胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座

第39章

胰島素及

口服降血糖藥胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第1頁基本要求掌握：胰島素及磺酰脲類藥品作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。熟悉：雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。了解：胰島素增敏劑作用和應(yīng)用。2胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第2頁第一節(jié)概述糖尿病已成為世界第三大疾病，其發(fā)病率和對健康危害性，僅次于癌癥和心腦血管病。--WHO據(jù)推算，年全球約2.46億人患糖尿病。若不采取任何辦法，預(yù)計(jì)到2025年，全世界糖尿病患者將增加到3.8億。我國糖尿病患者當(dāng)前居全球第二位，僅次于印度。年相關(guān)機(jī)構(gòu)調(diào)查結(jié)果顯示：我國城市人口中成年人糖尿病發(fā)病率已達(dá)9.7%。由此推測中國糖尿病患者人數(shù)已達(dá)9240萬。---CCTV3胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第3頁糖尿病:全球醫(yī)療資源不堪負(fù)荷之重來自IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）數(shù)據(jù):

前5位國家：India,China,theUnitedStates,RussiaandGermany胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第4頁1995-2025糖尿病患病人數(shù)前三位國家DiabetesCare1998;21(9):1414-1431胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第5頁11.14世界糖尿病日糖尿病

是由世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)合會于1991年起設(shè)定紀(jì)念日，又有“聯(lián)合國糖尿病日”之稱。年："應(yīng)對糖尿病，馬上行動"。

？6胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第6頁糖尿病(diabetesmellitus,DM)

由遺傳原因和環(huán)境原因相互作用造成胰島功效減退、胰島素抵抗(IR)等而引發(fā)糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。7胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第7頁

胰島素抵抗（insulinresistance，IR）

指一定量胰島素生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平一個現(xiàn)象，或者是靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖生理效應(yīng)需要超常量胰島素。

胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第8頁糖尿病診療新標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖正常范圍：3.9～6.0mmol/L1999年10月我國糖尿病學(xué)會采納1.糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L或2.空腹血漿葡萄糖水平≥7.0mmol/L或3.OGTT試驗(yàn)中，空腹口服75克葡萄糖后2h血糖水平≥11.1mmol/L胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第9頁II.繼發(fā)性糖尿病糖尿病分類I.原發(fā)性糖尿病1型糖尿病(胰島素依賴型,IDDM)2型糖尿病(非胰島素依賴型,NIDDM)胰腺腫瘤切除術(shù)后腎上腺皮質(zhì)增生造成腎上腺皮質(zhì)激素↑而引發(fā)血糖↑長久應(yīng)用糖皮質(zhì)激素10胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第10頁臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，經(jīng)典病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等，即“三多一少”。糖尿病經(jīng)典癥狀11胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第11頁怎樣早期發(fā)覺糖尿病12胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第12頁并發(fā)癥急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷感染慢性并發(fā)癥大血管病變微血管病變神經(jīng)病變眼其它病變糖尿病足

胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第13頁糖尿病慢性并發(fā)癥腦血管病白內(nèi)障、眼底改變口腔念珠菌病結(jié)核冠心病皮膚黃色瘤肝臟脂肪沉積體位性高/低血壓慢性腎臟疾病腹瀉陽痿、陰道炎等胰島素性脂肪萎縮或肥大夏科關(guān)節(jié)脂肪漸進(jìn)性壞死神經(jīng)性潰瘍腱反射消失骨病胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第14頁糖尿病并發(fā)癥狀15胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第15頁胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第16頁糖

尿

病

治

療

“五

駕

馬

車”17胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第17頁第二節(jié)胰島素

(Insulin)胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第18頁胰島胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第19頁㈠胰島素【概述】一個由胰島β細(xì)胞分泌,由兩條多肽鏈共51個氨基酸殘基經(jīng)過兩個二硫鍵以共價(jià)相連組成酸性蛋白質(zhì)。20一、胰島素及胰島素增敏劑胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第20頁【藥用胰島素分類】動物胰島素：從豬、牛胰腺中提取人胰島素：經(jīng)過基因重組技術(shù)人工合成，是一個與天然人胰島素相同高純度制劑，可靜脈注射21胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第21頁胰島素發(fā)覺1921年發(fā)覺胰島素1923年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

班廷麥克勞德FrederickGrantBantingJohnJamesRichard

Macleod

22胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第22頁歷史上第一位

接收胰島素注射患者14歲男孩，處于死亡邊緣1922年1月23日接收胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲LeonardThompson胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第23頁TedRyder

--首批接收胰島素治療兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第24頁1965年中國首次人工合成了結(jié)晶牛胰島素25胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第25頁【體內(nèi)過程】口服無效：口服易被消化酶破壞，必須注射給藥。皮下注射吸收快，尤其以前臂外側(cè)和腹壁顯著。半衰期短：主要在肝腎滅活，半衰期約10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。為延長作用時(shí)間,可加入堿性蛋白和鋅制成中效和長期有效胰島素制劑。26胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第26頁

胰島素筆是一個胰島素注射裝置，大小比鋼筆略大，胰島素以筆芯方式放在筆中，可隨身攜帶，用時(shí)只需拔下筆帽，就可進(jìn)行胰島素注射，操作非常方便。胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第27頁【藥理作用】主要促進(jìn)肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪儲存1.糖代謝--降血糖2.脂肪代謝--降低血中游離脂肪酸和酮體3.蛋白代謝--正氮平衡4.促進(jìn)K+內(nèi)流,增加細(xì)胞內(nèi)鉀濃度①加速葡萄糖氧化和酵解②促進(jìn)糖原合成和貯存③抑制糖原分解和異生促進(jìn)脂肪合成,抑制脂肪代謝促進(jìn)蛋白合成,抑制分解28胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第28頁【作用機(jī)制】當(dāng)前認(rèn)為胰島素作用于膜受體，經(jīng)過第二信使而產(chǎn)生生物效應(yīng)。胰島素與InsRα亞基結(jié)合快速引發(fā)β亞基本身磷酸化進(jìn)而激活β亞基上酪氨酸蛋白激酶(TPK)

產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。29胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第29頁【臨床應(yīng)用】①1型糖尿病---IDDM②未控制2型糖尿病---NIDDM③發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥糖尿病,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷④合并嚴(yán)重感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)各型DM⑤細(xì)胞內(nèi)缺鉀：GIK（胰島素+葡萄糖+KCl同用）促進(jìn)鉀內(nèi)流治療1型糖尿病最主要藥品，對胰島素缺乏各型DM都有效。30胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第30頁【胰島素制劑分類】胰島素吸入劑胰島素注射劑特點(diǎn)：①溶解度高；②可靜脈注射，適合用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；③皮下注射起效快，作用時(shí)間短。應(yīng)用最廣緩解長久重復(fù)注射帶來痛苦和不便，提升患者用藥依從性和生活質(zhì)量。31胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第31頁【不良反應(yīng)】

低血糖最主要、最常見不良反應(yīng)；早期表現(xiàn)為饑餓感、出汗、心跳加緊、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)昏迷、休克甚至死亡；對癥治療：口服糖水；重者馬上靜注50%葡萄糖20-40ml或胰高血糖素進(jìn)行搶救。32胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第32頁過敏反應(yīng)普通反應(yīng)輕微而短暫，偶見過敏性休克原因：①胰島素結(jié)構(gòu)差異②制劑純度較低33胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第33頁胰島素抵抗34胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第34頁脂肪代謝障礙包含脂肪萎縮和脂肪肥大常見于注射部位?？赡芘c胰島素中一些污染相關(guān)應(yīng)用高純胰島素制劑后已較少見到35胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第35頁㈡

胰島素增敏劑胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第36頁【代表藥品及藥理作用】噻唑烷酮類:羅格列酮、吡格列酮等37胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第37頁【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】38胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第38頁

二、胰高血糖素樣肽-1類似物

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌一個腦腸肽，當(dāng)前主要作為2型糖尿病藥品作用靶點(diǎn)。因?yàn)镚LP-1可抑制胃排空，降低腸蠕動，故有利于控制攝食，減輕體重。另外，GLP-1不會引發(fā)嚴(yán)重低血糖。但因?yàn)镚LP-1是多肽，不能口服給藥是其一大缺憾，而且在體內(nèi)快速被二肽基肽酶-Ⅳ降解而失去活性，t1/2不到2min。胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第39頁二、胰高血糖素樣肽-1類似物

依克那肽（Exenatide）

美國Amylin制藥企業(yè)合成GLP-1受體激動劑，是一個含39個氨基酸多肽，年4月FDA已同意其用于2型糖尿病治療。調(diào)血糖能力與GLP-1相同，t1/2為2.4h。主要經(jīng)腎臟代謝，嚴(yán)重腎病患者不推薦使用。胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第40頁三、胰淀粉樣多肽類似物

普蘭林肽（pramlintide）

迄今為止繼胰島素之后第2個獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病藥品，年3月獲FDA同意上市。是糖尿病輔助治療藥品。能夠延緩葡萄糖吸收，抑制胰高血糖素分泌，降低肝糖生成和釋放，因而含有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動頻率和波動幅度，改進(jìn)總體血糖控制作用。最常見不良反應(yīng)是低血糖。胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第41頁第三節(jié)口服降糖藥【概述】該類藥可口服，使用方便，但作用弱而慢適合用于輕、中型糖尿病，不能完全取代胰島素慣用有兩類:磺酰脲類和雙胍類還有其它類新型口服降糖藥：α-葡萄糖苷酶抑制藥

胰島素增敏藥非磺酰脲類促胰島素分泌劑42胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第42頁各類口服降糖藥品作用部位腸道肝臟胰腺血糖肌肉雙胍類雙胍類磺酰脲類瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制劑胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第43頁直接補(bǔ)充胰島素促進(jìn)B細(xì)胞分泌胰島素降低血糖起源增加血糖去路提升靶細(xì)胞對胰島素敏感性降糖藥品作用方式胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第44頁血糖食物中糖消化吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生

氧化分解供能

合成肝、肌糖原

轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì)

轉(zhuǎn)化成其它糖

糖尿?、僖葝u素①①①①①①②磺酰脲類

+④雙胍類

④

④

④

③胰島素增敏藥

+⑤葡萄糖苷酶抑制藥

⑤

血糖起源血糖去路⑥非磺酰脲類胰島素促分泌藥④

胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第45頁一、磺酰脲類【代表藥品】第一代甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860）氯磺丙脲（chlorpropamide）

第二代格列本脲（優(yōu)降糖，glibenclamide）格列吡嗪（美吡達(dá)，glipizide）格列美脲（亞莫利，glimepiride）

第三代格列齊特（達(dá)美康，gliclazide）

46胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第46頁第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲R2苯磺酰脲

R1

磺酰脲類胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第47頁

[體內(nèi)過程]

本類藥品與血漿蛋白結(jié)合率很高。格列本脲口服后2~6h血藥濃度達(dá)高峰，作用連續(xù)15h，天天用藥1~2次。格列吡嗪口服后1~2h血藥濃度達(dá)高峰，t1/2約2~4h，作用連續(xù)6~10h，滅活及排泄快，極少發(fā)生低血糖。格列齊特吸收速度因人而異，t1/2約10h，95%在肝內(nèi)代謝，5%以原形自尿排泄。胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第48頁降血糖作用促胰島素釋放（最主要）增強(qiáng)胰島素作用抑制胰高血糖素分泌抗利尿作用影響凝血功效氯磺丙脲格列齊特鉀通道阻滯藥【藥理作用】胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第49頁磺酰脲類作用機(jī)制胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第50頁【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】51胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第51頁【藥品相互作用】52胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第52頁患者，女，患有２型糖尿病，經(jīng)過飲食調(diào)整，格列齊特150ｍｇ天天1次口服，血糖控制，病情穩(wěn)定。最近因?yàn)轱L(fēng)濕疼痛服用吲哚美辛50ｍｇ／次，天天2次，患者經(jīng)?？崭箷r(shí)感到頭暈、心悸、出汗等。診療：低血糖反應(yīng)。處理：調(diào)整格列齊特劑量。問題：（１）患者為何會發(fā)生低血糖反應(yīng)？（２）怎樣調(diào)整格列齊特劑量？胰島素和口服降血糖藥專題知識專家講座第53頁（二）雙胍類藥品(biguanides)

二甲雙胍(metformin)

苯乙雙胍(phenfor