神經(jīng)藥理學課件 第四章 神經(jīng)營養(yǎng)因子藥理學

第四章神經(jīng)營養(yǎng)因子藥理學第一節(jié)概述神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophicfactors,NTFs）是一類調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、成熟，維持神經(jīng)元功能的天然蛋白質(zhì)，由靶細胞產(chǎn)生。主要功能：1、是神經(jīng)細胞發(fā)育成熟過程中，促進和維持細胞生長、存活和分化的依賴因子；2、調(diào)節(jié)突觸可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等功能，所以又是神經(jīng)元功能的調(diào)控因子。3、同時，神經(jīng)營養(yǎng)因子也是神經(jīng)元損傷和病變時，保護其存活和促進其再生的必需因子。分類1.神經(jīng)營養(yǎng)素（neurotrophins,NTs）家族

：NGF家族，包括NGF,BDNF,NT-3、4/5、6、7。2.膠質(zhì)細胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glialcelllineneurotrophinfactorGDNF家族）：GDNF、NTN、PSP、ART。3.睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliaryneurotrophinfactor,CNTF）家族：目前只有CNTF。4.成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF家族）：9種FGFs共18個成員。

IGFs（胰島素樣生長因子）,PDGF（血小板源性生長因子）,TGF（轉(zhuǎn)化生長因子）,GPA（生長促進活性物質(zhì)）,IL,γ-干擾素等。第二節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成和代謝一、一般特性1.不僅由靶細胞產(chǎn)生，而且也來自于鄰近的組織和神經(jīng)元本身。2.神經(jīng)營養(yǎng)因子可以作為化學性信使在細胞之間近距離的發(fā)揮作用，在突觸結(jié)合部位導致快速、短暫的生物學變化，也可引起神經(jīng)元的長期、持久的改變。3.從神經(jīng)發(fā)生的角度來看，大多數(shù)神經(jīng)元在發(fā)育過程中，依次或同時需要多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的支持，某些神經(jīng)元根據(jù)發(fā)育的不同階段，隨時更換所需的神經(jīng)營養(yǎng)因子的種類。如果去除這些因子或他們的受體，可使依賴這些因子的神經(jīng)元死亡。二、生成和轉(zhuǎn)運（一）生成

NGF基因定位于人的1號染色體的短臂，NGFmRNA經(jīng)翻譯生成長、短兩種NGF前體蛋白。短的NGF前體蛋白經(jīng)水解產(chǎn)生含有120個氨基酸、沉降系數(shù)為2.5S的NGF，即通常所指的NGF。

因成年雄性小鼠的頜下腺中NGF含量很高，提純100-200倍即可得到純度滿意的NGF，而從普通的神經(jīng)靶組織中需提純100萬倍，故一直作為純化NGF和分析其生物活性的主要供體，基因克隆的模版也取自頜下腺組織。NGF以蛋白五聚體α2βγ2的形式存在，其中β亞單位是發(fā)揮生物學功能的活性單位。（二）轉(zhuǎn)運1、NGF的轉(zhuǎn)運NGF主要由受神經(jīng)元支配的靶細胞產(chǎn)生，與相應的特異性受體結(jié)合后，被軸突末端從突觸后的靶細胞攝取，經(jīng)軸漿逆向轉(zhuǎn)運（retrogradetransport）至突觸前神經(jīng)元胞體。這種跨細胞的逆向轉(zhuǎn)運過程是神經(jīng)元特異而有趣的現(xiàn)象。在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育以及突觸連接的可塑性方面起關(guān)鍵性作用。2、BDNF的轉(zhuǎn)運BDNF前體蛋白含氨基酸數(shù)目是成熟BDNF的兩倍，通過軸突順行轉(zhuǎn)運發(fā)揮作用。

三、分布和代謝（一）NGF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，大腦皮質(zhì)、海馬、中隔（medialseptum）、Broca斜角帶（diagonalbandofBroca）、邁內(nèi)特核（nucleusbasalisofMeynert）、嗅球、紋狀體中的膽堿能神經(jīng)元、小腦、下丘腦及運動神經(jīng)元中均有NGF的表達。神經(jīng)活動、Ach、糖皮質(zhì)激素和谷氨酸可使NGF的表達上調(diào)，而GABA起下調(diào)作用。（二）BDNF幾乎人腦的所有腦區(qū)都有BDNF的分布。（三）NT-3主要分布于海馬CA1、CA2、DG、小腦、腦干和脊髓。（四）GDNF在成年人腦中高表達于中腦黑質(zhì)尾狀核，在殼核中低表達，還見于海馬、皮質(zhì)和脊髓。在外周組織中，GDNF的表達高于CNS，見于胃腸道平滑肌、骨骼肌、腎臟、感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)支配的組織及睪丸等。（五）CNTF在成年人腦中高表達于視神經(jīng)、嗅球及脊髓，在腦干、小腦、海馬、紋狀體、中腦、丘腦和下丘腦也有少量分布。外周神經(jīng)組織分布最多，與外周神經(jīng)組織施萬細胞的分化過程相平行。第三節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的受體和功能

一、Trk受體家族NGF家族的共同特征是選擇性地與Trk受體家族結(jié)合而發(fā)揮生物學作用。Trk屬原癌基因產(chǎn)物（proto-oncogene），由于該基因具有編碼原肌球蛋白受體激酶（tropomyosinreceptorkinase）的結(jié)構(gòu)，故稱之為Trk原癌基因。在哺乳動物中，Trk原癌基因的產(chǎn)物有三種，首先發(fā)現(xiàn)的是作為NGF受體的TrkA，隨后發(fā)現(xiàn)了TrkB（BDNF和NT-4/5的受體）和TrkC（NT-3的受體）,具有酪氨酸激酶活性的受體。二、p75受體p75（p75neurotrophinreceptor,p75NTR,p75）是最早被分子克隆的神經(jīng)營養(yǎng)素受體，屬于腫瘤壞死因子α(tumournecrosisfactorα,TNF-α)受體超家族成員，結(jié)構(gòu)上與Trk受體無關(guān)。

Trk和p75受體的功能及關(guān)系

NGF家族通過兩種跨膜受體對神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、凋亡、存活及損傷后修復發(fā)揮作用。兩種受體常在同一神經(jīng)元上共同表達，協(xié)同調(diào)節(jié)神經(jīng)元對神經(jīng)營養(yǎng)素的反應，但功能上有很大差別。因為與配體結(jié)合后，雙重受體系統(tǒng)轉(zhuǎn)導的信號不同，經(jīng)Trk傳遞的多為正性地信號，如維持神經(jīng)元的生長、發(fā)育、存活、分化、軸突延伸、突觸可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)表達等，而p75傳遞的多為負性的信號，如神經(jīng)元凋亡信號。三、膠質(zhì)細胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族受體四、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子受體第四節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)退行性疾病一、AD神經(jīng)營養(yǎng)因子與中樞膽堿能神經(jīng)1.NGF對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)元的存活和可塑性起重要的作用?；浊澳X的膽堿能神經(jīng)元（basalforebraincholinergicneurons,BFCNs）是提供大腦皮質(zhì)和海馬膽堿能神經(jīng)支配的主要來源，這些神經(jīng)元的存活依賴于NGF及存在于膽堿能神經(jīng)元表面的TrkA和p75受體。在哺乳動物發(fā)育的早期，NGF的水平?jīng)Q定了膽堿能神經(jīng)元數(shù)目的多少，在成年腦內(nèi)NGF能維持和調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元表型，促進損傷后修復，對神經(jīng)元功能和結(jié)構(gòu)完整性起重要作用。除了這些通過基因表達調(diào)節(jié)的效應之外，NGF還調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和神經(jīng)興奮性。2.NGF可預防切斷軸突的基底前腦膽堿能神經(jīng)元萎縮。3.NGF的表達及信號轉(zhuǎn)導過程是膽堿能神經(jīng)元存活和發(fā)揮作用的關(guān)鍵所在。AD腦皮質(zhì)和海馬的NGF逆向轉(zhuǎn)運障礙，使基底前腦膽堿能神經(jīng)元發(fā)生變性、凋亡，導致Ach合成減少，突觸傳遞減弱。4.AD患者頂葉等多個腦區(qū)中BDNF、TrkBmRNA和TrkB水平也下降。二、帕金森病

PD病人黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元發(fā)生退行性變的機制尚不是很清楚，但PD病人黑質(zhì)紋狀體中BDNFmRNA和TrkBmRNA表達水平明顯降低。由此推測，大量的DA能神經(jīng)元由于失去了BDNF的保護和營養(yǎng)作用，最后發(fā)生變性、死亡。神經(jīng)營養(yǎng)因子與中樞DA能神經(jīng)元1.神經(jīng)營養(yǎng)因子促進DA能神經(jīng)元存活和表型分化：bFGF、BDNF、NT-4、IGF-1、IGF-2、IL-6、EGF及TNF-α。bFGF、BDNF、NT-4可以減輕MPP+對DA能神經(jīng)元選擇性毒性作用。2.GDNF能改善黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的生存和功能。3.FGF促進多巴胺能神經(jīng)元功能的恢復和生長。4.NGF來加強PD病人腦內(nèi)移植腎上腺髓質(zhì)的治療作用。三、肌萎縮側(cè)索硬化癥

Amyotrophiclateralsclerosis,ALS：是由于脊髓、腦干和大腦皮質(zhì)中的運動神經(jīng)元發(fā)生退行性變所致，其中脊髓前角運動神經(jīng)元受損最嚴重。起病年齡不確定，從青少年到老年均可發(fā)病，55-65歲是ALS的高發(fā)病年齡段。通常是四肢部分首先出現(xiàn)癥狀，發(fā)生虛弱無力、僵硬和抽搐現(xiàn)象，有時ALS也首先出現(xiàn)于口部和喉嚨處，使人難以正常發(fā)聲，影響音量和音質(zhì)。離體實驗和在體實驗均表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子CNTF、BDNF、NT-4以及IGF-1、IGF-2具有維持運動神經(jīng)元生存的能力。四、周圍神經(jīng)病變外周感覺神經(jīng)變性是外周神經(jīng)萎縮的常見形式之一，經(jīng)常發(fā)生于糖尿病、艾滋病和接受抗腫瘤治療的病人中。在皮膚和內(nèi)臟的感覺神經(jīng)中主要表達TrkA受體，本體感覺神經(jīng)主要表達TrkC受體，另外有部分感覺神經(jīng)表達TrkB受體。功能性NGF缺失的基因突變小鼠表現(xiàn)為無皮膚感覺，糖尿病動物內(nèi)源性NGF逆性轉(zhuǎn)運障礙是糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要機制，給予小鼠NGF可以減輕抗腫瘤藥物引起的感覺神經(jīng)萎縮。第五節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的藥理作用及應用前景神經(jīng)營養(yǎng)因子不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中起神經(jīng)營養(yǎng)作用（neurotrophic）和神經(jīng)軸突生長導向作用，而且對于成熟神經(jīng)元的修復和再生具有非常重要的作用。而且已知的神經(jīng)營養(yǎng)因子中，除NGF以外，其他因子作為治療藥物的選擇性作用不高。一、NGF

在CNS中，NGF可促進某些膽堿能神經(jīng)元的增殖和存活；在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，NGF可使腎上腺素能神經(jīng)分化、神經(jīng)軸突生長，并激活兒茶酚胺和神經(jīng)肽合成酶。AD