質量標準制定

質量標準制定求實創(chuàng)新第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新第一節(jié)概述一、制訂藥品質量標準的目的和意義二、藥品質量標準的分類及其制訂第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新一、制訂藥品質量標準的目的和意義藥品標準（specification）：是對藥品質量規(guī)格及檢驗方法所作的技術規(guī)定。生產(chǎn)工藝安全性用藥者生命安全技術水平影響

決定設備條件

藥品質量

必須統(tǒng)一藥品質量標準貯運

決定保存 有效性

健康第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（一）國家藥品標準（法定的藥品質量標準）國家藥品（質量）標準：是國家對藥品質量規(guī)格及檢驗方法所作的技術規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(經(jīng)營）、使用、檢驗和行政、技術監(jiān)督管理部門共同遵循的法定技術依據(jù)。是強制性的法定計術標準。（二）臨床研究用藥品質量標準（三）暫行或試行藥品標準二、藥品質量標準的分類及其制訂（四）企業(yè)標準：

藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂

并用于控制其藥品質量的標準[內部（In-house）或非法定標準]（1）檢驗方法尚不夠成熟,但能達到某種程度的質量控制。（2）一般高于法定標準要求增加檢驗項目；提高限度標準第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新三、制訂藥品質量標準的原則

1安全有效2先進性3針對性（毒副反應，療效）規(guī)定檢測項目（1）

本身允許情況下，盡可能（生產(chǎn)工藝、流通、（2）

雜質采用較先進的方法與使用各個環(huán)節(jié)，（降解產(chǎn)物、中間體）技術了解影響藥品質量的因素）質量標準中很重要的例：TLCHPLC嚴；更嚴；稍寬就是有關物質檢查。（內服）（注射用藥；（外用藥）麻醉用藥）

4規(guī)范性

第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（一）文獻資料的查閱及整理（二）對有關研究資料的了解

四、研究及制訂藥品質量標準的基礎第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

臨床前臨床試生產(chǎn)生產(chǎn)必需研究資料:藥效學；毒理學；臨床研究資料；藥品質量標準（取得生產(chǎn)文號必須）

取得生產(chǎn)文號，存檔備用。

“終身”

藥品質量標準的制訂是一項長期的不斷完善的研究工作。

五、藥品質量標準制訂工作的長期性第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新第二節(jié)

藥品質量標準的主要內容

1．

藥品名稱：科學、明確、簡短

同類藥物應盡量采用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。藥品名稱經(jīng)衛(wèi)生行政部門批準法定藥品名稱（通用名稱）一、名稱第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新2.避免采用可能給患者以暗示的有關藥理學、治療學或病理學的藥品名稱。3.外文名（拉丁名或英文名）：盡量采用WHO編訂的國際非專利藥名（InternationalNamesforPharmareuticalSubstances，簡稱INN）不定期刊物主要推薦和介紹非專利藥品名（英、拉、法、俄、西班牙五國文字的名稱），介紹幾個發(fā)達國家藥典或有關資料的名稱，并介紹命名的詞干，詞根等名稱制訂一類新藥的名稱時可以參考。制訂二類以下新藥名稱時，應查閱該書收集的藥名加以應用。第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

4.中文名：盡量與外文名相對應：音對應，意對應。

中文正式名，查閱衛(wèi)生部藥典委員會編訂的《藥名詞匯》中列的一些藥物基團的通用詞干，如已收載，應采用。

5.

化學名：

科學出版社：《化學命名原則》中國化學會，1984年

IUPAC：《NomenclatureofOrganicChemistry》

有機化學命名原則，1979年。如有新版應按新版命名。第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

6．無機化學藥品

7．有機化學藥品：化學名（簡短）音譯名

8．

天然藥物提取物：根據(jù)植物來源命名，屬種。音譯

9．鹽類藥品：酸名列前，鹽基列后。

10．酯類藥品：

酯，拉丁文—atum，英文—ate第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

11.

季銨類藥品：氯、溴置于銨前。

12.放射性藥品：碘[125I]化鈉

13.沿用已久的藥名： 不得輕易變動；必須改動，原用名副名過渡

14.藥品可有專用的商品名：但不得作為藥品通用名。

15.藥品中的基團關系，盡可能采用通用的詞干加以體現(xiàn)。第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

藥品質量的重要表征：外觀、臭味、溶解、理化常數(shù)

（一）

外觀與臭味

色澤，外表藥品本身固有的感觀規(guī)定二.

性狀第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（二）

理化常數(shù)溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、餾程、凝點、折光率、粘度、相對密度、酸值、碘值、羥值、皂化值。應用精制品測說明精制方法、純度,并列試驗數(shù)據(jù)質量標準中規(guī)定的理化常數(shù)：

以臨床用藥品測得訂出。測定:對藥品進行鑒別及純度檢查第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

1.溶解度：

準確稱?。咳。┕┰嚻芬欢浚蚀_度為2%），加入一定量的溶劑在252℃，每隔5分鐘振搖30秒鐘，30分鐘內觀察溶解情況，具體見藥典凡例。

2.熔點：

多數(shù)固體有機藥物的重要物理常數(shù)。測定熔點可作為最簡單而可靠的鑒別手段和純度情況的反映。中國藥典的法定方法：毛細管測定法。第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

（1）

熔點判斷：熔化過程：“發(fā)毛”“收縮”“軟化”“軟質柱狀物”局部液化（明顯液滴）

藥典的化學藥品的熔點范圍：3~4℃

第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新3．比旋度：手性物質特有的物理常數(shù)取決于手性物質的分子結構特征

區(qū)別、檢查某些藥品的純雜程度，含量測定

旋光

生物活性左右旋體的生物活性不同第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新4.晶型：不同，生物利用度有很大差異

規(guī)定：一、二類新藥必須每批作，X—射線衍射圖。第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新5.吸收系數(shù)：

，屬我國創(chuàng)制的，或國外藥典未收載的藥品，吸收系數(shù)應用數(shù)臺儀器測定，并統(tǒng)計處理其測定結果（1）

儀器校正（2）

溶劑檢查（3）最大吸收波長的校對（4）對吸收池及供試品溶液的要求：0.6~0.8

稀釋一倍0.3~0.4第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

6．相對密度：在相同溫度條件下，某液體藥品的密度與水的密度之比，20℃。

7．餾程：檢查液體藥品的純雜程度

8.

凝點：

9.折射率:10．其他：粘度第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（用可靠的理化方法來證明已知藥物的真?zhèn)危?/p>

（一）可選用的方法：

1.化學法：呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法、特異顏色法。

2.理化常數(shù)測定法：溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、餾程、凝點、折光率、粘度、相對密度等一定程度上反映藥物的純度。

三．鑒別第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

3．儀器分析法：薄層色譜法、紙色譜法、氣相色譜法、HPLC、UV、IR、

譜儀法、NMR、MS、AA、X—衍射法、熱分析法、氨基酸分析法。例子：見講義or藥典。

第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

4．生物檢定法：肝素生物檢定法、胰島素生物檢定法、洋地黃生物檢定法。見中國藥典附錄

（二）常用鑒別方法的特點及選擇的基本原則（自學）

第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

（有效性、均一性、純度要求、安全性）雜質檢查

（一）雜質檢查的內容與方法四．檢查第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

1．一般雜質的檢查與方法：

氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽、重金屬、酸堿度、溶液顏色、澄清度、水分、干燥失重、灼燒殘渣、易炭化物、有機溶劑殘留量第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

2．特殊雜質的檢查與方法：

指在某藥的生產(chǎn)和貯藏過程中，有可能引入的僅屬某藥特有的一些雜質。第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

有關物質：通常是在某藥的生產(chǎn)和貯存過程中，有可能引入的特殊雜質。其化學結構往往與主藥相似，但不甚明確或雖結構明確，但難以獲得標準品。 檢查方法：TLC、HPLC、GC、電泳法。第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

（二）

雜質檢查方法的基本要求：要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化，色譜法，還要研究其分離能力。第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（三）

確定雜質檢查極其限度的

基本原則

1．針對性：

一類新藥：按新藥報批的要求，逐項進行研究并將試驗結果整理上報。

第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

一般雜質的檢查：盡可能多做幾項（針對劑型及生產(chǎn)工藝）

特殊雜質、有關雜質：1~2個進行研究（針對工藝及貯藏過程）毒性較大的雜質：砷、氰化物，嚴格控制。第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

2．合理性： 在新藥質量標準的研究階段，檢查的項目應盡可能的多做，制訂時應合理確定。第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新例：砷，研究階段，肯定要進行檢查實際上，許多藥的檢查項下，沒有砷的檢查。

原因：該藥不含砷，或含量極低（百萬分之一）對于該藥，對砷的檢查項不列入質量標準更為合理。第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新五．含量測定（有效成分的含量測定）

（一）藥品含量測定常用的法定方法及其特點第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

1．容量分析法：非水滴定法（含電位滴定法）、酸堿滴定法、銀量法、碘量法、亞硝酸鈉法、絡合滴定法、定氮法、兩相滴定法、高錳酸鉀法、溴酸鉀法、碘酸鉀法及高碘酸鉀法。第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新優(yōu)點：準確度高，精密度好，儀器設備簡單，試驗成本低，操作簡便、快速，廣泛用于原料藥的含量測定。缺點：專屬性不高。第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

2．重量分析法： 準確度高，精密度好。缺點：繁、耗時、樣品用量較多。第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新3．分光光度法：（1）

紫外分光光度法：優(yōu)點：準確度較高，精密度較好，操作簡便、快速。

原料藥，單方制劑的含量測定。含量均勻度與溶出度的檢查。缺點：專屬性不太好第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（2）熒光分析法：專屬性比UV法高（3）原子吸收分光光度法：含金屬元素的藥物沒有更為簡便、可靠的定量方法時特點：專屬性、靈敏度均較高。第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

4．色譜法：（1）氣相色譜法（GC）：

缺點：許多樣品難以氣化，不如HPLC應用廣泛。色譜柱：填充柱第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

（2）高效液相色譜法（HPLC）廣泛用于藥物制劑及多組分抗生素的含量測定。固定相：ODS，硅膠，氨基硅膠（首選）第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（3）薄層色譜法（TLC）：含量測定方面與GC差不多，遠沒有HPLC法應用廣泛。原因：TLC分離能力、準確度、靈敏度均比HPLC法低。第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

5．

其他方法：（1）抗生素微生物檢定法：測定供試品效價的一種方法。抗生素的主要含量測定法之一以抗生素的抗菌活力為指標第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

（2）酶分析法：

本身是酶的藥品 靡蛋白酶，凝血酶優(yōu)點：專屬性高，準確度及精密度也較好。（3）

放射性藥品檢定法：（4）

氮測定法第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（1）

旋光度測定法：

C，不是消旋體的藥物或制劑。葡萄糖注射液，（2）

電泳法：第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

（二）選擇含量測定法的基本原則

1．原料藥（西藥）的含量測定：首選容量分析法滴定終點的確定：應用適宜的電化學方法確定等當點的變色域。例：酸堿滴定電位滴定法第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新無合適的容量分析法

重量法

兩法均不適合

紫外分光光度法

選擇，E1cm1%

100

并用對照品法測定

定氮法，其他

第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

2．制劑的含量測定：首選色譜法輔料不干擾測定時，可選UV法。復方制劑：HPLC，GC法。第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

3．酶類：首選酶分析法

抗生素首選HPLC法，微生物法放射性藥品首選放射性測定法生理活性強的藥品首選生物檢定法

4．上述方法均不適合：可考慮計算分光光度法

例：VitA，三點校正法祥見藥典第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新5．一類新藥：含量測定應選用原理不同方法進行對照性測定

特例：疫苗類，血液制品類沒有合適的含量測定法

參照《中國藥典》（三部）有關規(guī)定進行檢定第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新（三）

含量限度的確定：

依據(jù)：1．根據(jù)不同的劑型：一般而言：注射用無菌粉末含量不得小于99.0%片劑的含量應為標示量的90.0%~110.0%注射劑的含量應為標示量的93.0%~107.0%第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

2．根據(jù)生產(chǎn)的實際水平

3．根據(jù)主藥含量的多少

高，嚴5g

少主藥重量/片劑重量10-4

低，寬0.5g多主藥重量/片劑重量1

片劑,例主藥含量較大的95%~105%

主藥含量居中的（1~30mg）93%~107%

主藥含量較小的（5~750g）90%~110%，

80%~120%第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

總的原則：藥品的含量限度應根據(jù)具體情況而定。既能保證藥品質量，能實現(xiàn)大生產(chǎn)的原則而合理的確定。

標準太高，生產(chǎn)上難以達到；標準太低，藥品質量無法保證。第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新六．

貯藏

避光？低溫？

多長時間有效-----有效期？

穩(wěn)定性試驗

（一）藥品穩(wěn)定性試驗的分類及目的

第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新申請臨床試驗前，應暴露空氣中，經(jīng)強光照射，高溫、高濕度環(huán)境下，考慮各項指標的變化。原料藥：5mm

疏松原料藥：10mm

目的：研究該藥品的固有性質、貯藏條件、制劑類型對貯藏條件是否合用，為貯藏、處方、加工工藝提供資料。1．影響因素試驗：第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

新藥申請臨床研究前，上市包裝條件下，高溫、高濕度環(huán)境中貯藏，考察各項指標的變化。

每月測定一次，考察三個月。

目的：在臨床研究或試生產(chǎn)期間能保證藥品質量。

（在尚未取得室溫或一般條件下長期貯藏穩(wěn)定性考察前）

2．加速試驗：第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日求實創(chuàng)新

原料藥制劑

至少三個批號的樣品按上市的包裝

（大桶小桶，封裝條件同）置一般藥品庫（須冷藏，則置規(guī)定溫度下）