重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示專家講座

重癥患者：

下丘腦-垂體-腎上腺軸反應

--新視角與治療啟示山東大學從屬千佛山醫(yī)院重癥醫(yī)學科解建重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第1頁下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）BritishJournalofAnaesthesia,111(3):347–60HPA軸主要包含：下丘腦、垂體和腎上腺釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)激素（cortisol）。HPA軸主要維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應激反應應答，現(xiàn)在認為CRH是機體調(diào)整應激反應關(guān)鍵因子。重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第2頁類別藥品對糖皮質(zhì)激素受體親和力水鹽代謝

(比值)糖代謝（比值）抗炎作用（比值）等效劑量（mg）血漿半衰期（min）作用連續(xù)時間（h）短效氫化可松1.001.01.01.020.00908～12可松0.010.80.80.825.00308～12中效潑尼松0.050.84.03.55.006012～36潑尼松龍2.200.84.04.05.0020012～36甲潑尼龍11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龍1.9005.05.04.00＞20012～36長久有效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54表1

慣用糖皮質(zhì)激素類藥品比較注：表中水鹽代謝、糖代謝、抗炎作用比值均以氫化可松為1計；等效劑量以氫化可松為標準計重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第3頁應激狀態(tài)之下，下丘腦CRH以正反饋形式使本身分泌顯著增加。CRH經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)抵達垂體，作用于垂體前葉細胞上高度表示CRH受體，激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，誘導ACTH、皮質(zhì)激素等物質(zhì)釋放，調(diào)動機體各系統(tǒng)應答、應激反應；應激狀態(tài)之下，ACTH和皮質(zhì)激素分泌顯著降低，主要與CRH受體缺失從而不能保持ACTH分泌相關(guān)。Chinesepharmacologicalbulletin,May:22(5);517-520應激狀態(tài)下HPA軸反應重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第4頁圖1：膿毒癥休克患者NOS（一氧化氮合酶）表示增加圖2：膿毒癥ED（earlydeath）大鼠CRHmRAN和NOS表示增加PLoSOne,6(11):e25905重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第5頁圖3：膿毒癥休克患者ACTH表示降低；圖4：膿毒癥ED大鼠ACTH表示降低PLoSOne,6(11):e25905重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第6頁伴隨住ICU時間延長，垂體分泌ACTH功效受抑越嚴重，從而增加腎上腺功效不全風險。JClinEndocrinolMetab,99(11):4214-22重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第7頁住ICU危重患者腎上腺皮質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)改變：A：半定量分析：白色代表結(jié)構(gòu)正常，0分；灰色代表結(jié)構(gòu)中度紊亂，1分；黑色代表結(jié)構(gòu)無法識別，2分。B：腎上腺皮質(zhì)區(qū)HE染色住ICU時間越長，腎上腺皮質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)越不易識別。JClinEndocrinolMetab,99(11):4214-22重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第8頁住ICU時間越長，腎上腺膽固醇脂類含量越低JClinEndocrinolMetab,99(11):4214-22重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第9頁伴隨住ICU時間延長長，ACTH調(diào)整蛋白表示下調(diào)。JClinEndocrinolMetab,99(11):4214-22重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第10頁膿毒性休克患者和大鼠，垂體分泌ACTH降低，對下丘腦分泌CRH無顯著影響。PLoSOne,6(11):e25905重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第11頁

危重患者：ACTH-皮質(zhì)激素分離正常情況下，ACTH分泌降低，腎上腺分泌皮質(zhì)激素對應降低；危重患者血漿ACTH水平下降，而血漿皮質(zhì)激素水平卻是增高，即“ACTH-皮質(zhì)激素分離”。重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第12頁夜間（21:00~6:00）ACTH和皮質(zhì)激素分泌每10分鐘檢測一次黑色：危重患者白色：健康者凌晨4:50之后，血漿ACTH濃度顯著下降9個小時內(nèi)每個時間點皮質(zhì)激素血漿濃度均高于健康者AmJPhysiolEndocrinolMetab

,

306:E883-E892重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第13頁ICU患者ACTH和皮質(zhì)激素分離：（陰影部分代表健康者四分位值范圍）

A：血漿皮質(zhì)激素濃度升高（16.8±7.8ug/dlvs11.9±2.3ug/dl）

B：ACTH濃度降低（16.9±9.5pg/mlvs49.6±37.9pg/ml）NEnglJMed,368:1477-88重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第14頁給危重患者和健康者注射D4-皮質(zhì)激素（同位素）后：A：危重患者內(nèi)源性皮質(zhì)激素水平是對照組3.5倍；C：危重患者皮質(zhì)激素分泌量高于對照組83%；D：危重患者血漿ACTH水平低于對照組65%。NEnglJMed,368:1477-88重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第15頁多項研究報道：各種疾病狀態(tài)下存在ACTH-皮質(zhì)激素分離TrendsEndocrinolMetab,19(5):175-80重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第16頁可能存在ACTH通路以外原因造成ACTH-皮質(zhì)激素分離TrendsEndocrinolMetab,19(5):175-80重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第17頁ACTH和皮質(zhì)激素正常分泌節(jié)律，ACTH稍早于皮質(zhì)激素。BritishJournalofAnaesthesia,111(3):347–60重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第18頁黑色：危重患者；灰色：健康者AmJPhysiolEndocrinolMetab

,

306:E883-E892危重患者：ACTH和皮質(zhì)激素分泌節(jié)律消失重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第19頁危重患者：ACTH和皮質(zhì)激素脈沖式分泌降低AmJPhysiolEndocrinolMetab

,

306:E883-E892重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第20頁既往研究已發(fā)覺，危重患者血漿皮質(zhì)激素水平顯著升高，可達6倍之多，即高皮質(zhì)激素血癥；然而，皮質(zhì)激素分泌量只是中度升高，不足2倍；提醒：危重患者血漿皮質(zhì)激素水平升高不只是分泌增加，還可能存在代謝障礙。危重患者：皮質(zhì)激素代謝障礙重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第21頁給危重患者和健康者注射D4-皮質(zhì)激素（同位素）后A：血漿D-皮質(zhì)激素水平高于對照組57%；B：D-皮質(zhì)激素去除率比對照組降低53%。NEnglJMed,368:1477-88重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第22頁皮質(zhì)激素在肝腎代謝MolecularandCellularEndocrinology,408:235–24011β-皮質(zhì)激素代謝酶5β-四氯化皮質(zhì)激素5α-四氯化皮質(zhì)激素5α-還原酶5β-還原酶重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第23頁危重患者皮質(zhì)激素代謝酶活性降低NEnglJMed,368:1477-88重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第24頁總膽汁酸影響皮質(zhì)激素在肝臟代謝總膽汁酸水平越高，肝臟皮質(zhì)激素代謝酶活性越低二者呈反比；代謝酶活性越低，血漿皮質(zhì)激素水平越高。NEnglJMed,368:1477-88重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第25頁危重患者總膽汁酸水平升高NEnglJMed,368:1477-88重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第26頁危重患者血漿皮質(zhì)激素水平增高，除分泌增加（次要）外，主要與皮質(zhì)激素在肝腎代謝障礙相關(guān)；高皮質(zhì)激素血癥會反饋性抑制ACTH分泌，久而久之，影響腎上腺功效和結(jié)構(gòu)。危重患者：高皮質(zhì)激素對ACTH分泌影響重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第27頁危重患者HPA軸改變IntensiveCareMed,41:131–133重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第28頁危重患者HPA軸調(diào)控及皮質(zhì)激素代謝MolecularandCellularEndocrinology,408:235–240重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第29頁皮質(zhì)激素代謝障礙可造成相對腎上腺功效不全JournalofEndocrinology,222:257–266重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第30頁診療啟示ACTH試驗：以判別腎上腺皮質(zhì)功效異常是原發(fā)性還是繼發(fā)性；危重患者血漿皮質(zhì)激素代謝障礙引發(fā)高皮質(zhì)激素血癥，然后負反饋性抑制ACTH，造成對ACTH試驗反應下降；接收外源性糖皮質(zhì)激素治療患者，對ACTH試驗反應也是降低；對于危重患者，不推薦應用ACTH試驗診療相對腎上腺功效不全及指導氫化可松治療。重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第31頁治療啟示危重患者出現(xiàn)高皮質(zhì)激素血癥，主要與由皮質(zhì)激素代謝障礙相關(guān)，HPA軸功效未發(fā)生器質(zhì)性改變；危重患者ACTH分泌受抑制，給予外源性皮質(zhì)激素會深入抑制ACTH，ACTH長時間受抑會影響腎上腺功效和結(jié)構(gòu)；在皮質(zhì)激素代謝受抑制情況下，補充外源性皮質(zhì)激素有可能造成蓄積，造成不良反應更突出，并會抵消所帶來益處。重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第32頁治療啟示SSC指南推薦應用200mg/d氫化可松治療液體復蘇和血管活性藥品無效感染性休克，劑量可能過高，這是每日正常分泌量6倍。由此可能會增加肌病、肌萎縮以及感染等風險，并延長住ICU時間；所以，相對理論上應該接收皮質(zhì)激素治療患者，終究是否需要以及需要多大劑量、多長療程，當前并不明確，尚需深入研究，激素治療應該慎重。重癥患者下丘腦垂體腎上腺軸的反應新視角與治療啟示第33頁類別藥品對糖皮質(zhì)激素受體親和力水鹽代謝

(比值)糖代謝（比值）抗炎作用（比值）等效劑量（mg）血漿半衰期（min）作用連續(xù)時間（h）短效氫化可松1.001.01.01.020.00908～12可松0.010.80.80.825.00308～12中效潑尼松0.050.84.03.55.006012～36潑尼松龍2.200.84.04.05.0020012～36甲潑尼龍11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龍1.9005.05.04.00＞20012～36長久有效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.4002