生物體內(nèi)藥物分析概論課件 第二講-生物體內(nèi)藥物分析選論-理論基礎(chǔ)2015研

生物體內(nèi)藥物分析選論第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物分析學(xué)教研室范國(guó)榮guorfan@BiopharmaceuticalAnalysis

DrugFateinBiobodyPharmacokineticsPharmacodynamics生物體內(nèi)藥物分析的理論基礎(chǔ)：

藥物的體內(nèi)過(guò)程、存在狀態(tài)與代謝特征一、藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)概述二、藥物的體內(nèi)吸收及其影響因素三、藥物的體內(nèi)分布與存在狀態(tài)四、藥物的體內(nèi)代謝特征一、藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)概述（一）藥物體內(nèi)過(guò)程（ADME）吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）藥物的吸收（Absorption）是藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱分布（Distribution）。藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程稱代謝（Metabolism）或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程稱排泄（Excretion）。ADME藥代動(dòng)力學(xué)研究涉及藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄等動(dòng)態(tài)過(guò)程，需要研究血藥/組織濃度－時(shí)間曲線的變化，探討藥物分布與藥理作用的關(guān)系。1,2–Stability+Solubility3–Passive+ActiveTrans.4–Pgpefflux+CYP3A45-Hepaticfirstpasseffect一、藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)概述藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）分布、代謝和排泄過(guò)程稱為處置（disposition）代謝與排泄過(guò)程藥物被清除，合稱為消除（elimination）一、藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)概述藥物的體內(nèi)過(guò)程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度，進(jìn)而影響療效。

1.藥物的吸收過(guò)程決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度（量）；2.分布過(guò)程影響藥物是否能及時(shí)到達(dá)與疾病相關(guān)的組織和器官；3.代謝與排泄過(guò)程關(guān)系到藥物在體內(nèi)存在的時(shí)間。（二）藥代動(dòng)力學(xué)研究的模型

1.房室模型（compartmentmodel）2.生理模型（physiologicmodel）3.非房室模型（non-compartmentmodel）房室模型即將機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干室。房室的劃分與機(jī)體器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān)。房室模型所指的房室不是解剖學(xué)上分隔體液的房室，而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動(dòng)學(xué)概念。一、藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)概述DKaKDD一房室模型DKaK或K10DD二房室模型DK12K21中央室周邊室房室模型：1.房室的相對(duì)性2.房室的客觀性3.房室的時(shí)間性4.房室的抽象性一、藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)概述生理模型1.生理室代替房室2.研究藥物的靶分布與靶作用非房室模型：采用統(tǒng)計(jì)矩分析

要求藥物體內(nèi)過(guò)程符合線性動(dòng)力學(xué)零階矩AUC∫cdt

一階矩MRT∫tcdt

=AUMC/AUC二階矩VRT∫t2cdt

一、藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)概述非房室模型：采用統(tǒng)計(jì)矩分析藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算t1/2

=

0.693MRTiv

Ke

=1/MRTivMAT=MRTim?MRTiv

Ka=1/MAT

t1/2

=

0.693MAT利用血管外給藥和靜脈注射給藥的MRT差MAT計(jì)算吸收速率常數(shù)和半衰期基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：1.生物半衰期t1/22.平均駐留時(shí)間MRT3.表觀分布容積Vd4.體內(nèi)總清除率Cl5.達(dá)峰時(shí)間tmax、峰濃度Cmax6.濃度時(shí)間曲線下面積AUC7.生物利用度F％二、藥物的體內(nèi)吸收及其影響因素藥物的吸收是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)2、載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriertransport)二、藥物的體內(nèi)吸收及其影響因素

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(Passivetransport)

1

概念：從高濃度向低濃度側(cè)擴(kuò)散物理機(jī)制

以濃度梯度作為動(dòng)力

2

特點(diǎn):a.高到低濃度

b.不耗能

c.不需要載體

d.無(wú)飽和限速

e.無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制

藥物大多數(shù)是以此方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)---單純擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散速度取決于膜的性質(zhì)、面積膜兩側(cè)的濃度梯度藥物的性質(zhì)濾過(guò)膜孔過(guò)濾(filtrationthroughpores)

示例：藥物通過(guò)腎小球膜簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(simplediffusion)

示例：巴比妥類藥物a.脂溶性：脂溶性大易通過(guò)細(xì)胞膜b.分子量：小分子藥物易通過(guò)細(xì)胞膜c.解離度：藥物的極性高，則解離度大，脂溶性小，離子化的形式不易通過(guò)細(xì)胞膜。二、藥物的體內(nèi)吸收及其影響因素2、載體轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(specializedtransport)

載體中介(basedoncarrier)

形式：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)

易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)

胞飲(pinocytosis)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)

1.逆濃度差

2.消耗能量

3.需要載體

4.飽和限速

5.競(jìng)爭(zhēng)抑制示例：少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細(xì)胞中的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收的，這一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可使藥物集中在某一器官或組織易化擴(kuò)散特點(diǎn)膜上載體對(duì)藥物具有特異選擇性；藥物轉(zhuǎn)運(yùn)是順濃度梯度進(jìn)行；不消耗細(xì)胞能量；轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可被某些物質(zhì)抑制或競(jìng)爭(zhēng)；在藥物濃度較高時(shí)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。

示例：葡萄糖、維生素B12通過(guò)胃腸黏膜的的吸收屬易化擴(kuò)散過(guò)程。二、藥物的體內(nèi)吸收及其影響因素影響藥物吸收的因素：（1）生理環(huán)境（2）給藥途徑（3）藥物性質(zhì)（4）相互作用生理環(huán)境—體液因素：胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。食后pH可上升到3.0-5.0左右。小腸的pH較胃液高得多，通常為5-7，有利于弱堿性藥物的吸收。大腸粘膜分泌的腸液的pH更高，約為8.3-8.4。由于pHa＞3.0的酸及pHa＜7.8的堿很容易吸收，腸吸收表面微環(huán)境中的“實(shí)際pH”約為5.3，比一般認(rèn)為的腸腔pH要低。細(xì)胞膜弱酸性藥物弱堿性藥物pH高pH低非解離型解離型非解離型解離型--------++++++++阿司匹林弱酸性藥物在胃中吸收效果最好入血最快小腸中吸收緩慢入血較慢pH

1~3pH

5~7提示：藥物多是弱酸性或弱堿性有機(jī)化合物，其離子化程度受其pKa及其所在溶液的pH而定，這是影響藥物跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收分布排泄的一個(gè)可變因素。

當(dāng)pKa與pH的差值以數(shù)學(xué)值增減時(shí)，藥物的離子型與非離子型濃度比值以指數(shù)值相應(yīng)變化。

=10pH-pKa（弱酸性）

解離型非解離型非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)。弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。

pKa小于4的弱堿性藥物如安定(pKa=3.3)及pKa大于7.5的弱酸性藥物如異戊巴比妥(pKa=7.9)在胃腸道pH范圍內(nèi)基本都是非離子型，吸收都快而完全。生理環(huán)境—機(jī)體因素胃排空腸吸收首過(guò)效應(yīng)時(shí)間節(jié)律食物的影響生理環(huán)境—胃排空

一般地，延緩胃排空有利于堿性藥物在胃中溶解，促進(jìn)其腸道吸收。

注意：普魯本辛與對(duì)乙酰氨基酚合用，普魯本辛延緩胃排空，使對(duì)乙酰氨基酚吸收減慢，顯效時(shí)間推遲。生理環(huán)境—胃排空胃排空半衰期與乙酰氨基酚峰濃度的相關(guān)關(guān)系生理環(huán)境—腸吸收腸蠕動(dòng)增加可促進(jìn)固體制劑的崩解和溶解，并進(jìn)一步幫助溶解的藥物與腸粘膜表面的接觸，增加藥物吸收。對(duì)于溶解度小或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，腸蠕動(dòng)加快縮短藥物在腸內(nèi)停留時(shí)間，減少吸收。生理環(huán)境—腸吸收生理環(huán)境—首過(guò)效應(yīng)

胃、小腸、大腸、肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進(jìn)入肝繼而進(jìn)入體循環(huán)。藥物進(jìn)入體循環(huán)前，粘膜中的酶代謝及肝臟代謝，即為“首過(guò)代謝”或“首過(guò)效應(yīng)”（firstpasseffect）。藥物口服吸收過(guò)程的首過(guò)效應(yīng)代謝

代謝糞

作用部位檢測(cè)部位

腸壁

門靜脈

生理環(huán)境—時(shí)間節(jié)律藥物吸收過(guò)程的時(shí)間節(jié)律主要表現(xiàn)在吸收速率和吸收程度上。

生理環(huán)境—時(shí)間節(jié)律生理環(huán)境—時(shí)間節(jié)律生理環(huán)境—時(shí)間節(jié)律原因1.胃液的pH及胃液分泌量2.胃排空和腸蠕動(dòng)3.藥物的脂溶性與水溶性4.吸收部位的血流量

給藥途徑胃腸道給藥

口服給藥是最常用的給藥途徑。

小腸內(nèi)pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動(dòng)增加藥物與粘膜接觸機(jī)會(huì)，是主要吸收部位。

給藥途徑

胃腸道給藥

多數(shù)藥物口服雖然方便有效，但其缺點(diǎn)是吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的、對(duì)胃刺激大的、首過(guò)效應(yīng)多的藥物，也不適用于昏迷及嬰兒等不能口服的病人。

舌下及直腸給藥雖可避免首過(guò)效應(yīng)，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，也較少應(yīng)用。注射給藥

1、靜脈注射可使藥物迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，沒(méi)有吸收過(guò)程。2、肌肉注射及皮下注射藥物也可使藥物全部吸收，一般較口服快。

吸收速度取決于局部循環(huán)，局部熱敷或按摩可加速吸收；注射液中加入少量收縮血管藥則可延長(zhǎng)藥物的局部作用。注射給藥

3、動(dòng)脈注射可將藥物輸送至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)。例如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈以治療心肌梗塞。4、注射給藥還可將藥物注射至身體任何部位發(fā)揮作用，如局部麻醉。不同給藥途徑吸收快慢依次為：氣霧吸入>腹腔注射>吸入給藥>舌下給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸給藥>皮膚給藥。藥物方面分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥物較易通過(guò)。藥物相互作用對(duì)藥物吸收的影響

①胃腸道pH的改變，可影響藥物的解離度和吸收率。例如，應(yīng)用抗酸藥后，提高了胃腸道的pH，此時(shí)如果同服弱酸性的藥物，由于弱酸性藥物在堿性環(huán)境中解離部分增多，故吸收減少。

藥物相互作用對(duì)藥物吸收的影響

②改變胃排空或腸蠕動(dòng)速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。

③有些藥物同服時(shí)可互相結(jié)合而妨礙吸收。例如鈣鹽可與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物。三、藥物的體內(nèi)分布與存在狀態(tài)影響藥物體內(nèi)分布與存在狀態(tài)的主要因素1.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)2.血流量與膜通透性3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合4.體內(nèi)特殊屏障5.藥物的相互作用藥物體內(nèi)分布過(guò)程血漿吸收分布組織血漿蛋白藥物分子結(jié)合型藥物游離型藥物藥物+受體起效只有游離型藥物才能起藥理作用1.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

藥物的pKa及體液pH是決定藥物分布的重要因素。細(xì)胞內(nèi)液pH（約為7.0）略低于細(xì)胞外液（約7.4），弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度略高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度略高。

根據(jù)這一原理，弱酸性藥物苯巴比妥中毒時(shí)用碳酸氫鈉堿化血液及尿液可使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速?gòu)哪蚺判?，是重要救治措施之一?.血流量與膜通透性器官心臟血流輸出量（ml/min）血流灌注速率（每毫升組織ml/min）1.腎上腺0.21.22.血液100—3.骨骼50.024.腦140.55.脂肪40.036.心臟40.67.腎2248.肝270.89.肺1001010.肌肉(非運(yùn)動(dòng)時(shí))150.02511.皮膚(寒冷氣候)60.0412.脾1.50.413.甲狀腺12.4標(biāo)準(zhǔn)體重(70kg)人體不同組織的血流灌注速率3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物進(jìn)入循環(huán)后首先與血漿蛋白結(jié)合：

酸性藥物多與白蛋白結(jié)合堿性藥物多與α1酸性糖蛋白結(jié)合少數(shù)藥物與球蛋白結(jié)合[DP][PT]KD+[D][D]可逆性，結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性DP活性暫時(shí)消失分子變大,不能通過(guò)細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性DD＋PDP3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合

如某藥結(jié)合率達(dá)99%，當(dāng)被另藥置換而下降1%時(shí)，則具有藥理活性的游離型藥物濃度在理論上將增加100%，可能導(dǎo)致中毒。藥物也可能與內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，例如磺胺與血漿蛋白結(jié)合置換出體內(nèi)的膽紅素，在新生兒可能導(dǎo)致核黃疸癥。

血漿蛋白過(guò)少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）時(shí)藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合藥物血漿蛋白結(jié)合率的測(cè)定方法1.平衡透析法2.超濾法3.超速離心法4.凝膠過(guò)濾法5.光譜技術(shù)3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合血漿透析袋含有被測(cè)藥物的透析液

（pH7.4緩沖液）平衡透析法示意圖3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合超濾法示意圖3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合凝膠過(guò)濾法示意圖3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合差示光譜技術(shù)檢測(cè)硫噴妥（0.1mmol/L）與牛血漿蛋白的結(jié)合率測(cè)定方法蛋白結(jié)合率（Mean±SD，%）平衡透析法82.33±0.17超濾法91.99±0.15超速離心法86.99±0.16凝膠過(guò)濾法92.60±0.263.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合藥物與組織蛋白結(jié)合：藥物組織分布吸收的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布，目的是達(dá)到體內(nèi)藥物的組織分布動(dòng)態(tài)平衡。3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合藥物血液循環(huán)脂肪組織骨骼毛發(fā)等血流量少的組織分布再分布3.藥物與相關(guān)蛋白的結(jié)合如硫噴妥先在血流量大的腦組織中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)很快消失。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后血藥濃度趨向穩(wěn)定，分布達(dá)到平衡，但各組織中藥物并不均等，血漿藥物濃度與組織內(nèi)濃度也不相等。這是由于藥物與組織蛋白親和力不同所致，這時(shí)血漿藥物濃度高低可以反映靶器官藥物結(jié)合量多少。藥物在靶器官濃度決定藥物效應(yīng)強(qiáng)弱，故測(cè)定血漿藥物濃度可以估算藥物效應(yīng)強(qiáng)度。4.體內(nèi)特殊屏障

血腦屏障

腦是血流量較大的器官，但藥物在腦組織濃度一般較低，這是由于血腦屏障所致。

在組織學(xué)上血腦屏障是血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，實(shí)際上能阻礙藥物穿透的主要是前二者。

藥物內(nèi)皮細(xì)胞基底膜膠質(zhì)細(xì)胞腦

治療腦部感染可以選用極性低的脂溶性藥物，例如磺胺藥中的磺胺嘧啶。

為了減少中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，對(duì)于生物堿可將之季銨化以增加其極性，例如將阿托品季銨化變?yōu)榧谆⑼衅泛蟛荒芡ㄟ^(guò)血腦屏障，即不致發(fā)生中樞興奮反應(yīng)。4.體內(nèi)特殊屏障胎盤屏障——是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性

脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過(guò)；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒4.體內(nèi)特殊屏障胎盤屏障——是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。

母親注射磺胺嘧啶2小時(shí)后才能與胎兒達(dá)到平衡。利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時(shí)內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。應(yīng)該注意的是幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)，在妊娠期間應(yīng)禁用對(duì)胎兒發(fā)育有影響的藥物。

4.體內(nèi)特殊屏障5.藥物的相互作用藥物相互作用對(duì)藥物的體內(nèi)分布與存在狀態(tài)的影響主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)藥物合用時(shí)，它們可在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性相互置換現(xiàn)象，結(jié)果是與蛋白結(jié)合部位結(jié)合力較高的藥物可將另一種結(jié)合力較低的藥物從血漿蛋白結(jié)合部位上置換出來(lái)，使后一種藥物的游離型增多，因而藥理活性也增強(qiáng)。強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果1.長(zhǎng)效磺胺藥、水楊酸類磺酰脲類降血糖藥血糖過(guò)低2.香豆素類、保泰松香豆素抗凝血藥凝血時(shí)間延長(zhǎng)、出血3.保泰松、水楊酸類、苯妥英鈉奎寧奎寧毒性增強(qiáng)4.乙胺嘧啶、速尿、磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強(qiáng)5.藥物的相互作用四、藥物的體內(nèi)代謝特征藥物作為外來(lái)活性物質(zhì)，機(jī)體首先要將之滅活，同時(shí)還要促其自體內(nèi)消除。能大量吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物多是極性低的脂溶性藥物，在排泄過(guò)程中易被再吸收，不易消除。

體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。代謝與排泄統(tǒng)稱為消除。藥物I相代謝II相代謝無(wú)活性活性增加/降低毒性結(jié)合排泄藥物結(jié)合排泄藥物排泄親脂親水85%15%酯酶作用CYP3A4CYP2C19口服300mg負(fù)荷劑量：30min起效，5h抑制達(dá)80%，持續(xù)24h對(duì)乙酰氨基酚：解熱鎮(zhèn)痛500mg200mg105mg葡萄糖醛酸化硫酸化N-羥基化

重排

CYP2E1N-乙?；鶃啺孵入赘孰慕Y(jié)合解毒對(duì)乙酰氨基酚服用不可過(guò)量，一般每天的量<2g排泄乙醇誘導(dǎo)CYP2E1活性產(chǎn)生大量毒性代謝物有毒藥物代謝酶肝微粒體酶系CYP450同工酶CYP3ACYP2ECYP2DCYP2C……非微粒體酶系醇脫氫酶醛氧化酶黃嘌呤氧化酶單胺氧化酶……II相酶系葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶糖基轉(zhuǎn)移酶磺基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶谷胱甘肽S-S轉(zhuǎn)移酶……氧化還原水解結(jié)合四、藥物的體內(nèi)代謝特征藥物代謝的準(zhǔn)確定義：是指藥物在藥物代謝酶作用下其藥理活性發(fā)生變化（或減弱或增強(qiáng)）或改變其結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的生物化學(xué)過(guò)程。藥物代謝分兩步進(jìn)行：

第一步為氧化、還原或水解反應(yīng)；第二步為結(jié)合反應(yīng)。四、藥物的體內(nèi)代謝特征第一相反應(yīng)1.氧化反應(yīng)主要由肝微粒體單加氧酶催化2.還原反應(yīng)可能由微粒體NADPH-P450還原酶激活3.水解反應(yīng)血清酯酶、芳香酯酶、糖苷酶四、藥物的體內(nèi)代謝特征第二相反應(yīng)1.結(jié)合反應(yīng)硫酸、葡萄糖醛酸、氨基酸、醋酸2.甲基化反應(yīng)S-腺苷蛋氨酸提供甲基3.乙?；磻?yīng)乙酰基轉(zhuǎn)移至代謝物的伯胺上四、藥物的體內(nèi)代謝特征藥物代謝反應(yīng)特點(diǎn)1.底物非專一性的生化反應(yīng)保護(hù)機(jī)體不受外界毒素侵害反應(yīng)速度保證藥物發(fā)揮作用2.氧化過(guò)程占據(jù)主導(dǎo)地位氧化反應(yīng)是動(dòng)物機(jī)體的重要能源分子基本組成為低氧化態(tài)碳原子

CYP450為最具活性的藥物代謝酶3.大部分代謝物的水溶性增強(qiáng)4.代謝反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)性與序列性相結(jié)合5.藥物代謝受多種因素影響，研究結(jié)果有局限性四、藥物的體內(nèi)代謝特征藥物代謝產(chǎn)生四方面結(jié)果：1.轉(zhuǎn)化為無(wú)活性代謝物；2.無(wú)活性藥物轉(zhuǎn)化為有活性代謝物；3.活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性代謝物；4.產(chǎn)生有毒物質(zhì)。四、藥物的體內(nèi)代謝特征藥物代謝酶(drugmetabolismenzyme)

簡(jiǎn)稱藥酶，是指參與藥物和外來(lái)活性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的酶系，但僅僅參與體內(nèi)活性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的酶系通常不包括其中范疇。

肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，故又簡(jiǎn)稱肝藥酶，現(xiàn)已分離出70余種。

四、藥物的體內(nèi)代謝特征CYPs在人肝中的含量及在藥物代謝中的作用CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4參與了近90%藥物的代謝四、藥物的體內(nèi)代謝特征細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)包括NADPH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶，其氧化還原的基本過(guò)程可描述為：(1)NADPH+氧化型細(xì)胞色素P450+H+→還原型細(xì)胞色素P450+NADP+(2)還原型細(xì)胞色素P450+O2→活性氧復(fù)合物(3)活性氧復(fù)合物+藥物底物→氧化型藥物+氧化型細(xì)胞色素P450+H2O即：NADPH+O2+藥物底物+H+→NADP++氧化藥物+H2O四、藥物的體內(nèi)代謝特征細(xì)胞色素P-450酶系：CYP-450超家族

線粒體P-450：腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞線粒體中表達(dá)，主要參與類固醇激素生物合成微粒體P-450：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，參與藥物氧化代謝微粒體-線粒體P-450：參與重要生理功能內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成與代謝四、藥物的體內(nèi)代謝特征非細(xì)胞色素P-450酶類

1.丁?；憠A酯酶（BChE）(眾多酯類前藥需要其代謝成活性代謝物，如達(dá)比加群酯，貝諾酯……)

曾用名：乙?；憠A酯酶、血清膽堿酯酶假性膽堿酯酶、非特異性膽堿酯酶

BChE是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)有遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶異常BChE（Asp70→Gly）←（209A→G）2.N-乙?；D(zhuǎn)移酶兩種亞型

NAT1:遺傳多態(tài)性，特異性底物主要為對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸

NAT2:遺傳多態(tài)性，非誘導(dǎo)酶，特異性底物為異煙肼和磺胺二甲基嘧啶等四、藥物的體內(nèi)代謝特征非細(xì)胞色素P-450酶類

3.甲基轉(zhuǎn)移酶類活性受遺傳基因調(diào)控硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶：催化芳香巰基化合物S-甲基化反應(yīng)巰甲基轉(zhuǎn)移酶：催化脂肪族巰基化合物S-甲基化反應(yīng)兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶：遞質(zhì)及單胺藥物代謝的重要途徑組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶：組織胺及類似物體內(nèi)N-甲基化反應(yīng)4.酚磺?；D(zhuǎn)移酶：酚類化合物的磺化反應(yīng)熱穩(wěn)定型：簡(jiǎn)單酚類化合物的磺化反應(yīng)熱不穩(wěn)定型：多巴胺等單胺類的磺化反應(yīng)四、藥物的體內(nèi)代謝特征非細(xì)胞色素P-450酶類

5.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶:遺傳缺陷與腫瘤疾病有關(guān)，催化還原型谷胱甘肽與親電子化合物結(jié)合反應(yīng)的多功能酶系6.乙醇脫氫酶：肝內(nèi)乙醇氧化成乙醛中國(guó)人乙醇氧化速率較白種人高，女性表現(xiàn)為比男性有一個(gè)較高的血乙醇濃度7.人血清對(duì)氧磷酶與芳香酯酶水解苯乙酯、有機(jī)磷酸酯、芳香羧酸酯類和氨基甲酯類四、藥物的體內(nèi)代謝特征相互作用對(duì)藥物代謝的影響酶促作用：有些藥物可誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加，從而使其他藥物或誘導(dǎo)劑本身的代謝大大加速，導(dǎo)致藥效減弱。

例如，苯巴比妥可導(dǎo)致雙香豆素，皮質(zhì)激素等藥物作用減弱。

四、藥物的體內(nèi)代謝特征附表1酶促作用引起的藥物相互作用酶促藥物使代謝加快，作用減弱的藥物1.巴比妥類香豆素類、糖皮質(zhì)激素、洋地黃毒苷、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮、灰黃霉素2.苯妥英鈉糖皮質(zhì)激素、維生素D、香豆素類、口服避孕藥3.乙醇苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林4.灰黃霉素、水合氯醛香豆素類5.保泰松氫化可的松、氨基比林四、藥物的體內(nèi)代謝特征相互作用對(duì)藥物代謝的影響

CYP450酶誘導(dǎo)的規(guī)律：1.大多數(shù)誘導(dǎo)劑能誘導(dǎo)一種以上的P-450酶2.除誘導(dǎo)P-450酶外，大多數(shù)誘導(dǎo)劑尚能誘導(dǎo)一些非P-450酶（如Ⅱ相酶）3.能促進(jìn)自身代謝（自身誘導(dǎo)酶）4.能促進(jìn)幾種藥物的酶促代謝5.能誘導(dǎo)幾種哺乳類和一些非哺乳類動(dòng)物的藥酶6.能誘導(dǎo)多種組織細(xì)胞中的藥物代謝酶7.能促進(jìn)所誘導(dǎo)P-450酶的基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)的速率或效率四、藥物的體內(nèi)代謝特征相互作用對(duì)藥物代謝的影響

酶抑作用：有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性，從而使許多其他藥物的代謝大大減慢，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，并有可能引起中毒。

例如：異煙肼、氯霉素、香豆素類均能抑制苯妥英鈉的代謝，合并應(yīng)用時(shí)，如不適當(dāng)減小苯妥英鈉的劑量，即可能引起中毒。四、藥物的體內(nèi)代謝特征附表2酶抑作用引起的藥物相互作用酶抑藥使代謝降低，作用增強(qiáng)的藥物1.氯霉素苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺丙脲等降血糖藥、香豆素類抗血藥2.西咪替丁華法林、安定、氯氮卓等苯二氮卓類（氯硝安定、去甲羥基安定除外），氨基比林，茶堿3.酚噻嗪衍生物茶堿4.紅霉素三環(huán)類抗抑郁藥5.利他林雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類6.異煙肼苯妥英鈉（慢乙?；停?.對(duì)氨水楊酸異煙肼、苯妥英鈉8.香豆素類苯妥英鈉、甲苯磺丁脲四、藥物的體內(nèi)代謝特征

藥物代謝研究的基本方法

相關(guān)問(wèn)題

體外方法

分析手段四、藥物的體內(nèi)代謝特征藥物代謝研究中的相關(guān)問(wèn)題試驗(yàn)動(dòng)物：種屬差異、藥酶活性、血流速度、代謝途徑給藥方式：口服、靜注、