毒感染氣道黏液高分泌的作用研究進展.國際呼吸雜志.2016年7月第36卷第14病毒上皮細胞感染C3a及IL-13等炎癥介質IL-17炎癥部位誘導釋放CD11b+細胞感染早期釋放CD4+Th17細胞感染后期釋放大量IL-17受體氣道上皮細胞中性粒細胞嗜酸性粒細胞結合釋放更多的趨化因子和細胞因子炎癥細胞誘導聚集氣道炎癥過度產生的1L-17抑制CD8+細胞清除病毒的能力，加重肺部病變結合CD8+細胞MUC5B基因上調現(xiàn)在是23頁\一共有67頁\編輯于星期六RSV導致纖毛細胞的破壞（A）培養(yǎng)物用胰蛋白酶處理144hpi，并進行細胞離心涂片。將載玻片染色β-微管蛋白以顯現(xiàn)感染后留在培養(yǎng)物中的纖毛細胞。（B）通過在總共1,500個細胞中計數β-微管蛋白陽性細胞，測定RSV或模擬感染后（n=3個供體）WD-PBEC培養(yǎng)物中剩余的纖毛細胞的百分比。值為平均值±SEM。**P<0.01。（C）用頂端洗滌144hpi進行細胞離心染色，并對β-微管蛋白染色以顯現(xiàn)分離的纖毛細胞（箭頭）。RémiVillenave..etal.PNAS|March27,2012|vol.109|no.13|5040-5045現(xiàn)在是24頁\一共有67頁\編輯于星期六RSV誘導的粘液分泌增強和杯狀細胞增生/化生RémiVillenave..etal.PNAS|March27,2012|vol.109|no.13|5040-5045（A）頂端洗滌的細胞離心144hpi。將載玻片染色以獲得MUC5AC，以顯現(xiàn)A2，BT2a和模擬感染后的粘液分泌。BT2感染>A2感染>>未感染的培養(yǎng)物在粘液分泌方面。（放大倍數：10×。）（B）培養(yǎng)物用4％PFA（vol/vol）固定，并對MUC5AC（紅色）和RSVF蛋白（綠色）144hpi染色。在BT2a中比在A2感染的培養(yǎng)物中顯示更多數量的杯狀細胞，并且兩種感染的培養(yǎng)物比未感染的培養(yǎng)物具有明顯更高的杯狀細胞含量。（放大率：60×。）（C）每個條件的杯狀細胞增生的量化。值為平均值±SEM，表示來自三個供體的每個條件的五個不同視野中的杯狀細胞覆蓋的面積。每個條件被歸一化為模擬感染的值?，F(xiàn)在是25頁\一共有67頁\編輯于星期六鼻病毒（RhV）誘導AMH在基線和感染后4天進行支氣管活檢?；顧z針對MUC5AC（棕色）染色，并用蘇木精（藍色）復染色。比例尺為550mm。代表性免疫組織化學圖像：正常受試者的在1）基線和2）第4天哮喘患者在3）基線和4）第4天C.A.Hewson,etal.EurRespirJ2010;36:1425–1435現(xiàn)在是26頁\一共有67頁\編輯于星期六黏蛋白是一種糖蛋白，是氣道黏液中的主要成分此外MP感染增加人的肺A549上皮細胞黏蛋白表達，上述結果暗示氣道MP感染增加黏液表達有研究證實MP能使支氣管哮喘患者的體外培養(yǎng)的氣道上皮細胞表達MUC5AC基因和黏蛋白明顯增多；MP可激活TLR2受體（Toll樣受體2），誘導氣道上皮細胞表達黏蛋白臨床發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒支氣管鏡下氣道內粘液分泌物明顯增多、壅塞，可能是高熱持續(xù)和造成支氣管閉塞的原因，若不及時清除，易導致肺不張、支氣管閉塞等后遺癥支原體（MP）感染誘導AMHHongWeiChu,etal.TheJournalofImmunology,2005,174:5713–5719現(xiàn)在是27頁\一共有67頁\編輯于星期六氣道粘液蛋白Alcian藍/高碘酸希夫染色的代表性顯微照片。與鹽水對照（A）相比，Mp感染（B）在感染后第3天增加氣道上皮粘蛋白（箭頭）。原始放大率，×400HongWeiChu,etal.TheJournalofImmunology,2005,174:5713–5719支原體（MP）感染誘導AMH現(xiàn)在是28頁\一共有67頁\編輯于星期六在不存在（A）或存在（B）Mp的情況下孵育48小時的A549細胞中的粘蛋白MUC5AC蛋白免疫染色的代表性顯微照片。原始放大率，×400HongWeiChu,etal.TheJournalofImmunology,2005,174:5713–5719支原體（MP）感染誘導AMH現(xiàn)在是29頁\一共有67頁\編輯于星期六PASup以劑量依賴性方式增加MUC5AC蛋白生產銅綠假單胞菌（PA）感染誘導AMH銅綠假單胞菌培養(yǎng)物上清液（PASup）對NCI-H292細胞中粘蛋白MUC5AC蛋白生產的影響K.Kohri.etal..EurRespirJ2002;20:1263–1270現(xiàn)在是30頁\一共有67頁\編輯于星期六在NCI-H292細胞中銅綠假單胞菌培養(yǎng)物上清液（PASup）和選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑對MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達的影響PASup上調MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達，并且選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（BIBX1522）抑制了MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達上調K.Kohri.etal..EurRespirJ2002;20:1263–1270現(xiàn)在是31頁\一共有67頁\編輯于星期六PACXR示右上肺薄霧狀陰影兒童塑形支氣管炎：古老、罕見、相當嚴重的AMH疾病PB：

古老：首位描述本病的是古希臘的Galen（AD131-200）：AngelosP,MacArthurCJ.InternJPediatrOtorhinolaryngoloExtra,2010;5:66-69PB分類方案及伴隨癥狀Seear等分類Madsen等分類Brogen等伴隨癥狀Ⅰ型（炎癥性）先天性心臟病—非細胞性粘液性伴有嗜酸性粒細胞浸潤的纖維蛋白復合物合并支氣管肺疾病淋巴管疾病—乳糜狀淋巴管常包含纖維蛋白常有急性發(fā)作癥狀Ⅱ型（非細胞性）哮喘及過敏性疾病—大量嗜酸性粒細胞，夏科-雷登晶體，纖維蛋白及嗜中性粒細胞主要由粘液蛋白組成首發(fā)于紫紺型先天性心臟病修復術后鐮狀細胞性疾病—組織液中含有纖維蛋白復合物及色素組織細胞常為慢性，易反復現(xiàn)在是32頁\一共有67頁\編輯于星期六兒童塑形支氣管炎：古老、罕見、相當嚴重的AMH疾病BrownA,etal.AJR,1985;144:371-55歲，男?？?0天伴熱5天就診，有痰但均咽下。WBC16.9×109/L，EOS0;CXR左肺不張。2次纖支鏡：左主支氣管及多個小支氣管內黃褐色管型及碎片。痰培養(yǎng)：HI左圖A：CXR,左肺完全不張B：纖支鏡左肺吸出的圓柱狀管型C：橫切面示管型呈薄層結構D：支氣管造影：顯著的左全肺柱狀支氣管擴張現(xiàn)在是33頁\一共有67頁\編輯于星期六兒童復發(fā)性及慢性支氣管炎：常伴AMH兒童復發(fā)性/慢性支氣管炎：1、反復/慢性支氣管炎氣道上皮受損嚴重，氣道的浸潤及炎癥以L*2、上皮細胞損傷程度與上皮表面及粘膜下的水腫及炎癥有關3、炎癥、水腫伴有MCC功能削弱及AMHGaillardD,etal.AJRCCM,1994;150:810-7現(xiàn)在是34頁\一共有67頁\編輯于星期六A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對策現(xiàn)在是35頁\一共有67頁\編輯于星期六AMH基本機制血漿產物滲漏入氣道腔量↑跨上皮Cl-分泌增加粘液糖蛋白（MGP）高分泌及產MGP的其他腺體產生↑LundgrenJD,ShelhamerJH.JAllergyClinImmunol,1990;85(2):399-417AMH基本機制現(xiàn)在是36頁\一共有67頁\編輯于星期六吸煙、感染、氧化應激等致病因素杯狀細胞肥大和增生產生過量的黏液誘導產生大量促分泌物因子（如炎癥因子、氧自由基等）分泌細胞過量黏液蓄積于氣道氣道阻塞、氣流受限纖毛清除功能下降、黏液理化性質改變等細菌定植持續(xù)性氣道感染CMH是多種慢性氣道炎癥性疾病的重要病理生理特征之一，涉及到炎癥反應、氧化應激等病理生理反應1，CMH一般的發(fā)生機制為2：文富強.中華結核和呼吸雜志.2015;38(10):1-7.文富強,申永春.中華結核和呼吸雜志.2011;34(4):243-245.CMH發(fā)生機制現(xiàn)在是37頁\一共有67頁\編輯于星期六rs6577641與CMH相關性人群來源：固定效應分析：隨機效應分析：CMH的發(fā)生尚與基因有關DijkstraAE,etal.PLoSOne.2014;9(4):e91621.一項納入多項高加索人群隊列研究的全基因組關聯(lián)分析（GWAS）顯示：位于3號染色體SATB1基因與CMH存在強烈相關性STAB1基因表達rs6577641，P=4.25×10-6,OR=1.17SATB1是一種在T細胞的分化和激活中調節(jié)相關基因表達起關鍵作用的核內蛋白，是免疫系統(tǒng)中的關鍵參與者現(xiàn)在是38頁\一共有67頁\編輯于星期六

氣道粘液高分泌特征AMH痰液產生過多氣道內粘液過多杯狀細胞增生粘膜下腺體肥大（hypertrophy）DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.現(xiàn)在是39頁\一共有67頁\編輯于星期六杯狀細胞黏液血漿蛋白血管腺體健康狀態(tài)哮喘COPD囊腫性纖維化黏蛋白血漿蛋白炎癥細胞DNA肌動蛋白細菌氣道結構比較黏液組成比較NEnglJMed.2010Dec2;363(23):2233-47.不同疾病時的AMH比較現(xiàn)在是40頁\一共有67頁\編輯于星期六特征哮喘COPDACOS發(fā)病年齡可在任何年齡通常兒童期通常＞40歲通?！?0歲，但可在兒童期或青少年期出現(xiàn)癥狀癥狀喘息、氣急、胸悶或咳嗽黏液分泌增多等呼吸困難、慢性咳嗽和慢性咳痰黏液分泌增多等兼具哮喘和COPD癥狀黏液分泌增多的類型大氣道杯狀細胞過度增生，黏液和漿液腺泡比例大致不變小氣道杯狀細胞增生黏液腺增多，漿液腺減少和/或消失具有哮喘和/或COPD黏液分泌增多的類型肺功能可變的氣流受限治療后FEV1可能改善但FEV1/FVC＜0.7持續(xù)存在持續(xù)性氣流受限癥狀間期的肺功能在癥狀間期可正常持續(xù)性氣流受限持續(xù)性氣流受限既往史或家族史具有過敏癥或兒童期的哮喘史和/或家族史有毒顆粒物和氣體暴露史哮喘史、過敏癥和哮喘家族史和/或有毒顆粒物和氣體暴露史病程?？勺孕谢蛑委熀蠛棉D，但可導致固定性氣流受限一般呈慢性進行性發(fā)展治療后癥狀在一定程度上可減輕。通常會進展胸部X線通常為正常嚴重過度充氣及其他COPD改變同COPD急性加重（發(fā)作）會發(fā)生，治療可明顯降低發(fā)作風險治療可減少加重，但有合并癥會加重病情加重可能比COPD更多見，但治療可減少加重，合并癥可加重病情典型的氣道炎癥嗜酸粒細胞和/或中性粒細胞痰中性粒細胞嗜酸粒細胞和/或痰中性粒細胞郭亞麗.臨床內科雜志.2013;30(4):230-2.孫永昌.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2014;13(4):325-9.哮喘：存在AMH的類型現(xiàn)在是41頁\一共有67頁\編輯于星期六A：哮喘病人肺內支氣管分泌的黏液（箭頭所示）B：在哮喘病人的支氣管橫斷面可見管腔內的杯狀細胞（箭頭）持續(xù)分泌的黏液栓（M），此點與COPD不同C：COPD患者的肺內支氣管分泌的膿性黏液栓（M）D：肺囊性纖維化的病人黏液阻塞了細支氣管E：上皮不同氣道疾病時的AMHDuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.現(xiàn)在是42頁\一共有67頁\編輯于星期六不同氣道疾病時氣道粘液分泌

*P＜0.01，與對照組比較E：支氣管上皮；M：粘液；AM：粘液面積；AB：支氣管面積；MOR：AM/AB對照組肺氣腫慢性支氣管炎慢性哮喘急性重癥哮喘

n=4n=7n=6n=5n=3DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.43現(xiàn)在是43頁\一共有67頁\編輯于星期六哮喘時氣道炎癥主要由嗜酸粒細胞和Th2淋巴細胞引起細胞腔粘液（luminalmucus）增多MUC5AC和MUC5B粘蛋白含量增加，MUC2粘蛋白較少上皮受損導致纖毛細胞脫落，杯狀細胞明顯增生，粘膜下腺體肥厚，但黏液/漿液細胞比例無明顯增加，并有血漿滲出DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.哮喘時氣道粘液高分泌機制現(xiàn)在是44頁\一共有67頁\編輯于星期六哮喘與COPD相關AMH的特點比較RogersDF,ExpertOpinInvestigDrugs,2002;11(1):15-35現(xiàn)在是45頁\一共有67頁\編輯于星期六氣道高分泌（AMH）分泌性氣道高反應性機制（是否存在高反應性）不一定存在高反應性一定存在高反應性病因（代表病種）病毒、細菌、支原體、衣原體等感染氣道，胃腸寄生蟲，肺癌，煙草/煙霧暴露

過敏性支氣管肺曲霉病、CVA、慢性咳嗽和PBB、COPD、塑型性支氣管炎、復發(fā)性肺不張、中葉綜合征、肺癌臨床表現(xiàn)粘液分泌增加氣道平滑肌收縮，伴有粘液分泌增加治療藥物粘液溶解劑（N-乙酰半胱氨酸），祛痰劑祛痰劑（高滲鹽水和干粉甘露醇），粘液調節(jié)劑：氣霧劑、抗膽堿能藥物、大環(huán)內酯類、EGFR抑制劑、氣溶膠tPA、霧化肝素治療反應促進粘液清除；增加分泌物的體積，使其更容易排出粘液調節(jié)劑不會降低粘液分泌的保護性基線水平，但會降低炎癥驅動的過度分泌BruceK.etal.Chest,

2014,

146(2):496-507氣道高分泌和分泌性氣道高反應的異同現(xiàn)在是46頁\一共有67頁\編輯于星期六HenkeMO,RatjenF.PaediatrRespirRev,2007;8:24-29強粘性痰、粘液滯留與反復感染間的惡性循環(huán)現(xiàn)在是47頁\一共有67頁\編輯于星期六CMH與支擴患者氣道炎癥及損傷程度密切相關一項納入63例支擴及16例健康人群的病例對照研究顯示：痰液顏色深淺與支擴患者的肺部炎癥及肺損傷嚴重程度顯著相關，已成為支擴肺部炎癥和肺損傷的預測因子；氣道黏液高分泌已成為嚴重影響患者生活質量的因素之一GoeminnePC,etal.Respirology.2014;19(2):203-10.布羅迪改良評分（ModifiedBrodyscore）是一種用來來評估支氣管擴張，黏液栓，支氣管周圍增厚，軟組織異常，以及馬賽克灌注的量表黏液狀（M）黏稠狀（MP）膿狀（P）布羅迪改良評分現(xiàn)在是48頁\一共有67頁\編輯于星期六氣道黏液高分泌DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.AMH：病理后果現(xiàn)在是49頁\一共有67頁\編輯于星期六CASA-Q評分越低CMH越嚴重目前關于CMH的評估工具有限，美國Crawford等設計了一種基于咳嗽、咳痰評估問卷（CASA-Q）1CASA-Q問卷包含咳嗽癥狀及影響、咳痰癥狀及影響等4個方面的內容，CASA-Q評分越低，氣道黏液高分泌越嚴重2條目內容評分咳嗽癥狀3方面：清晨，全天，陣發(fā)性根據各個指標的嚴重程度給予~5或0~4分的評分，換算后，得到最終評分評分越低，氣道黏液高分泌越嚴重咳嗽影響8方面：咳嗽后感到勞累，咳嗽導致呼吸困難，咳嗽使我感到煩惱，不想去公共場所，影響日程活動，和他人交談受到影響，睡眠受到影響，打擾到其他人咳痰癥狀3方面：濃稠度，頻率，難以咳出咳痰影響6方面：呼吸困難，看到痰液感到惡心，不想去公共場所，影響到日常活動，說話能力受到影響，打擾到其他人文富強.中華結核和呼吸雜志.2015;38(10):1-7.CrawfordB,etal.RespirMed.2008Nov;102(11):1545-55.CASA-Q問卷內容：現(xiàn)在是50頁\一共有67頁\編輯于星期六文富強.中華結核和呼吸雜志.2015;38(10):1-7.目前仍缺乏直接定量評估慢性氣道炎癥性疾病患者CMH的方法CMH評估直接觀察氣道內CMH則需要侵入性檢查手段，臨床上受到諸多限制咳嗽的嚴重程度、痰量及痰液性質是判斷及評估氣道黏液高分泌的指標，這些指標在氣道疾病的穩(wěn)定期和急性加重期有所不同目前仍缺乏定量評估AMH的方法現(xiàn)在是51頁\一共有67頁\編輯于星期六A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對策現(xiàn)在是52頁\一共有67頁\編輯于星期六一般觀點，GCS可抑制氣道小血管的血漿滲出、抑制杯狀細胞增生及MUC基因表達但------現(xiàn)在是53頁\一共有67頁\編輯于星期六氣道粘液高分泌的治療選擇HenkeMO,RatjenF.PaediatrRespirRev,2007;8:24-29現(xiàn)在是54頁\一共有67頁\編輯于星期六調節(jié)氣道高分泌藥物的作用點氣道高分泌性疾病啟動因子炎癥神經興奮促分泌物↑粘液分泌↑MUC表達分泌細胞過度增生粘液高分泌病理生理反應糖皮質激素神經抑制劑細胞因子拮抗劑白三烯受體拮抗劑抗膽堿藥速激肽受體拮抗劑紅霉素抗MARCKSEGFR酪氨酸激酶抑制劑反義寡核苷酸促粘液活動藥現(xiàn)在是55頁\一共有67頁\編輯于星期六黏液溶解劑N-乙酰半胱氨酸抗炎抗氧化，使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂N-乙酰胱氨酸使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂厄多半胱調節(jié)黏液生成，促進黏液排出阿法鏈道酶溶解黏液中的DNA，降低黏液的粘稠度凝溶膠蛋白切斷蛋白纖維交聯(lián)右旋糖苷打斷氫鍵，促進分泌水化肝素打斷氫鍵及離子鍵黏液動力劑氨溴索刺激表面活性劑產生，抑制神經鈉通道桃金娘油增強纖毛清除功能支氣管擴張劑改善咳嗽清除率表面活性劑降低黏液的黏附度黏液調節(jié)劑羧甲司坦抗炎抗氧化，調節(jié)黏液生成抗膽堿能藥物減少黏液分泌糖皮質激素抗炎，降低黏蛋白合成大環(huán)內酯類藥物抗炎，降低黏蛋白合成祛痰類藥物及其可能的作用機制除痰劑高滲鹽水促進黏液分泌與水化呱芬那辛促進黏液分泌，降低黏液的黏稠度文富強.中華結核和呼吸雜志.2015;38(10):1-7.注：標紅藥物為不同祛痰劑的代表藥物國內外關于祛痰藥物治療匯總現(xiàn)在是56頁\一共有67頁\編輯于星期六不同國家藥典列出的粘液溶解劑RogersDF,ExpertOpinInvestigDrugs,2002;11(1):15-35現(xiàn)在是57頁\一共有67頁\編輯于星期六氣道上皮內膽堿能信號途徑橙色：膽堿能細胞藍色：非膽堿能細胞棕色：氣道粘膜表面的細菌KummerW,Krasteva-ChristG.CurrOpinPharmaco,2014;16:43-9現(xiàn)在是58頁\一共有67頁\編輯于星期六在ACh可能引起反向作用的情況下，取決于涉及的受體亞型，該術語以綠色和紅色寫出。乙酰膽堿（ACh）在氣道中的作用譜W.Kummer·K.S.Lips·U.Pfeil.HistochemCellBiol(2008)130:219–234現(xiàn)在是59頁\一共有67頁\編輯于星期六亞型分布功能激動劑阻斷劑M1副交感神經節(jié)粘膜下腺體肺泡壁加速神經傳遞促進分泌？MCNA-343哌侖西平替侖西平雙環(huán)維林(Dicyclomine)M2膽堿能神經節(jié)后纖維氣道平滑肌交感神經末梢抑制乙酰膽堿釋放拮抗氣道松弛抑制去甲腎上腺素釋放匹羅卡平加拉明AF-DX116(Otenzepad)methoctramineM3氣道平滑肌粘膜下腺體杯狀細胞上皮細胞血管內皮細胞收縮促進粘液分泌促進分泌促進纖毛運動血管擴張，NO釋放4-DAMPHHSIFM4膽堿能神經節(jié)后纖維肺泡壁抑制乙酰膽堿釋放

？氣道M膽堿受體各亞型的特性現(xiàn)在是60頁\一共有67頁\編輯于星期六實驗動物及分組預處理措施干預措施ClicktoaddTitle觀察雄性健康Wistar大鼠，

200-250g/只正常對照組（14