抗凝藥物回顧和展望專家講座

抗凝藥品發(fā)展歷史在20世紀中期，發(fā)覺UFH和維生素K拮抗劑(VKAs)，如華法林

1985年以后，發(fā)覺低分子量肝素(LMWH),如1985年發(fā)覺達肝素，隨即發(fā)覺依諾肝素及其它藥品

年，發(fā)覺用于皮下注射間接Xa因子抑制劑(磺達肝癸鈉)年，口服直接凝血酶抑制劑－希美加群/美拉加群在歐洲獲批上市，但因為安全性問題，該藥于年退出市場1

年，達比加群上市年，口服直接Xa因子抑制劑在歐洲取得同意(利伐沙班)年，歐盟同意阿哌沙班VTEp適應癥1.EuropeanMedicinesAgency.London,February(Doc.

EMEA/57827/).抗凝藥物回顧和展望專家講座第1頁普通肝素抗凝機制外源性凝血路徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血路徑抗凝藥物回顧和展望專家講座第2頁華法林抗凝機制

內(nèi)源性凝血路徑外源性凝血路徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.(60)1:203-237（抑制肝臟合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）蛋白C/蛋白S抗凝藥物回顧和展望專家講座第3頁低分子量肝素抗凝機制外源性凝血路徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血路徑抗凝藥物回顧和展望專家講座第4頁

切碎普通肝素

－70年代低分子肝素創(chuàng)造UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)物理：過濾化學：解聚酶學：肝素酶抗凝藥物回顧和展望專家講座第5頁普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性低分子量肝素抗凝機制ACCP7.Chest.;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.;14:1152-1175抗凝藥物回顧和展望專家講座第6頁磺達肝葵鈉抗凝機制外源性凝血路徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426磺達肝葵鈉：間接Xa因子抑制劑組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血路徑抗凝藥物回顧和展望專家講座第7頁普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性磺達肝葵鈉分子量1728d只有抗Xa活性磺達肝葵鈉作用機制示意圖ACCP7.Chest.;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.;14:1152-1175抗凝藥物回顧和展望專家講座第8頁傳統(tǒng)抗凝藥品存在不足MavrakanasT,etal.PharmacolTher.Apr;130(1):46-58.藥品類型給藥路徑注射療效不可預測能引發(fā)肝素誘導血小板降低癥長久應用有造成骨質(zhì)疏松風險起效慢治療窗窄療效不可預測需要監(jiān)測與許多藥品、食物之間存在相互作用注射能引發(fā)肝素誘導血小板降低癥注射可能增加大出血風險普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝素磺達肝癸鈉注射口服皮下注射皮下注射AtⅢ+Ⅱa,ⅩaⅡ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ

AtⅢ+Ⅱa,ⅩaAtⅢ+Ⅹa1930s1980s1950s作用靶點很多臨床使用不足抗凝藥物回顧和展望專家講座第9頁理想抗凝藥品特點口服療效可預測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥品相互作用小有拮抗劑新型抗凝藥品研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥品很多不足…抗凝藥物回顧和展望專家講座第10頁新型抗凝藥品研發(fā)主要靶點利伐沙班

阿派沙班EdoxabanBetrixabanXimelagatran達比加群口服制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost因子Xa抑制劑是當前研究熱點抗凝藥物回顧和展望專家講座第11頁新型口服抗凝藥品臨床研究達比加群利伐沙班阿哌沙班房顫卒中預防VTE預防DVT/PE治療RE-LYAMPLIFYAMPLIFY-EXT抗凝藥物回顧和展望專家講座第12頁NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科關節(jié)術(shù)后VTE

預防,年EMEA同意其上市內(nèi)科急癥患者VTE預防急性冠脈綜合癥(終止)VTE治療

急性/慢性房顫患者卒中預防年EMEA/FDA/厚生省等同意上市阿哌沙班III期臨床研究約60,000患者，45個國家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13抗凝藥物回顧和展望專家講座第13頁阿哌沙班–

相對于依諾肝素，VTE發(fā)生風險更低，出血風險有降低趨勢任何VTE/全因死亡大出血或CRNM出血阿哌沙班（2.5mg,口服）依諾肝素(40mg,qd)事件(%)ADVANCE-2全膝關節(jié)置換術(shù)N=3057051015202530RRR:38%P<0.000115.124.4ADVANCE-3全髖關節(jié)置換術(shù)N=5407RRR:64%P<0.00011.43.9事件(%)01234567ADVANCE-2全膝關節(jié)置換術(shù)絕對風險差異:1.2%P=0.093.54.8ADVANCE-3全髖關節(jié)置換術(shù)絕對風險差異:0.2%P=0.724.85.01.LassenMR,etal.Lancet.;375(9717):807-8152.LassenMR,etal.NEnglJMed.;363(26):2487-98.CRNM：臨床相關非大出血事件抗凝藥物回顧和展望專家講座第14頁NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科關節(jié)術(shù)后VTE

預防,年EMEA同意其上市內(nèi)科急癥患者VTE預防急性冠脈綜合癥(終止)VTE治療

急性/慢性房顫患者卒中預防年EMEA/FDA/厚生省等同意上市阿哌沙班III期臨床研究約60,000患者，45個國家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13抗凝藥物回顧和展望專家講座第15頁阿哌沙班–相對于華法林，卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生風險更低阿派沙班

212事件,1.27%年

華法林

265事件,1.60%年HR0.79(95%CI,0.66–0.95);P(優(yōu)效)=0.011No.atRisk阿派沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754華法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768P(非劣效)<0.001P（優(yōu)效）=0.01121%RRRGrangerCB,etal.NEnglJMed.(11);365:981-92.（INR

2-3）（5mgor2.5mgBID）抗凝藥物回顧和展望專家講座第16頁阿哌沙班–相對于華法林，大出血發(fā)生風險更低阿派沙班

327例,2.13%peryear華法林 462例s,3.09%peryearHR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.001No.atRisk阿派沙班 9088 8103 7564 5365 3048 1515華法林 9052 7910 7335 5196 2956 149131%RRRGrangerCB,etal.NEnglJMed.(11);365:981-92.ISTH定義（INR

2-3）（5mgor2.5mgBID）抗凝藥物回顧和展望專家講座第17頁阿哌沙班–相對于華法林，顯著降低全因死亡風險事件（療效終點）阿派沙班(N=9120)華法林(N=9081)HR(95%CI)PValue事件率(%/yr)事件率(%/yr)卒中或體循環(huán)栓塞*1.271.600.79(0.66,0.95)0.011

卒中1.191.510.79(0.65,0.95)0.012

缺血或不確定型卒中0.971.050.92(0.74,1.13)0.42

出血性卒中0.240.470.51(0.35,0.75)<0.001

體循環(huán)栓塞

(SE)0.090.100.87(0.44,1.75)0.70全因死亡*3.523.940.89(0.80,0.998)0.047卒中，體循環(huán)栓塞或全因死亡4.495.040.89(0.81,0.98)0.019心肌梗死0.530.610.88(0.66,1.17)0.37*PartofsequentialtestingsequencepreservingtheoveralltypeIerrorGrangerCB,etal.NEnglJMed.(11);365:981-92.抗凝藥物回顧和展望專家講座第18頁阿哌沙班相對于阿司匹林，顯著降低降低卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生風險ConnollySetal.NEnglJMed.;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班風險比,0.45

(95%CI,0.32–0.62)036912180.000.010.020.030.040.05阿司匹林阿哌沙班P<0.001暴露患者數(shù)阿司匹林27912716253021121543628阿哌沙班2808275825662125152261555%RRR

卒中或體循環(huán)栓塞累積風險比months（5mgor2.5mgBID）（81-324mgBID）抗凝藥物回顧和展望專家講座第19頁阿哌沙班相對于阿司匹林，大出血發(fā)生風險相當暴露病例數(shù)阿司匹林27912738255721401571642阿哌沙班28082759256621201521622ConnollySJetal.NEnglJMed.;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班風險比,1.13

(95%CI,0.74–1.75)036912180.000.0050.0100.0150.020阿司匹林阿哌沙班P=0.57大出血累積風險比Months（5mgor2.5mgBID）（81-324mgBID）抗凝藥物回顧和展望專家講座第20頁NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科關節(jié)術(shù)后VTE

預防,年EMEA同意其上市內(nèi)科急癥患者VTE預防急性冠脈綜合癥(終止)VTE治療

急性/慢性房顫患者卒中預防年EMEA/FDA/厚生省等同意上市阿哌沙班III期臨床研究約60,000患者，45個國家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13抗凝藥物回顧和展望專家講座第21頁阿哌沙班相對于華法林，首次復發(fā)VTE/VTE相關死亡發(fā)生風險相當華法林治療患者,

TTRwas60.9%03060901201501802102402703001009080706050403020100Percentofpatients03060901201501802102402703003210阿哌沙班(事件:59/2691)依諾肝素/華法林(事件:71/2704)269126062586256325412523624100270426092585255525432533433110ApixabanEno/WarDaystoVTE/VTE-relateddeathNo.ofpatientsatriskTTR,timeintherapeuticrange.AgnelliG,etc.NEnglJMed.Aug29;369(9):799-808.P（非劣效）<0.0001抗凝藥物回顧和展望專家講座第22頁阿哌沙班相對于華法林，顯著降低大出血發(fā)生風險阿哌沙班(事件:15/2676)03060901201501802102402703001009080706050403020100Percentofpatients2100306090120150180210240270300依諾肝素/華法林(事件:49/2689)267625192460240923732339614100268924882426238323392310433110ApixabanEno/WarDaystomajorbleedingNo.ofpatientsatriskRR,0.31;95%CI,0.17–0.55RR,relativerisk.69%AgnelliG,etc.NEnglJMed.Aug29;369(9):799-808.P（優(yōu)效）<0.0001抗凝藥物回顧和展望專家講座第23頁新型口服抗凝藥與華法林比較

卒中或體循環(huán)栓塞HR0.65(95%CI,0.52to0.81)HR0.90(95%CI,0.74to1.10)HR0.88(95%CI,0.74to1.03)HR0.79(95%CI,0.66to0.95)

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,達比加群150mgBID1達比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD4HR1.13(95%CI,0.96to1.34)0.51HazardRatio研究藥品更加好華法林更加好1.5HR0.87(95%CI,0.73to1.04)抗凝藥物回顧和展望專家講座第24頁達比加群150mgBID1達比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3HR0.80(95%CI,0.70to0.93)HR1.04(95%CI,0.90to1.20)HR0.69(95%CI,0.60to0.80)依度沙班60mgQD4依杜沙班30mgQD4HR0.93(95%CI,0.81to1.07)HR0.80(95%CI,0.71to0.91)HR0.47(95%CI,0.41to0.55)0.511.5HazardRatio研究藥品更加好華法林更加好新型口服抗凝藥與華法林比較：大出血

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,抗凝藥物回顧和展望專家講座第25頁HR0.41(95%CI,0.28to0.60)HR0.30(95%CI,0.19to0.45)HR0.67(95%CI,0.47to0.93)HR0.42(95%CI,0.30to0.58)達比加群150mgBID1達比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD42.0HR0.47(95%CI,0.34to0.63)HR0.30(95%CI,0.21to0.43)華法林更加好研究藥品更加好HazardRatio00.51.01.5新型口服抗凝藥與華法林比較：顱內(nèi)出血

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,抗凝藥物回顧和展望專家講座第26頁HR0.88(95%CI,0.77to1.00)HR0.91(95%CI,0.80to1.03)HR0.92(95%CI,0.82to1.03)HR0.89(95%CI,0.80to0.998)達比加群150mgBID1達比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD426HR0.92(95%CI,0.83to1.01)HR0.87(95%CI,0.79to0.96)0.7511.25HazardRatio華法林更加好研究藥品更加好0.800.901.101.20新型口服抗凝藥與華法林比較：全因死亡

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,抗凝藥物回顧和展望專家講座第27頁年ACCP9：拒絕或不愿接收注射或IPCD患者推薦使用阿哌沙班或達比加群

接收骨科大手術(shù)患者若患者不愿接收注射給藥或IPCD治療推薦使用阿哌沙班、達比加群(假如阿哌沙班或達比加群不可取得時，則推薦利伐沙班、調(diào)整劑量VKAs)而不是其它藥品治療方法(證據(jù)級別1B)YngveFalck-Ytter,etal.Chest;141;e278S-e325SACCP:美國胸科醫(yī)師學會抗凝藥物回顧和展望專家講座第28頁為何ACCP9對于拒絕或不愿接收注射或IPCD患者優(yōu)先推薦使用阿哌沙班或達比加群？藥品類別優(yōu)點缺點LMWH起效快，長久應用經(jīng)驗注射給藥，有肝素誘導血小板降低癥(HIT)風險磺達肝癸鈉預防效果優(yōu)于LMWH相對LMWH可能增加出血事件，長久應用安全性未知，注射給藥利伐沙班預防效果優(yōu)于LMWH,口服相對LMWH可能增加出血事件，長久應用安全性未知阿哌沙班預防效果優(yōu)于LMWH,不增加出血，口服長久應用安全性未知達比加群預防效果及出血風險與LMWH相當,口服長久應用安全性未知VKA口服相對LMWH可能增加出血事件，療效不足低劑量UFH療效不足阿司匹林口服療效不足IPCD可單獨用于高出血風險患者療效不足YngveFalck-Ytter,etal.Chest;141;e278S-e325S抗凝藥物回顧和展望專家講座第29頁SatoshiOgawa,etal.JournalofArrhythmia

,,3（29）:190–200

JuneESC/亞太心律失常學會（APHRS）

抗栓治療推薦匯總ESCCHA2DS2-VASc評分>=210NOACNOAC不抗栓華法林(替換治療)APHRS>=210口服抗凝藥（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或華法林）NOAC（達比加群或阿哌沙班）不抗栓華法林或利伐沙班（替換治療）CammAJetal.EurHeartJ抗凝藥物回顧和展望專家講座第30頁美國神經(jīng)病學學會（AAN）

非瓣膜性房顫患者卒中預防指南有TIA或卒中病史NVAF患者應常規(guī)抗凝治療（B級）未確診房顫不明原因卒中患者，需要明確是否存在隱匿性NVAF（C級）未確診房顫不明原因卒中患者，應獲取較長時間（如>1周）而非較短時間（如24小時）心律資料（C級）不愿/不能定時監(jiān)測INR患者，應給予達比加群、利伐沙班或阿哌沙班治療（B級）CulebrasAetal.Neurology;82:716-724抗凝藥物回顧和展