藥物化學(xué)抗膽堿藥

藥物化學(xué)抗膽堿藥第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists

可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑

第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine

山莨菪堿Anisodamine

樟柳堿Anisodine

第4頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日硫酸阿托品

AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩(wěn)定性代謝鑒別反應(yīng)第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日托品Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個(gè)手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個(gè)手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。

第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日托品酸的立體化學(xué)

天然：S-(-)-托品酸

托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，

故Atropine為外消旋體。

左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍

左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。

第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine

山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日Atropine的半合成類似物第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日Scopolamine的半合成類似物第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯酰基上大基團(tuán)：阻斷M受體功能

合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性。第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日3、X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類

將X去掉且R3為OH，氨基醇類

將X去掉且R3為H，R1為酚苯基

氨基酚類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺

氨基酰胺類

第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日格隆溴銨

奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日溴丙胺太林

PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-[（9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日

Propantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平

Pirenzepine

替侖西平

TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎

第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日奧騰折帕Otenzepad

喜巴辛HimbacineM2，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯

第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日索非那新Solifenacin

達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonists

神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日nondepolarizingneuromuscularblockingagents

生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨

第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。

第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日有兩個(gè)手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個(gè)氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對(duì)四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個(gè)分子呈折疊構(gòu)象。甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)于單季銨9倍。兩個(gè)季銨氮原子間隔10~12個(gè)碳原子是活性必需的。第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個(gè)季銨氮原子間相隔10~12個(gè)原子季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝

第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化

以分子內(nèi)對(duì)稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基

第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

第30頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日Atracurium的同型藥物

Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1R-cis的順苯磺阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強(qiáng)，為AtracuriumBesilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。第31頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日第32頁，共34頁，2023年，2月20日，星期日泮庫溴銨PancuroniumBromide1，1-[3，17-雙-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物5雄甾烷雙季銨衍生物無雄性激素作用大手術(shù)輔助藥首選藥物

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