液體制劑修專業(yè)知識講座

第一節(jié)概述一、液體制劑定義（掌握）二、液體制劑分類（掌握）三、液體制劑特點和質(zhì)量要求（熟悉）液體制劑修專業(yè)知識講座第1頁一、定義

液體制劑(liquidpharmaceuticalpreparations)是指將藥品（s、l、g）以不一樣分散方法（溶解、膠溶、乳化、混懸等方法）和不一樣分散程度（包含離子、分子、膠粒、液滴和微粒狀態(tài)）分散在適宜分散介質(zhì)中制成液體分散體系,可供內(nèi)服和外用。液體制劑修專業(yè)知識講座第2頁二、液體制劑分類（一）

按分散系統(tǒng)分類

1.

均相液體制劑

2.

非均相液體制劑液體制劑修專業(yè)知識講座第3頁1.

均相液體制劑均相液體制劑所形成體系為單相分散體系，從外觀看是均勻澄明溶液，藥品以分子、離子狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中，吸收速度和顯效速度快，屬熱力學穩(wěn)定體系。其中溶質(zhì)稱為分散相，溶劑稱為分散介質(zhì)。分類：

（1）低分子溶液劑（2）高分子溶液劑分散相低分子藥品高分子化合物微粒大小＜1nm1～100nm液體制劑修專業(yè)知識講座第4頁2.

非均相液體制劑非均相液體制劑所形成體系為多相分散體系，其中固體或液體藥品以分子聚集體、微?；蛐∫旱畏稚⒃诜稚⒔橘|(zhì)中，屬于熱力學不穩(wěn)定體系。分類：（1）溶膠劑(以膠粒形態(tài)（分子聚集體）分散，1～100nm)（2）乳劑(以液滴狀態(tài)分散，>100nm)

（3）混懸劑(以微粒狀態(tài)分散，>500nm)液體制劑修專業(yè)知識講座第5頁

不一樣分散體系中微粒大小及其特征液體類別微粒大小(nm)特征低分子溶液劑1以分子、離子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，用溶解法制備高分子溶液劑1100以分子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，經(jīng)溶脹后再溶解制備溶膠劑1100以分子聚集體分散，形成多相體系，有聚結不穩(wěn)定性，用膠溶法制備乳劑>100以小液滴狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備混懸劑>500以固體微粒狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備。液體制劑修專業(yè)知識講座第6頁（二）按給藥路徑和應用方法分類

1.

內(nèi)服液體制劑

2.

外用液體制劑液體制劑修專業(yè)知識講座第7頁

如滴劑、口服液、糖漿劑、乳劑、混懸劑、合劑等。（1）皮膚用液體制劑：如洗劑、擦劑等。（2）五官科用液體制劑：如滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等。（3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑、灌洗劑等。1.內(nèi)服液體制劑2.外用液體制劑液體制劑修專業(yè)知識講座第8頁1、液體制劑優(yōu)點①藥品分散度大，吸收快；②給藥路徑廣泛，可內(nèi)服，也可外用；③易于分劑量，服用方便，尤其適合用于兒童與老年患者；④能降低一些藥品刺激性；⑤一些固體藥品制成液體制劑后，有利于提升生物利用度。三、液體制劑特點和質(zhì)量要求液體制劑修專業(yè)知識講座第9頁2、液體制劑缺點①藥品化學穩(wěn)定性問題②液體制劑物理穩(wěn)定性問題③液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便；④水性液體制劑輕易霉變，需加入防腐劑，非水溶劑含有一定藥理作用，而且提升成本。液體制劑修專業(yè)知識講座第10頁3、液體制劑質(zhì)量要求均相液體制劑應是澄明溶液；非均相液體制劑分散相粒子應分散均勻；口服液體制劑外觀良好，口感適宜；外用液體制劑應無刺激性；全部液體制劑應濃度準確，穩(wěn)定，液體制劑應有一定防腐能力，貯存和使用過程中不應發(fā)生霉變；包裝容器適宜，方便患者攜帶和使用。液體制劑修專業(yè)知識講座第11頁第二節(jié)表面活性劑概述表面活性劑分類表面活性劑基本特征（一）臨界膠束濃度（CMC）（二）親水親油平衡值（HLB）（三）Krafft點和曇點液體制劑修專業(yè)知識講座第12頁（一）表面張力與表面活性當任意兩相接觸時,兩相之間決非是一個沒有厚度純幾何面,而是一個含有相當厚度過渡區(qū),這一過渡區(qū)通常稱之為界面。若其中一相為氣體，這種界面通常稱為表面。但因為歷史原因,這兩個概念經(jīng)?；煊?。常見界面有：氣-液界面，氣-固界面，液-液界面，液-固界面，固-固界面。一、概述液體制劑修專業(yè)知識講座第13頁氣-液界面液體制劑修專業(yè)知識講座第14頁氣-固界面液體制劑修專業(yè)知識講座第15頁液-液界面液體制劑修專業(yè)知識講座第16頁液-固界面液體制劑修專業(yè)知識講座第17頁固-固界面液體制劑修專業(yè)知識講座第18頁表面張力（σ）：使液體表面分子向內(nèi)收縮至最小面積這種力。表面活性劑(surfactant)：含有很強表面活性、能使液體表面張力顯著下降物質(zhì)。

結構特征：“雙親”結構（見上圖）正吸附：表面活性劑在溶液表面層聚集現(xiàn)象。液體制劑修專業(yè)知識講座第19頁二、表面活性劑分類一、離子表面活性劑（一）陰離子表面活性劑（二）陽離子表面活性劑（三）兩性離子表面活性劑二、非離子表面活性劑液體制劑修專業(yè)知識講座第20頁表面活性劑分子由非極性親油基團和親水極性基團兩部分組成。親油部分普通由碳氫鏈（烴基），尤其是由長鏈烴基所組成，親水部分則由離子或非離子型親水基所組成，而且這兩部分分處兩端，形成不對稱結構。（a）C12H25SO4-Na+

兩親分子示意圖：表面活性劑結構液體制劑修專業(yè)知識講座第21頁表面活性劑分子疏水基團親水基團液體制劑修專業(yè)知識講座第22頁陰離子表面活性劑RCOONa 羧酸鹽R-OSO3Na 硫酸酯鹽R-SO3Na 磺酸鹽R-OPO3Na2 磷酸酯鹽1.離子型2.非離子型陽離子型陰離子型兩性型表面活性劑按離子類型分類液體制劑修專業(yè)知識講座第23頁（一）陰離子表面活性劑1.高級脂肪酸鹽

①系肥皂類，通式：(RCOO-)nMn＋，如硬脂酸鈉、鎂等。②分類：一價金屬皂(鉀、鈉皂)；二價或多價皂(鉛、鈣、鋁皂)；有機胺皂(三乙醇胺皂)。③性質(zhì)：含有良好乳化能力，易被酸及多價鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。④應用：含有一定刺激性，只供外用。

這類表面活性劑起表面活性作用部分是陰離子液體制劑修專業(yè)知識講座第24頁2.硫酸化物：

①通式：R·O·SO3-M+硫酸化油,高級脂肪醇硫酸酯類。②分類：硫酸化油，如硫酸化蓖麻油，俗稱土耳其紅油；高級脂肪醇硫酸酯，如十二烷基硫酸鈉（SDS），又稱月桂醇硫酸鈉（SLS）。③性質(zhì)：可與水混溶，為無刺激去污劑和潤濕劑；乳化性很強，穩(wěn)定、耐酸、鈣，易與一些高分子陽離子藥品發(fā)生作用產(chǎn)生沉淀。④應用：代替肥皂洗滌皮膚；有一定刺激性，用于外用軟膏乳化劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第25頁3.磺酸化物：

①通式：脂肪族磺酸化物R·SO3-M+和烷基芳基磺酸化物RC6H5SO3－M＋②分類：脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸鈉（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸鈉；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉（慣用洗滌劑）；膽酸鹽，如?；悄懰徕c、甘膽酸鈉。③性質(zhì)：水溶性及耐酸、耐鈣、鎂鹽性比硫酸化物差，但不易水解。④應用：用作胃腸脂肪乳化劑和單脂肪酸甘油酸增溶劑；很好洗滌劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第26頁(二)陽離子型表面活性劑

這類表面活性劑起作用部分是陽離子，亦稱陽性皂。1、結構：含有一個五價氮原子。胺鹽型，通式：[RNH3+]X-，[R2NH2+]X-，如氯芐甲乙胺；季銨鹽型，通式：[R1R2N+R3R4]X-，如新潔爾滅。

2、特點：良好表面活性作用，含有很強殺菌作用。3、應用：殺菌、防腐、皮膚、粘膜手術器械消毒。4、慣用具種：苯扎氯銨(潔爾滅)、苯扎溴銨(新潔爾滅)：慣用濃度0.01-0.02%，殺菌力強、穩(wěn)定。液體制劑修專業(yè)知識講座第27頁(三)兩性離子型表面活性劑

這類表面活性劑分子結構中同時含有正、負電荷基團，在不一樣pH值介質(zhì)中可表現(xiàn)出陽離子或陰離子表面活性劑性質(zhì)。①分類及慣用具種:

卵磷脂（豆磷脂、蛋磷脂）：是一類天然表面活性劑，組成復雜，可用于靜注用乳劑與脂質(zhì)體制備。

陰離子部分—磷酸型；陽離子部分—季胺鹽類合成活性劑：陰離子部分主要是羧酸鹽，其陽離子部分分為：氨基酸型——胺鹽（RN＋H2CH2CH2COO－）甜菜堿型——季胺鹽（RN＋(CH3)2CH2COO－）②性質(zhì)：

堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，起泡性良好、去污力亦強；酸性水溶液中呈陽離子性質(zhì)，殺菌力很強，毒性小。液體制劑修專業(yè)知識講座第28頁（四）非離子表面活性劑

在水溶液中不是解離狀態(tài)故稱之為非離子表面活性劑。

1、結構組成：①親水基團(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②親油基團(長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基)；③酯鍵、醚健。2、性質(zhì)：毒性小，溶血作用較小，化學上不解離，不易受電解質(zhì)，pH值影響；能與大多數(shù)藥品配伍，廣泛應用于外用、口服制劑和注射劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第29頁3、慣用具種

①脂肪酸甘油酯

類別：脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如單硬脂酸甘

油酯。性質(zhì)：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等下易水解。應用：HLB3～4，表面活性弱，用作W/O型輔助乳化劑。②多元醇型⑴蔗糖脂肪酸酯(sucroseesters，SE)

簡稱蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反應生成一大類化合物，分為單酯、二酯、三酯及多酯。

性質(zhì)：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、堿及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。

應用：HLB5～13，表面活性弱，用作O/W型乳化劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第30頁⑵脂肪酸山梨坦：山梨糖醇及其單酐和二酐+各種脂肪酸→脫水山梨醇脂肪酸酯混合物(司盤，span)品種：span20（脫水山梨醇單月桂酸酯），span40(脫水山梨醇單棕櫚酸酯)；span60（脫水山梨醇單硬脂酸酯）；span65（脫水山梨醇三硬脂酸酯）；span80（脫水山梨醇單油酸酯）；span85（脫水山梨醇三油酸酯）。應用：粘稠白色至黃色油狀液體或蠟狀固體，親油性較強，

HLB1.8～3.8，普通用作W/O型乳劑乳化劑或混合乳化劑。用于搽劑、軟膏，亦作為乳劑輔助乳化劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第31頁⑶聚山梨酯(polysorbate)：脫水山梨醇脂肪酸酯+環(huán)氧乙烷→聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(吐溫，Tween)品種：Tween20（聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯），Tween40（聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯），Tween60（聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯），Tween80（聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯），Tween85（聚氧乙烯脫水山梨醇三油酸酯）。應用：粘稠性黃色液體，親水性化合物，為水溶性表面活性劑，用作增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第32頁③聚氧乙烯型：1）聚氧乙烯脂肪酸酯系聚乙二醇與長鏈脂肪酸縮合而成酯。通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名為賣澤(Myrij)，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)。應用：含有較強水溶性，乳化能力強，作增溶劑和油/水型乳化劑。2）聚氧乙烯脂肪醇醚

系聚乙二醇與脂肪醇縮合而成醚。通式：R·O·(CH2OCH2)nH。

液體制劑修專業(yè)知識講座第33頁品種:

芐澤類(Brij)：如Brij-30和-35分別為不一樣分子量聚乙二醇與月桂醇縮合物，n為10-20時作油/水乳化劑。西土馬哥(Cetomacrogol)：聚乙二醇與十六醇縮合物。平平加O(PerogolO)：是15個單位氧乙烯與油醇縮合物。埃莫爾弗(Emlphor)：一類聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20個單位以上氧乙烯與油醇縮合而成。易溶于水和醇及各種有機溶劑，HLB12～18，含有較強親水性，乳化能力強，作增溶劑和油/水型乳化劑。如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚（CremophoreEL），氧乙烯單位為35～40，HLB12～14。液體制劑修專業(yè)知識講座第34頁④聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH，是各種不一樣分子量聚氧乙烯（親水基）與聚氧丙烯（親油基）嵌段共聚物，其中a為化合物總量10～80％，b最少為15。本品又稱泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(Pluronic)。

性質(zhì)：為淡黃色液體或固體，分子量1000～14000，HLB0.5～30，含有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等各種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。應用：新型優(yōu)良乳化劑、增溶劑，是當前能應用于靜脈注射乳劑一個合成乳化劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第35頁三、表面活性劑基本特征（一）臨界膠束濃度膠束（micelles)：當溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不停增加時，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，幾十個或更多分子締合在一起形成締合粒子，稱為膠束。臨界膠束濃度（criticalmicellconcentration,CMC）：表面活性分子締合形成膠束最低濃度。CMC大小與物質(zhì)結構、組成相關。在CMC附近，表面活性劑溶液許多性質(zhì)都會出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，如表面張力、電導率、去污能力等.液體制劑修專業(yè)知識講座第36頁

因為表面活性劑是雙親分子，它在水溶液中含有兩種基本特征：其一，表面活性劑分子在溶液表面（界面）吸附，其結果是大大降低溶液表面（界面）張力。其二，表面活性劑溶液到達一定濃度，表面活性劑會在溶液中聚集而形成膠束（膠團）。液體制劑修專業(yè)知識講座第37頁球形膠束液體制劑修專業(yè)知識講座第38頁棒狀膠束液體制劑修專業(yè)知識講座第39頁液體制劑修專業(yè)知識講座第40頁層狀膠束液體制劑修專業(yè)知識講座第41頁液體制劑修專業(yè)知識講座第42頁膠束作用乳化作用泡沫作用分散作用增溶作用催化作用液體制劑修專業(yè)知識講座第43頁CMC測定1.表面張力法：以表面張力對濃度對數(shù)作圖，曲線轉(zhuǎn)折點即為CMC值。適合于離子表面活性劑和非離子型表面活性劑。2.電導法：以表面活性劑溶液摩爾電導率對濃度或濃度平方根作圖，曲線轉(zhuǎn)折點即CMC值。適合于離子表面活性劑。3.染料法：表面活性劑溶液增溶染料前后吸收光譜改變。4.光散射法：膠束形成與散射光強度成正比。

庚基乙二醇十二烷基醚表面張力與濃度關系

十二烷基磺酸水溶液電導率與濃度關系液體制劑修專業(yè)知識講座第44頁（二）親水親油平衡值定義：HLB(hydrophile-lipophilebalance)系表面活性劑中親水和親油基團對油或水綜合親協(xié)力，是用來表示表面活性劑親水親油性強弱數(shù)值。HLB值范圍：HLB0～40，其中非離子表面活性劑HLB0～20，即石蠟為0，聚氧乙烯為20。液體制劑修專業(yè)知識講座第45頁HLB值計算：

(1)多元醇型和聚乙二醇型非離子表面活性劑：

HLB＝(2)大多數(shù)多元醇脂肪酸酯：

HLB＝20（1－S/A）S為酯皂化價，A為脂肪酸酸價。(3)混合非離子表面活性劑：

HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)

(4)官能團HLB計算法：

HLB=∑(親水基團HLB)+∑(親油基團HLB)+7

并不是所以表面活性劑HLB值能用算式計算，須用試驗方法加以驗證。液體制劑修專業(yè)知識講座第46頁Krafft點：離子表面活性劑在水中溶解度隨溫度升高至某一溫度時，其溶解度急劇升高，該溫度稱為Krafft點。起曇與曇點：因加熱聚乙烯型非離子表面活性劑溶液發(fā)生混濁現(xiàn)象稱為起曇，此時溫度稱為濁點或曇點（cloudpoint）。（三）Krafft點和曇點液體制劑修專業(yè)知識講座第47頁毒性：刺激性與溶血性：（四）表面活性劑生物學性質(zhì)液體制劑修專業(yè)知識講座第48頁（一）潤濕作用潤濕：是固體表面一個流體被另一個流體所取代過程接觸角示意圖四、表面活性劑基本應用液體制劑修專業(yè)知識講座第49頁液體制劑修專業(yè)知識講座第50頁液體制劑修專業(yè)知識講座第51頁Young方程（楊氏方程）lsgANMs-ls-gl-g接觸角θ越小，潤濕和滲透作用越好；θ>90不潤濕θ<90潤濕θ=0鋪展液體制劑修專業(yè)知識講座第52頁這種借助表面活性劑來潤濕物體作用叫潤濕作用在固體表面發(fā)生定向吸附這種能使液體濕潤或能加速固體表面濕潤表面活性劑叫做濕潤劑液體制劑修專業(yè)知識講座第53頁（二）起泡和消泡作用

打開啤灑、香檳瓶即有大量泡沫出現(xiàn)等，液體泡沫。

人們通常所說泡沫多指液體泡沫面包、蛋糕等彈性大物質(zhì)以及泡沫塑料、餅干等為固體泡沫。液體制劑修專業(yè)知識講座第54頁“泡”就是由液體薄膜包圍著氣體泡沫形成及其穩(wěn)定性“泡沫”是氣體分散于液體中分散體系液體制劑修專業(yè)知識講座第55頁1表面張力2界面膜性質(zhì)3表面張力修復作用4表面電荷5泡內(nèi)氣體擴散泡沫穩(wěn)定性與那些條件相關呢？1、降低局部表面張力2、破壞界面膜彈性使其失去自動修復作用3、降低膜黏度4、固體顆?？傊阂耗姸茸钪饕后w制劑修專業(yè)知識講座第56頁在制糖、制藥、微生物工程、發(fā)酵釀造工業(yè)以及減壓蒸餾、溶液濃縮和機械洗滌過程中泡沫太多，要加入適當表面活性劑降低薄膜強度，消除氣泡，預防事故。表面活性劑消泡作用液體制劑修專業(yè)知識講座第57頁消泡劑1、降低局部表面張力2、破壞界面膜彈性使其失去自動修復作用3、降低膜黏度4、固體顆粒1、天然油脂、礦物油2、固體顆粒3、合成表面活性劑消泡劑是指能夠破除已經(jīng)存在泡沫物質(zhì)。抑泡劑是指能夠阻止泡沫產(chǎn)生物質(zhì)。液體制劑修專業(yè)知識講座第58頁

不論是消泡劑或是抑泡劑，都是易于在溶液表面鋪展液體。當消泡劑吸附、鋪展于液膜上時，液膜局部表面張力便降低，同時帶走液膜下層鄰近液體，造成液膜變薄，泡沫破裂。

消泡劑在溶液表面上鋪展得越快，則液膜變得越薄，消泡作用也就越強。普通要求含有消泡能力液體含有足夠低表面張力，方便它們能夠在已經(jīng)有或?qū)⒁信菽ど献詣愉佌?。液體制劑修專業(yè)知識講座第59頁洗滌劑中通常要加入各種輔助成份，增加對被清洗物體潤濕作用，又要有起泡、增白、占領清潔表面不被再次污染等功效。（三）洗滌和去污作用

洗滌體系是復雜多相分散體系，潤濕、滲透、吸附、乳化、分散、增溶、解吸、起泡等等物理化學過程……液體制劑修專業(yè)知識講座第60頁加入表面活性劑后，憎水基團朝向織物表面和吸附在污垢上，使污垢逐步脫離表面。污垢懸在水中或隨泡沫浮到水面后被去除，潔凈表面被活性劑分子占領。其中占主要成份表面活性劑去污過程可用示意圖說明：液體制劑修專業(yè)知識講座第61頁作為一良好洗滌劑應具備以下條件良好潤濕性能以使洗滌劑能與待清潔表面緊密地接觸含有將油垢移入本體溶液能力。含有溶解或分散已被移去油垢預防其重新沉積于固體表面或形成浮垢能力。液體制劑修專業(yè)知識講座第62頁

表面活性劑在洗滌劑中含有兩個基本作用：降低污垢與物體表面結協(xié)力，含有促使污垢脫離物體表面能力；二含有預防污垢再沉積功效。表面活性劑在洗滌劑中應用液體制劑修專業(yè)知識講座第63頁因為陰離子表面活性劑（LAS）伴生泡沫豐富且脫脂力低，洗滌手感好，慣用于絲毛織物和地毯及玻璃器皿清洗。其使用缺點是對鈣鎂離子作用較為敏感。在高硬度水中去污力顯著下降。01002003009080706050去污力/%水硬度（CaCO3）/×10-6陰離子表面活性劑去污力1-AES.C12~C15EOP=3.0;2-AOS.C14~C18;3-S.C12~C15;4-LAS.C10~C141234液體制劑修專業(yè)知識講座第64頁（四）增溶作用（五）乳化作用（六）助懸作用液體制劑修專業(yè)知識講座第65頁第三節(jié)液體制劑溶劑和附加劑一、液體制劑慣用溶劑（一）極性溶劑（二）半極性溶劑（三）非極性溶劑二、液體制劑慣用附加劑液體制劑修專業(yè)知識講座第66頁對藥品含有很好溶解性和分散性；化學性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥品或附加劑發(fā)生反應；不影響藥效發(fā)揮和含量測定；毒性小、無刺激性、無不適臭味、成本低廉。選擇溶劑條件：一、液體制劑慣用溶劑液體制劑修專業(yè)知識講座第67頁（一）極性溶劑水（ε=80）H2O；18.02

甘油（ε=56）C3H8O3；92.09二甲基亞砜（ε=45）

C2H6OS；78.13HOHCH2-OHCH-OHCH2-OHOCH3-S-CH3液體制劑修專業(yè)知識講座第68頁水（water）與乙醇、甘油、丙二醇等任意百分比混溶蒸餾水、純水、注射用水、滅菌注射用水易霉變、藥品易不穩(wěn)定甘油（Glycerin）粘稠、味甜、毒性小。能與水、乙醇、丙二醇任意混合，揮發(fā)油、脂肪油不溶外用：多用保濕劑、>30%防腐、>90%對皮膚有脫水作用和刺激性。內(nèi)服：含量在12%g/ml以上時，有甜味，能防鞣質(zhì)析出。液體制劑修專業(yè)知識講座第69頁（二）半極性溶劑

本品為無色澄明易流動液體，沸點78.3℃；能與水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶劑任意百分比混合；能溶解生物堿、苷類、揮發(fā)油、樹脂、色素等；20%以上稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩一些藥品水解；但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒；在藥劑制造中用作溶劑、防腐劑、消毒殺菌劑。乙醇（ε=26）C2H5OH；46.07CH3-CH2-OH①乙醇（alcohol）液體制劑修專業(yè)知識講座第70頁

藥用具為1,2-丙二醇，為無色透明粘稠液體，無臭，味微甜，有引濕性；性質(zhì)基本上與甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均較甘油小，是優(yōu)于甘油慣用溶劑；能與水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能與脂肪油混溶；

用作溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑，一定濃度丙二醇尚可作為藥品經(jīng)皮膚或粘膜吸收滲透促進劑。②丙二醇（propyleneglycol）丙二醇（ε=32）C3H8O2；76.09CH3-CH-CH2-OH

OH液體制劑修專業(yè)知識講座第71頁通式為H(OCH2CH2)nOH。PEG200、300、400、600為液體，PEG1000、、4000、6000、1、0為固體。本品化學性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解破壞，有強親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意百分比混合，增加藥品溶解度。本品能溶解許多水溶性無機鹽和水不溶性有機物，對一些易水解藥品有一定穩(wěn)定作用。用作溶劑、助溶劑，水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，固體分散體載體、包衣材料、滴丸基質(zhì)、增塑劑、囊材等。③聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）液體制劑修專業(yè)知識講座第72頁為慣用非極性溶劑，包含花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥品，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。多用于外用制劑，也可作為內(nèi)服制劑溶劑。脂肪油輕易氧化酸敗，也易與堿性物質(zhì)發(fā)生皂化反應而影響制劑質(zhì)量。①脂肪油（fattyoils）（三）非極性溶劑液體制劑修專業(yè)知識講座第73頁是從石油產(chǎn)品中分離得到液態(tài)飽和烴混合物，為無色無臭無味粘性液體，有輕質(zhì)和重質(zhì)兩種，前者密度為0.823-0.880g/cm3，多用于外用液體制劑；后者密度為0.860-0.890g/cm3，慣用于軟膏劑。本品能溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥品，但與水不能混溶。化學性質(zhì)穩(wěn)定，但長久受熱和光照會漸漸氧化?？勺骺诜苿┖筒羷┤軇?。②液體石蠟（liquidparaffin）液體制劑修專業(yè)知識講座第74頁由異丙醇和肉豆蔻酸經(jīng)酯化而制得。為無色澄明易流動油狀液體，相對密度為0.846-0.855g/cm3。化學性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧化，抗水解，不易酸敗。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、礦物油和乙醇，可與氯仿、乙醚、碳氫化合物和不揮發(fā)油混溶，可分散于蠟、膽甾醇和羊毛脂中。本品無刺激性、過敏性，易于被皮膚吸收，可溶解甾體藥品和揮發(fā)油，在外用制劑中可取代植物油作為潤滑劑，也可作為外用藥品溶劑和滲透促進劑。③肉豆蔻酸異丙酯（isopropylmyristate）液體制劑修專業(yè)知識講座第75頁增溶(solubilization)：是指一些難溶性藥品在表面活性劑作用下，在溶劑中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液過程。增溶劑(solubilizer)：含有增溶能力表面活性劑。增溶質(zhì)(solubilizates)：被增溶物質(zhì)。增溶量：每1g增溶劑能增溶藥品克數(shù)。二、液體制劑慣用附加劑（一）增溶劑(solubilizer)

液體制劑修專業(yè)知識講座第76頁增溶作用方式1、非極性分子在膠束內(nèi)增溶在膠束內(nèi)部，被增容物質(zhì)完全處于非極性環(huán)境中。液體制劑修專業(yè)知識講座第77頁2、在表面活性劑分子間增溶

分子結構與表面活性劑類似極性有機化合物柵欄之間甚至拉入內(nèi)部。液體制劑修專業(yè)知識講座第78頁3、在膠束表面吸附增溶既不溶于水也不溶于油小分子極性有機化合物在膠束表面增容液體制劑修專業(yè)知識講座第79頁4、聚氧乙烯基間增溶以聚氧乙烯基為親水基非離子表面活性劑包裹在膠束外層長鏈中

液體制劑修專業(yè)知識講座第80頁在液體制劑制備過程中，有些藥品在溶劑中即使到達飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需藥品濃度，這時可加入增溶劑增加藥品溶解度。比如油溶性微生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等。比如煤酚在水中溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知“煤酚皂”溶液。慣用增溶劑多為非離子型表面活性劑如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。

司盤（Span）

吐溫（Tween）液體制劑修專業(yè)知識講座第81頁影響增溶原因（1）增溶劑種類：（2）藥品（增溶質(zhì)）性質(zhì)：（3）增溶劑加入次序：（4）增溶劑用量：用量不足或用量太多；溫度影響；增溶劑用量能夠經(jīng)過試驗確定。液體制劑修專業(yè)知識講座第82頁（二）助溶劑(hydrotropyagent)助溶：系指難溶性藥品與加入第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽或分子締合物等，以增加藥品在溶劑中溶解度過程。助溶劑(hydrotropyagent)：在助溶過程中加入第三種物質(zhì)。助溶劑多為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或表面活性劑），普通與藥品形成絡合物。液體制劑修專業(yè)知識講座第83頁1.助溶機理（1）形成可溶性分子絡合物比如：碘在水中溶解度為1:2950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%水溶液，碘化鉀為助溶劑。

I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成復鹽

比如：茶堿在水中溶解度為1:120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1:5。比如：咖啡因溶解度為1:50，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為1:1.2。（3）形成份子締合物

助溶劑種類多，機理復雜，許多至今尚不清楚。

液體制劑修專業(yè)知識講座第84頁2.慣用助溶劑①有機酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉②酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、乙酰胺、煙酰胺等關于助溶劑選擇：當前尚無明確規(guī)律，普通只能依據(jù)藥品性質(zhì)，選取能與其形成水溶性分子絡合物、復鹽或締合物物質(zhì)。關于助溶劑用量：部分難溶性藥品溶解度增加與助溶劑用量呈直線關系，有些藥品這種規(guī)律不顯著，大多數(shù)助溶劑用量應經(jīng)過試驗來確定。使用助溶劑時應注意：當助溶劑用量較大時，應選取無生理活性物質(zhì)。液體制劑修專業(yè)知識講座第85頁（三）潛溶劑(cosolvent)為了增加難溶性藥品溶解度，經(jīng)常應用混合溶劑。當混合溶劑中各溶劑在某一百分比時，藥品溶解度與在各單純?nèi)軇┲腥芙舛认啾龋霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent)

。與水形成潛溶劑有：乙醇、丙二醇、甘油等。機理：兩種或兩種以上溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑

改變了原溶劑介電常數(shù)。液體制劑修專業(yè)知識講座第86頁（四）防腐劑（preservative）防腐意義以水為介質(zhì)液體制劑，易被微生物污染發(fā)生霉變，尤其含糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)液體制劑。

防腐預防危害人體健康和防止不應有經(jīng)濟損失?！吨袊幍洹匪幤肺⑸锍潭葮藴?、致病菌：口服藥品不得檢出大腸桿菌；外用藥品不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌。2、活螨：口服藥品不得檢出活螨和螨卵。3、雜菌總數(shù)及霉菌總數(shù)：

①…②…

③中西藥糖漿，合劑、水劑等液體制劑細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)1ml不超出100個…液體制劑修專業(yè)知識講座第87頁

防腐辦法

1、預防污染：

①加強制劑車間環(huán)境衛(wèi)生管理；

②加強操作人員個人衛(wèi)生管理；

③

加強操作過程衛(wèi)生管理。

2、添加防腐劑：

①防腐劑本身用量小，無毒性和刺激性，無特殊氣味；

②能溶解至防腐有效濃度；

③本身理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)穩(wěn)定，貯存穩(wěn)定，不與制劑成份發(fā)生作用；

④能對大多數(shù)微生物有抑制作用。液體制劑修專業(yè)知識講座第88頁名稱①尼泊金②苯甲酸及其鹽③山梨酸及其鹽結構式R=CH3,C2H5,C3H7,C4H9尼泊金甲、乙、丙、丁酯R=H,Na苯甲酸、苯甲酸鈉R=H,K,Ca山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣防腐能力對霉菌作用強，而對細菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑對霉菌和細菌都有抑制作用，可內(nèi)服也可外用對霉菌和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸低，但穩(wěn)定性較差使用濃度（g/ml）0.01~0.25%0.03~0.1%0.05~0.3%作用特點防腐作用主要是靠未離解分子，所以受pH影響較大，往往在酸性條件下抑菌作用最強。吐溫類能增加其溶解度，但抑菌效果受到影響，需增大用量。此三種防腐劑抑菌種類不一樣，往往聯(lián)合應用。慣用防腐劑液體制劑修專業(yè)知識講座第89頁④苯扎溴胺，又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品為無色或淡黃色液體，有芳香氣，似杏仁，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇；性質(zhì)穩(wěn)定，毒性低，可用于皮膚、器械消毒，慣用濃度為0.02～0.2%。⑤醋酸氯己定，又稱醋酸洗必泰，本品為白色至淡米黃色結晶性粉末，無臭，味味；微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，可用于皮膚、器械、包裝材料消毒，用量為0.02%～0.05%。⑥其它：20%乙醇或30%以上甘油；0.05%薄菏油或0.01%桂皮醛，0.01%～0.05%桉葉油）等含有一定防腐作用。液體制劑修專業(yè)知識講座第90頁（五）矯味劑1.

甜味劑天然甜味劑：蔗糖、甜菊苷合成甜味劑：糖精鈉、阿司帕坦液體制劑修專業(yè)知識講座第91頁①蔗糖是矯味主要用具，常以單糖漿或果汁糖漿形式應用，兼矯臭；應用時，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，預防蔗糖結晶析出。②甜菊苷源自植物甜葉菊，為微黃色或白色結晶性粉末，甜度比蔗糖大約300倍。慣用量0.025%-0.05%。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好低能量天然甜味劑，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉適用。液體制劑修專業(yè)知識講座第92頁③糖精鈉本品為無色或白色結晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不穩(wěn)定，長時間放置后甜味降低，在pH8時較穩(wěn)定。甜度為蔗糖200-700倍，慣用量0.03%，常與單糖漿或甜菊苷適用，作咸味藥品矯味劑。

④阿司帕坦也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類甜味劑。本品甜度為蔗糖150-200倍，而無后苦味，不致齲齒，能夠有效地降低熱量，適適用于糖尿病、肥胖癥患者。液體制劑修專業(yè)知識講座第93頁2.

芳香劑天然香料：包含植物中提取芳香性揮發(fā)油如薄荷以及它們制劑如薄荷水和動物性香料如麝香等。人造香料：又稱調(diào)合香料，是由人工香料添加一定量溶劑調(diào)合而成混合香料，如桔子香精等。3.膠漿劑膠漿劑因為粘稠，能干擾味蕾味覺而矯味，降低藥品刺激性。加入甜味劑可增加矯味作用。慣用有羧甲基纖維素鈉、淀粉、瓊脂、明膠等。4.泡騰劑應用碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）混合后，遇水產(chǎn)生CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味。常與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。液體制劑修專業(yè)知識講座第94頁（六）著色劑

著色劑又稱色素，能改進制劑外觀顏色，用來識別制劑品種、區(qū)分應用方法和降低病人服藥順應性。1.天然色素2.人工合成色素（1）食用色素（2）外用色素只有天然色素和人工合成食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑著色劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第95頁①天然色素植物色素：紅色如蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、胭脂蟲紅等；黃色如姜黃、山梔子、葫蘿卜素等；藍色如松葉蘭、烏飯樹葉等；綠色如葉綠酸銅鈉鹽；棕色如焦糖。礦物色素：棕紅色氧化鐵。

②合成色素

內(nèi)服：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍、日落黃，通常配成1%貯備液使用，用量不得超出萬分之一，詳細使用量和使用范圍見GB2760-81《食品添加劑使用衛(wèi)生標準》著色劑項下。

外用：伊紅（或稱曙紅，適合用于中性或弱堿性溶液）、品紅（適合用于中性、弱酸性溶液）、美藍（或稱亞甲藍，適合用于中性溶液）、蘇丹黃G等。液體制劑修專業(yè)知識講座第96頁（七）其它附加劑增加液體制劑穩(wěn)定性：pH調(diào)整劑抗氧劑金屬離子絡合劑等（詳見注射劑）液體制劑修專業(yè)知識講座第97頁第三節(jié)低分子溶液劑低分子溶液劑系指小分子藥品分散在溶劑中制成均勻分散液體制劑，能夠口服，也可外用。一、溶液劑（solutions）三、糖漿劑（syrups）二、芳香水劑（aromaticwaters）四、醑劑（spirits）五、甘油劑（glycerins）六、涂劑（paint）七、酊劑（tincture）（于第8章講授）自學液體制劑修專業(yè)知識講座第98頁一、溶液劑（solutions）溶液劑(solutions)：系指藥品溶解于適宜溶劑中制成供內(nèi)服或外用澄清液體制劑。通常適合用于不揮發(fā)性化學藥品，其溶劑多為水，少數(shù)為氨、乙醇或油溶液。制備方法（一）溶解法（二）稀釋法（三）化學反應法舉例制備溶液劑時應注意問題液體制劑修專業(yè)知識講座第99頁(一)溶解法：

將固體藥品直接溶于溶媒方法，適合用于穩(wěn)定化學藥品。

操作要求

①正確選擇稱量器具（儀器精度）和器械。②三查三對：標簽、統(tǒng)計、稱量。③配制次序：取處方總量1/2~3/4溶劑+助溶劑+穩(wěn)定劑+藥物（溶解）→補溶媒→全量→過濾→質(zhì)檢→包裝。

液體制劑修專業(yè)知識講座第100頁第一步:領料藥品生產(chǎn)中所用物料原料：指藥品生產(chǎn)過程中使用全部投入物，輔料除外輔料：指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用賦型劑和附加劑包裝材料：指直接接觸藥品包裝材料和外包裝材料、標簽和使用說明書等液體制劑修專業(yè)知識講座第101頁第六章物料與產(chǎn)品

第一節(jié)原則102、物料生產(chǎn)用原輔料+直接接觸包材符合藥用標準直接印字用油墨符合使用標準進口原輔料符合相關進口要求103、SOP接收+貯存+發(fā)放+使用+發(fā)運，一個都不能少預防（交叉）污染+混同+差錯按SOP/工藝規(guī)程處理，有統(tǒng)計104、上游管理供給商確定+變更應進行質(zhì)量評定由質(zhì)管部同意后方可采購我國GMP關于物料系統(tǒng)要求(35條)

液體制劑修專業(yè)知識講座第102頁105、物料運輸保質(zhì)保量特殊要求，確認條件，特殊對待106、物料接收按SOP接收【原輔料、直接接觸包材、印刷包材】檢驗全部到貨，訂單一致？供給商經(jīng)質(zhì)管部同意？外包裝有標簽，并注明要求信息必要時清潔，損壞/其它問題，向質(zhì)管部匯報+調(diào)查統(tǒng)計接收統(tǒng)計物料名稱+內(nèi)部用名稱/代碼+接收日期供給商/生產(chǎn)商名稱+批號+接收總量+包裝容器總量企業(yè)指定批號/流水號+其它說明（包裝情況）液體制劑修專業(yè)知識講座第103頁107、物料管理物料接收后成品生產(chǎn)后108、周轉(zhuǎn)標準貯存周轉(zhuǎn)：有序分批發(fā)放發(fā)運：先進先出，近效先出109、計算機化倉儲管理有SOP預防意外——系統(tǒng)故障、停機等造成物料產(chǎn)品混同和差錯完全計算機化識別，相關信息可無須以書面形式標出按待驗管理放行液體制劑修專業(yè)知識講座第104頁第二節(jié)原輔料110、SOP制訂SOP，采取查對/檢驗等辦法細致入微，確認無誤111、多批物料同時到112、倉儲區(qū)物料標識物料名稱+企業(yè)內(nèi)部代碼接收設定批號物料質(zhì)量狀態(tài)（待驗/合格/不合格/已取樣）使用期/復驗期113、物料使用必要條件經(jīng)質(zhì)管部同意放行使用期/復驗期內(nèi)按批取樣檢驗放行液體制劑修專業(yè)知識講座第105頁114、貯存依據(jù)使用期/復驗期貯存貯存期內(nèi)，出現(xiàn)異常，及時復驗115、配料專員按SOP配料查對物料—準確稱量/計量——做好標識116、配料復核物料+重量/體積，均需第二人獨立復核有復核統(tǒng)計117、配好物料若用于生產(chǎn)同批藥品，集中存放作好標識液體制劑修專業(yè)知識講座第106頁第三節(jié)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品118、貯存條件適當119、標識內(nèi)容品名+內(nèi)部產(chǎn)品代碼產(chǎn)品批號數(shù)量/重量（毛重、凈重）生產(chǎn)工序（如有必要）質(zhì)量狀態(tài)（如有必要）待驗合格不合格已取樣液體制劑修專業(yè)知識講座第107頁第四節(jié)包裝材料120、直接接觸包材及印刷包材強化管理、嚴格控制，要求同原輔料121、包材發(fā)放按照SOP采取辦法、杜絕差錯、防止混同確保藥品生產(chǎn)用包材無誤122、印刷包材SOP（設計+審核+同意）專門建檔，內(nèi)容經(jīng)SFDA核準保留經(jīng)署名同意原版實樣液體制劑修專業(yè)知識講座第108頁123、印刷包材版本變更采取辦法，確保版本無誤新模版到舊模銷，舊人哭泣新人笑124、印包存放專門區(qū)域，妥善保留，非準勿入切割式標簽/其它散裝印包，密閉儲運，預防混同125、印包管理專員保管，按SOP+需求量發(fā)放126、發(fā)放注意事項每批次直接接觸包材/印刷包材發(fā)放，識別標識？標明品名+批號？127、過期/廢棄印包處理銷毀+統(tǒng)計液體制劑修專業(yè)知識講座第109頁第五節(jié)成品128、放行129、貯存依據(jù)穩(wěn)定性試驗結果確定符合注冊同意要求待驗貯存取樣檢驗同意放行合格液體制劑修專業(yè)知識講座第110頁第六節(jié)特殊管理物料和產(chǎn)品130、特管物品麻醉藥品精神藥品醫(yī)療用毒性藥品（包含包材）放射性藥品藥品類易制毒化學品易燃易爆+其它危險品驗收+貯存+管理應符合國家相關要求《麻醉藥品和精神藥品管理條例》《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》《放射性藥品管理辦法》《藥品類易制毒化學品管理辦法》液體制劑修專業(yè)知識講座第111頁第七節(jié)其它131、包裝容器各類物料/產(chǎn)品包裝容器標志醒目清楚妥善保留在隔離區(qū)132、各類物料/產(chǎn)品處理經(jīng)質(zhì)管責任人同意有處理統(tǒng)計133、產(chǎn)品回收預先同意---質(zhì)量風險評定---決定---是/否按SOP回收，有統(tǒng)計回收后產(chǎn)品按最早批次生產(chǎn)日期確定效期134、重新加工/返工制劑產(chǎn)品不得進行重新加工不合格制劑中間品、待包裝產(chǎn)品、成品普通不得進行返工返工處理條件：不影響質(zhì)量+符合標準+依據(jù)SOP+風險評定+統(tǒng)計液體制劑修專業(yè)知識講座第112頁135、非正常生產(chǎn)成品返工/重新加工/回收質(zhì)管部應考慮增項檢驗+增加穩(wěn)定性考查136、退貨SOP+統(tǒng)計統(tǒng)計內(nèi)容：品名+批號+規(guī)格+數(shù)量+退貨單位/地址+原因+日期+最終處理意見同品同批渠道不一樣退貨應分別統(tǒng)計+存放+處理137、退貨處理重新包裝、發(fā)運：檢驗+檢驗+調(diào)查=質(zhì)量合格+SOP評價評價原因：品性+貯存條件+歷史現(xiàn)實狀況+發(fā)退時間間隔銷毀：不符合貯存運輸要求，質(zhì)管部監(jiān)督退貨質(zhì)量有疑問，不得重新發(fā)運退貨回收產(chǎn)品應符合質(zhì)量標準+133條要求統(tǒng)計：退貨處理過程+結果液體制劑修專業(yè)知識講座第113頁領料依據(jù):（1）生產(chǎn)部門應按生產(chǎn)指令單與包裝指令單向倉庫限額領用原輔料；（2）生產(chǎn)部門材料員應依據(jù)送料單查對原輔料品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、供貨單位。只有包裝完好并貼有合格證才可收貨；（3）生產(chǎn)用原輔料應包裝嚴密、標志顯著，內(nèi)外包裝都有標明品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠及批號憑證；（4）確認符合要求原輔料，填寫生產(chǎn)部門收料統(tǒng)計液體制劑修專業(yè)知識講座第114頁生產(chǎn)指令:1、生產(chǎn)指令由生產(chǎn)部開具,包含產(chǎn)品名稱、規(guī)格、下達時間、生產(chǎn)開始時間、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)指令編號、操作依據(jù)、物料需求量等2、生產(chǎn)指令應經(jīng)生產(chǎn)部責任人、QA責任人、物料供給部責任人審核3、物料供給部倉庫管理員負責填寫物料編號，并對所需物料是否齊全及是否處于合格狀態(tài)負責4、生產(chǎn)責任人最終在生產(chǎn)指令上簽字生效液體制劑修專業(yè)知識講座第115頁生產(chǎn)指令下發(fā)日期：-11-09生產(chǎn)車間軟膠囊車間包裝規(guī)格500mgX10粒品

名生產(chǎn)批量10萬粒規(guī)

格500mg生產(chǎn)日期-11-10批

號-11-11完成時限-11-13生產(chǎn)據(jù)多利源軟膠囊工藝規(guī)程物料編號物料名稱規(guī)

格檢驗單號指令數(shù)量備注YF002牛肝精粉0001145kgYF003酒石酸氫膽堿000210.5kYF007大豆油0012265kg備注：

編制生產(chǎn)部：審核質(zhì)量部：同意生產(chǎn)部：執(zhí)行生產(chǎn)車間：分發(fā)部門：總工辦、質(zhì)量部、物料部、工程部液體制劑修專業(yè)知識講座第116頁存放：（1）生產(chǎn)部門領用原輔料，應按定置管理要求，各自放置在不一樣存放區(qū)，按品種、規(guī)格、批號分別堆放，并標以顯著標志。存放區(qū)應清潔、干燥，不受污染；（2）確需在生產(chǎn)部門放置原輔料，不宜超出兩使用量，尤其情況企業(yè)應另行要求；（3）為防止原輔料外包裝上塵埃和微生物污染操作環(huán)境，應在指定地點除去外包裝；對于不能除去外包裝物料，應出去表面塵埃，擦拭潔凈后才能進入生產(chǎn)液體制劑修專業(yè)知識講座第117頁使用：（1）原輔料使用前，需經(jīng)查對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、供貨單位，填寫對應原始統(tǒng)計；（2）凡少許必須存放于生產(chǎn)部門整裝原輔料，每次啟封使用后，剩下散裝原輔料應及時密封，由操作人在容器上注明啟封日期、剩下數(shù)量及使用者署名后，由專員保管或退庫。再次啟封時，應查對統(tǒng)計；（3）依據(jù)產(chǎn)品不一樣要求，制訂生產(chǎn)前小樣試制制度。對制劑和原料藥成品質(zhì)量有影響原輔料，在貨源、批號、規(guī)格改變時，應進行必要生產(chǎn)前小樣試制，必要時應進行驗證，確證符合要求后，填寫小樣試制合格匯報單，經(jīng)相關部門審批簽署后，才能投入生產(chǎn)；液體制劑修專業(yè)知識講座第118頁待包裝產(chǎn)品管理待包裝產(chǎn)品應放置在要求區(qū)域，設待驗標志、寫明品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、數(shù)量。經(jīng)檢驗符合要求后方可進入包裝工序。待驗產(chǎn)品管理1、包裝好產(chǎn)品應置于代驗去。由生產(chǎn)部門向質(zhì)管部門填交成品請驗單，由質(zhì)檢部門進行成品檢驗，確認合格后，簽發(fā)成品檢驗匯報單，生產(chǎn)部門才能填寫成品入庫單，辦理入庫手續(xù)。2、檢驗不合格產(chǎn)品按不合格品進行處理。液體制劑修專業(yè)知識講座第119頁第二步：稱量GMP中稱量操作相關控制要求第一百一十五條應由指定人員按照操作規(guī)程進行配料，查對物料后，準確稱量或計量，并作好標識。第一百一十六條配制每一物料及其重量或體積應由他人獨立進行復核，并有復核統(tǒng)計。第一百一十七條用于同一批藥品生產(chǎn)全部配料應集中存放，并作好標識。液體制劑修專業(yè)知識講座第120頁1、稱量前：1.1仔細檢驗稱量所用計量器具是否清潔，是否擺放平整，計量范圍是否與稱量相符；每個計量器具上有沒有年檢合格證，是否在要求年檢使用期內(nèi)。1.2稱量人員在稱重前應對使用天平和秤等計量器具進行校正，并做好校正統(tǒng)計。1.3稱量所用盛裝容器，取料器具應清潔，容器外應無原有任何標識，應符合要求。1.4稱量人仔細查對原輔料品名、規(guī)格、批號、原輔料物理外觀等內(nèi)容，確定無誤后，方可進行稱量。液體制劑修專業(yè)知識講座第121頁2、稱量：2.1車間稱量操作必須嚴格執(zhí)行雙人復核制度，即一人稱量，一人復核。（他人獨立進行復核，并有復核統(tǒng)計）2.2稱量方法用遞加法，先稱皮重即空容器重量，接著加入原輔料后，再稱毛重，最終是計算出原輔料凈重。亦可使用遞減法2.3稱量過程中所用稱量器具要每種物料一個，不得混用，以防止造成交叉污染。2.4稱好原輔料放入要求容器中，并及時做好各種相關統(tǒng)計、臺帳。液體制劑修專業(yè)知識講座第122頁3、稱量后：3.1稱量完成后,稱量人員應將剩下原輔料退回原輔料原位置。3.2物料退回到物料原位后應填寫物料貨位卡,確保物料帳貨卡相符。液體制劑修專業(yè)知識講座第123頁配液流程圖微孔濾膜砂濾器輸送泵盛料桶配料桶配料桶純化水純化水第三步配液液體制劑修專業(yè)知識講座第124頁配液罐基本技術參數(shù)

技術參數(shù)1罐體部份1.結構形式:立式；上下橢圓封頭；帶標準夾套；保溫層采取巖棉；厚度約為50mm；帶攪拌；3.材質(zhì)：內(nèi)膽316L;夾套：304；其它：304；5.工作壓力：內(nèi)膽0.2Mpa；夾套：0.3MPa6.工作溫度：內(nèi)膽121℃；夾套133℃7.攪拌方式：三層斜葉槳式8.粗糙度：內(nèi)表面機械拋光Ra≤0.4um，外表面亞光處理。2罐體配置1.清洗球：360o旋轉(zhuǎn)式，316L材質(zhì)；符合GMP要求4.壓力表：壓力傳感器；帶顯示表5.溫度計：PT100溫度探頭及顯示表6.呼吸器：無菌呼吸器，濾殼：316L；濾芯：（PALL產(chǎn)）精度0.22um;8.PH計：優(yōu)質(zhì)PH計9.稱重模塊：梅特勒稱重模塊10.取樣閥：無菌取樣閥，可在線滅菌液體制劑修專業(yè)知識講座第125頁稱重配液系統(tǒng)液體制劑修專業(yè)知識講座第126頁文

件配料罐清潔規(guī)程編

號SOP?05?0059版

本2頁碼1/1編制

日期

替代∕審定

日期

頒發(fā)質(zhì)量保障部批準

日期

生效1月20日發(fā)放生產(chǎn)管理部、生產(chǎn)車間、工程設備部、供給倉儲部依據(jù)：《GMP》、企業(yè)藥品生產(chǎn)實際目標：規(guī)范配料罐清潔方法，預防藥品交叉污染范圍：適合用于500L濃配罐、1000L稀配罐1．清潔實施條件及頻次：每批生產(chǎn)結束后或中止生產(chǎn)48小時再生產(chǎn)前。2．清潔地點：就地清潔3．清潔工具及設施：潔凈抹布4．清潔劑及其配制：1%NaOH溶液：取1g氫氧化鈉化學試劑加純化水至100ml，搖勻即得。5．消毒劑：含臭氧純化水。液體制劑修專業(yè)知識講座第127頁6．清潔消毒方法：6.1抽入純化水沖去進料口及容器內(nèi)殘留藥液。6.2加入純化水纛三分之二量，加熱至50--70℃，開啟輸送泵循環(huán)沖洗10分鐘，放掉。6.2用抹布蘸取1%NaOH溶液擦拭配制罐外壁及進出液口，除去其上污垢。然后用潔凈抹布擦拭潔凈。6.3用含臭氧純化水沖洗30分鐘，放空，快速關閉排污閥。7．清潔設施及器具清洗：用1%NaOH溶液清洗，然后用純化水沖洗至凈。8．清潔設施干燥及存放：潔凈區(qū)潔具室，自然干燥。9．清潔滅菌效果評價：清潔潔凈

液體制劑修專業(yè)知識講座第128頁(二)稀釋法：

將高濃度溶液或易溶性藥品濃貯備液作為原料稀釋成治療濃度范圍，供臨床使用方法。例如，H2O2溶液含H2O2為30%(g/ml)→2.5%(g/ml)。注意事項：(1)濃度換算。

(2)揮發(fā)性藥品因揮發(fā)而影響濃度準確性。(三)化學反應法：適合用于原料藥品缺乏或質(zhì)量不符合要求情況。

液體制劑修專業(yè)知識講座第129頁舉例：復方碘溶液(compoundiodicsolution)【處方】碘（I2）

50g（主藥）

碘化鉀（KI）100g（助溶劑）

蒸餾水（aquar）適量至1000ml

（溶劑）【制法】取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶解，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得?！咀饔门c用途】本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致疾病如甲狀腺腫等均可用。【注解】

①本品俗稱盧戈氏液（Lugol’ssolution），碘在水中溶解度為1:2950，加碘化鉀作助溶劑使形成KI3,能增加碘在水中溶解度，并能使溶液穩(wěn)定。②為了使配制時藥品溶解速度快，先將碘化鉀加少許蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。

③本品可供外用或內(nèi)服，內(nèi)服應先用水稀釋5-10倍。液體制劑修專業(yè)知識講座第130頁制備溶液劑時應注意問題處方中如有附加劑或溶解度較小藥品，應先將其溶解于溶劑中，再加入其它藥品使溶解。有些藥品雖為易溶性藥品，但溶解遲緩，此時在溶解過程中應采取粉碎、加熱、攪拌等辦法；易氧化藥品溶解時，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥品，同時應加適量抗氧劑，以降低藥品氧化；對易揮發(fā)性藥品應在最終加入，以免在制備過程中損失；難溶性藥品可加入適當助溶劑、增溶劑等使其溶解；如處方中含有糖漿、甘油等粘稠液體時，應用少許水稀釋后再加入溶液劑中。制備溶液應濾過，并經(jīng)過濾器加溶劑至全量。過濾可用普通濾器、垂熔玻璃濾器、砂濾棒等。過濾后藥液應進行質(zhì)量檢驗。制得溶液劑應及時分裝、密封、滅菌、貼標簽及進行外包裝。液體制劑修專業(yè)知識講座第131頁三、糖漿劑（syrups）A.定義：

糖漿劑系指含藥品或芳香物質(zhì)濃蔗糖水溶液。糖漿劑中藥品：化學藥品，或藥材提取物。

純蔗糖近飽和水溶液稱單糖漿或糖漿。單糖漿含糖量為85％（g/ml）或67%(g/g）。B.質(zhì)量要求：

含糖量應不低于65%(g/ml);澄清;在貯存期內(nèi)不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象;。含藥材提取物糖漿劑，允許含少許輕搖即散沉淀。

液體制劑修專業(yè)知識講座第132頁C.分類：

①單糖漿，濃度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含藥品，用作制備含藥糖漿，以及作矯味劑、助懸劑等。

②矯味糖漿，如單糖漿、橙皮糖漿、姜糖漿等，用于矯味及助懸。

③藥品糖漿，如枸櫞酸哌嗪糖漿、磷酸可待因糖漿等。液體制劑修專業(yè)知識講座第133頁D.制備

1、熱溶法：系將蔗糖溶于沸蒸餾水中，降溫加入藥品，攪拌溶解、過濾，再經(jīng)過過濾加水至全量，分裝即得。蔗糖溶解速度快，生長久微生物輕易被殺死，糖內(nèi)含有一些高分子物質(zhì)可凝聚濾除，過濾速度快。加熱過久或超出100℃，尤其在酸性下蔗糖易轉(zhuǎn)化成葡萄糖和果糖（俗稱轉(zhuǎn)化糖），制品顏色變深。轉(zhuǎn)化糖含有還原性，可延緩一些藥品氧化變質(zhì)。所以此法適合于熱穩(wěn)定性藥品和有色糖漿制備。

2、冷溶法：系將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥溶液中制成糖漿劑。可用密閉容器或滲漉器來完成。此法生產(chǎn)周期長，制備過程中輕易污染微生物。適合用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥品制備糖漿劑，制備糖漿劑顏色較淺。液體制劑修專業(yè)知識講座第134頁D.制備

3、混正當：系將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備而成。（1）適合于制備含藥糖漿劑。該法優(yōu)點是方法簡便，靈活。（2）含藥糖漿普通含糖量較低，要注意防腐。（3）普通水溶性藥品或藥材提取物，可先用少許蒸餾水制成濃溶液；水中溶解度較小藥品可酌加少許其它適宜溶劑使之溶解，然后與單糖漿混勻。（4）液體制劑可直接加入單糖漿中，混勻。（5）藥品如為含醇制劑，可先與適量甘油混合，再與單糖漿混勻。（6）藥品如為水性浸出制劑，因含蛋白質(zhì)易發(fā)酵變質(zhì)，故應先加熱至沸，使蛋白質(zhì)凝固濾法，濾液加入單糖漿中，混勻。液體制劑修專業(yè)知識講座第135頁中藥糖漿劑----配液崗位流程圖純化水飲用水稀釋罐化糖罐流浸膏排蒸汽冷凝水過濾器觀察窗將稀釋罐中上清液抽出，是側面出液？需要一個觀察窗來查看出液位置嗎？濃縮液儲罐純化水排蒸汽冷凝水排廢液過濾器配液罐純化水過濾器排廢液去儲罐排廢液大循環(huán)化糖罐是否還需要循環(huán)？液體制劑修專業(yè)知識講座第136頁E.舉例：枸櫞酸哌嗪糖漿（PiperazineCitrateSyrup）【處方】枸櫞酸哌嗪160g（主藥）蔗糖650g（賦形劑）尼泊金乙酯0.5g（防腐劑）檸檬香精適量（矯味劑）蒸餾水（aquar）適量加至1000ml（溶劑）【制法】

取蒸餾水500ml，煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯，攪拌溶解后，濾過，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加矯味劑與適量蒸餾水，使全量為1000ml，攪勻，即得。【作用與用途】驅(qū)腸蟲藥，用于蛔蟲病、蟯蟲病?！咀⒔狻?.枸櫞酸哌嗪為白色結晶性粉末或半透明結晶性顆粒，微有引濕性，在水中易溶，5%水溶液pH值為5~6。2.本品為澄明帶有矯味劑芳香氣味糖漿狀溶液，矯味劑慣用檸檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)乙醇(0.37%)溶液。液體制劑修專業(yè)知識講座第137頁制備糖漿劑時應注意問題1.制備糖漿蔗糖，應為藥用白砂糖，并符合《中華人民共和國藥典》年版標準。2.糖漿劑中藥品能夠是化學藥品或藥材提取物。3.單糖漿或含糖量高糖漿劑不易生長微生物，低濃度糖漿劑輕易污染和繁殖微生物，必須加防腐劑，并應符合微生物程度檢驗要求。4.糖漿劑應在避菌環(huán)境中配制，及時灌裝于滅菌潔凈干燥容器中。5.糖漿劑中可加入適宜附加劑。6.糖漿劑宜密封，在不超出30℃處保留。液體制劑修專業(yè)知識講座第138頁第四節(jié)高分子溶液劑/第五節(jié)溶膠劑高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成均勻分散液體制劑。一、親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑二、非水性高分子溶液劑三、涂膜劑四、凝膠溶膠劑系指固體藥品微細粒子分散在水中形成非均勻狀態(tài)液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。液體制劑修專業(yè)知識講座第139頁第四節(jié)高分子溶液劑一、概述高分子化合物溶解于溶劑中制成均勻液體分散體系。

高分子溶液劑屬于熱力學穩(wěn)定體系。以水為溶劑→親水性高分子溶液劑，或膠漿劑；以非水為溶劑→非水性高分子溶液劑。液體制劑修專業(yè)知識講座第140頁二、高分子溶液性質(zhì)1.在溶液中帶有電荷①帶正電：②帶負電：③蛋白質(zhì)類：④含有電泳現(xiàn)象。如：瓊脂、血紅蛋白、明膠、殼聚糖、堿性染料（亞甲藍、甲基紫）等。如：淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、鞣質(zhì)、樹脂、磷脂、酸性染料（伊紅、靛紅）、海藻酸鈉等。PH>等電點→負電PH<等電點→正電PH=等電點→不荷電液體制劑修專業(yè)知識講座第141頁2.較高滲透壓滲透壓大小與高分子溶液濃度相關。3.粘稠性與分子量相關4.膠凝性粘稠性流動液體→不流動半固體（凝膠）（溫度高）（溫度低）液體制劑修專業(yè)知識講座第142頁5.高分子溶液聚結特征穩(wěn)定性→高分子化合物水化作用和荷電兩方面決定親水基+水→水化膜（穩(wěn)定性高分子溶液主要原因）①加電解質(zhì)→鹽析（saltingout）向溶液中加入大量電解質(zhì)，因為電解質(zhì)強烈水化作用，破壞高分子水化膜，是高分子凝結而沉淀，這一過程稱為“鹽析”。②加脫水劑如：乙醇、丙酮等③加相反電荷高分子溶液→凝結④鹽、pH值、絮凝劑、射線等→絮凝枸櫞酸根>酒石酸根>SO42->AC->CL->NO3->Br->I-液體制劑修專業(yè)知識講座第143頁三、高分子溶液制備溶脹過程：有限溶脹→無限溶脹有限溶脹無限溶脹普通需攪拌或加熱靜置液體制劑修專業(yè)知識講座第144頁第五節(jié)溶膠劑一、概述1.定義固體藥品細微粒子（多分子聚集體）分散在液體分散介質(zhì)中所形成非均勻狀態(tài)液體分散體系，亦稱疏水性膠體溶液。2.特點細微粒子（1~100nm），強烈布朗運動→動力學穩(wěn)定界面能巨大，易聚集，析出沉淀，不能恢復→熱力學不穩(wěn)定滲透壓低，乳光強，丁鐸爾效應，電泳現(xiàn)象藥效學改變液體制劑修專業(yè)知識講座第145頁二、溶膠結構和性質(zhì)（一）溶膠雙電層結構吸附層：由吸附帶電離子和反離子組成。擴散層：由少數(shù)擴散到溶液中反離子組成。雙電層（electricdoublelayer）：亦稱擴散雙電層，即帶相反電荷吸附層和擴散層。ξ-電位（zeta-potential）：即雙電層之間電位差。ξ-電位↑→排斥力↑→穩(wěn)定性↑吸附層反離子↑→溶液中反離子↓→ξ-電位↓液體制劑修專業(yè)知識講座第146頁（二）溶膠劑穩(wěn)定性1.電解質(zhì)聚沉作用電解質(zhì)→ξ電勢↓→膠粒靜電斥力↓→膠粒易合并而聚集反離子聚沉作用：三價>二價>一價2.溶膠相互聚沉溶膠混合→電荷中和→聚沉（等電點聚沉最完全）3.親水性高分子溶液保護和絮凝保護：親水性高分子→吸附在粒子表面→穩(wěn)定性↑絮凝：高分子量過少→架橋→粒子聚集→疏松絮狀沉淀液體制劑修專業(yè)知識講座第147頁三、溶膠劑制備1.分散法：大塊物質(zhì)→分散為膠體粒子①

機械分散法利用膠體磨等設備將大塊固體物料粉碎成膠體大小微粒。②超聲分散法用0Hz以上超聲波所產(chǎn)生能量分散固體。③膠溶法在細小沉淀中加入電解質(zhì)，使沉淀粒子吸附電荷逐步分散。適合用于脆而易碎藥品對于柔韌性藥品必須使其硬化后才能研磨液體制劑修專業(yè)知識講座第148頁2.凝聚法分子或離子→凝聚成膠體大小粒子①物理凝集法改變分散介質(zhì)性質(zhì)使溶解藥品凝集成溶膠。如：乳化高壓均質(zhì)法②化學凝集法借助于氧化、還原、水解、復分解等化學反應制備溶膠。液體制劑修專業(yè)知識講座第149頁第五節(jié)混懸劑一、定義二、制備混懸劑條件三、混懸劑質(zhì)量要求四、混懸劑物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑五、混懸劑制備六、評定混懸劑質(zhì)量方法液體制劑修專