肺動脈高壓的診治進展

肺動脈高壓的診治進展第1頁/共159頁

治療

診斷23主要內容

概述1第2頁/共159頁

治療

診斷23主要內容

概述1第3頁/共159頁Romberg-WoodsyndromeRombergE.[UeberSklerosederLungenarterie].DtschArchivKlinMed1891;48:197–206.Asyndromeofdyspnoea,effortsyncope,anginapectoris,andfatigue,seeninotherwisehealthyindividualsafterexertion,coldexposure,orexcitement,orspontaneously.ErnstvonRomberg1865-1933German1891年，德國醫(yī)生Romberg通過尸檢首先報道了一例“肺血管硬化”(pulmonaryvascularsclerosis)。后該病被命名為Romberg-Wood綜合征。肺高壓病理學首次報道第4頁/共159頁1951年DavidDresdale通過影像學、病理學，并首次使用右心導管技術測定患者肺動脈壓力，使此類疾病最終確定命名為“原發(fā)性肺高壓”（Primarypulmonaryhypertension）。該類疾病發(fā)病率低，當時未引起學術界廣泛關注。Dresdaleetal.Primarypulmonaryhypertension:I.Clinicalandhemodynamicstudy.AmJMed1951;11:686.原發(fā)性肺高壓正式命名第5頁/共159頁Aminorexfumarate富馬酸氨苯唑啉(阿米雷司，食欲抑制藥)1965年在歐洲作為減肥藥上市1968年因其導致肺高壓流行而撤市阿米雷司導致歐洲肺動脈高壓的發(fā)病率突然升高，這引起了整個歐洲醫(yī)學界乃至世界衛(wèi)生組織的高度重視，并使得學術界產生兩個疑問：1.并非所有使用阿米雷司者均形成肺高壓，是否還存在遺傳差異？2.肺高壓產生和形成的具體機制如何？阿米雷司事件第6頁/共159頁ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973

在阿米雷司事件的促使下，在日內瓦舉行的首屆WHO會議成立的肺高壓專家組，制定肺高壓的病因及病理命名1.Pulmonaryhypertensionofknowncause：主要為心肺疾病2.Pulmonaryhypertensionofunknowncause(Primarypulmonaryhypertension，PPH)按照病因分類Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,15–17October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.排除1中的所有疾病仍無明確病因方可診斷為PPH第7頁/共159頁Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,15–17October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.導致肺高壓的主要病因ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973第8頁/共159頁1973年瑞士日內瓦會議在肺高壓研究史中具有里程碑意義，除對肺高壓進行初步的分類和命名外，提出三點建議：1.臨床命名與病理命名是獨立的、不相同的；2.原發(fā)性肺高壓主要包括三種形態(tài)學改變：（1）叢原性動脈病（plexogenicarteriopathy）（2）血栓栓塞性疾?。╰hromboembolicdisease）（3）靜脈閉塞性疾?。╲eno-occlusivedisease）3.鑒于PPH是少見病，建議在全球范圍內進行PPH患者注冊，從而研究該病的病因、發(fā)病機制及疾病的自然轉歸。ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973第9頁/共159頁THENATIONALREGISTRY,1981在日內瓦會議的推動下，美國國立衛(wèi)生研究院心肺血液研究所舉行全美肺高壓患者注冊。該研究包括：1個流統(tǒng)中心，1個病理中心，32個臨床中心為期6年的注冊研究對原發(fā)性肺高壓的病因、病理生理、診斷、自然病程以及治療研究均取得理想的結果。1987年該研究結束后絕大部分研究中心仍繼續(xù)進行臨床合作，深入肺高壓研究，并證實依前列醇、前列環(huán)素對原發(fā)性肺高壓的治療作用。第10頁/共159頁1998年依云WHO肺高壓大會目的-對肺高壓的病因進行歸類，基于:相似的病理和臨床表現對治療干預的反應(預期的或確認的)確定了五種不同診斷分類的肺高血壓癥:肺動脈高壓肺靜脈高壓呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧引起的肺高壓慢性血栓栓塞性疾病引起的肺高壓(PH)直接影響肺血管系統(tǒng)的疾病引起的肺高壓(PH)第11頁/共159頁

1.肺動脈高壓

1.1原發(fā)性肺動脈高壓

–散發(fā)性肺動脈高壓

–家族性肺動脈高壓

1.2

相關因素所致–膠原血管疾?。ㄓ财げ。琒LE,MCTD）–先天性體循環(huán)和肺循環(huán)分流–門靜脈高壓

–HIV感染–食欲抑制劑–新生兒持續(xù)性肺動脈高壓

–其他

3.與肺疾病或缺氧相關的肺高壓3.1COPD3.2肺間質疾病3.3睡眠呼吸障礙3.4肺泡蛋白沉著癥3.5長期居住高海拔地區(qū)3.6新生兒肺部疾病3.7肺泡-毛細血管發(fā)育不良3.8其他2.肺靜脈高壓2.1左心房或左心室疾病2.2左心瓣膜疾病2.3肺靜脈受到外來壓力–

纖維化縱膈膜炎–

淋巴腫大/腫瘤2.4肺靜脈閉塞疾病2.5其他

4.慢性血栓和/或栓塞性肺高血壓

4.1近端肺動脈血栓阻塞4.2遠端肺動脈血栓阻塞

–

肺血管栓塞(血栓、腫瘤、寄生蟲、異物)

–

原位血栓形成

–

鐮狀細胞病5.直接影響導致肺血管系統(tǒng)失調的肺高壓1998年依云肺高壓的診斷分類血吸蟲病、類肉瘤樣病，肺微血管瘤等第12頁/共159頁Thethirdworldsymposiumonpulmonaryarterialhypertension,Venice,Italy,2003

本次會議從分子生物學、發(fā)育生物學、遺傳學、臨床研究、自然病程及流行病學等不同層面，重點探討肺高壓發(fā)生的病理學機制。

大會邀請與會的56名肺高壓專家對Evian診斷分類標準從臨床、流行病學及研究角度實用性進行問卷調查：

評估結果提示Evian診斷分類標準對肺高壓機制研究的實用意義欠佳，與日益受學術界關注的肺高壓病理生理機制研究趨勢格格不入。因此，本次大會對肺高壓分類基于Evian分型進行修改。DoyouthinktheEvianclassificationisnowwellacceptedandwidelyusedinclinicalpracticeinplaceofthepreviousclassification?2.DoyouthinktheEvianclassificationisusefulfor88%

YES！drugevaluationandregistrationclinicalpracticebasicscience88%YES！96%YES！66%

YES！第13頁/共159頁2003年威尼斯WHO肺高壓大會根據相似的病理學改變、臨床表現以及對治療的相似反應，明確了五個獨特的肺高壓診斷分類為所有形式的肺高壓提供診斷和治療指南

－由于誤診可能導致相應的治療產生完全相反的效果，因此這個診斷分類至關重要第14頁/共159頁1.肺動脈高壓?特發(fā)性肺動脈高壓

?

家族性肺動脈高壓?相關因素所致

–膠原性血管病 –先天性體–肺循環(huán)分流 –門靜脈高壓 –HIV感染 –藥物/毒性物質:食欲抑制劑

–其他?因肺靜脈和/或毛細血管病變所導致的肺動脈高壓

–肺靜脈閉塞病

–肺毛細血管瘤樣增生?。≒CH）

?新生兒持續(xù)性肺動脈高壓

3.與肺疾病或缺氧相關的肺動脈高壓

?

慢性阻塞性肺疾病

?

間質性肺病

?

睡眠呼吸障礙

?

肺泡低通氣綜合癥

?

長期生活于高原環(huán)境

?

發(fā)育異常2.主要累及左心的肺動脈高壓主要累及左房或左室的心臟疾病左側瓣膜性心臟病

4.慢性血栓和/或栓塞性肺動脈高壓

?

血栓栓塞近端肺動脈

?

血栓栓塞遠端肺動脈

?

非血栓性肺栓塞5.混合性肺動脈高壓2003年威尼斯肺高壓的診斷分類類肉瘤樣病，組織細胞增多癥，淋巴血管瘤病，肺血管壓迫(腺瘤、腫瘤、纖維性縱隔炎)第15頁/共159頁2008年DanaPointWHO肺高壓大會保留威尼斯分類的總體原則和框架根據研究進展，對個別地方進行修訂使分類更明確

1.廢除家族性肺動脈高壓定義，有明確基因突變（如BMPRII、ALKI、endogin等基因突變）的不明原因PAH，均被稱為遺傳性肺動脈高壓，包括家族型和散發(fā)型壓兩個亞類；

2.將肺靜脈閉塞?。≒VOD）和肺毛細血管瘤樣病（PCH）劃歸為第一大類肺動脈高壓中的一個特殊亞類，；

3.強調了舒張功能不全導致的肺動脈高壓第16頁/共159頁2008年DanaPointWHO肺高壓大會

4.取消第四大類慢性血栓/栓塞性肺動脈高壓下的亞類，原因是近年研究表明，堵塞于肺動脈的“異物”除了過去認識到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位腫瘤形成外，還有部分是肺動脈粥樣硬化斑塊，由于對所謂“異物”的認識尚不明了，故目前暫不做細致分類；

5.將先天性心臟病引起的肺動脈高壓分為兩大類，其中由明顯左向右分流引起的肺血流量顯著增加，進而導致的肺動脈高壓仍歸為第一大類肺動脈高壓，而對于非明顯左向右分流性先天性心臟病，如小的房間隔缺損或室間隔缺損，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血管病變而致肺動脈高壓，暫歸為第五大類肺動脈高壓，即不明原因或多重機制導致的肺動脈高壓。第17頁/共159頁肺動脈高壓與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關的肺高壓1.特發(fā)性2.遺傳性骨形成蛋白受體Ⅱ基因(BMPR2)突變活化素受體樣激酶Ⅰ(ALK-1)，轉化生長因子-β受體Ⅲ(endoglin)基因突變3.藥物和毒物誘導4.相關因素所致

結締組織病

HIV感染

門脈高壓先天性心臟病血吸蟲病慢性溶血性貧血5.新生兒持續(xù)性肺高壓

1’.肺靜脈閉塞病和/或肺毛細血管瘤1.慢性阻塞性肺疾病2.間質性肺疾病3.其他同時存在限制性和阻塞性通氣功能障礙的肺疾病4.睡眠呼吸障礙5.肺泡低通氣綜合征6.慢性高原病7.肺泡－毛細血管發(fā)育不良慢性血栓栓塞性肺高壓不明原因或多種因素所致肺高壓1.血液系統(tǒng)疾?。汗撬柙錾约膊。⑶谐?.全身性疾?。航Y節(jié)病，肺朗罕氏組織細胞增多癥，淋巴管肌瘤病，多發(fā)性神經纖維瘤，血管炎3.代謝性疾?。禾窃鄯e病，高雪氏病，甲狀腺疾病4.其他：腫瘤性阻塞，纖維性縱隔炎，長期透析的慢性腎衰竭左心疾病相關肺高壓1.收縮功能障礙2.舒張功能障礙3.心臟瓣膜疾病ESC;ERS;ISHLT,GalièN,etal.EuropeanHeartJournal(2009)30,2493–2537

肺高壓分類（WHO,DanaPoint,2008）第18頁/共159頁

肺高壓分類（WHO,NICE,2013）第19頁/共159頁2013年法國尼斯肺動脈高壓分類的修訂更新點第20頁/共159頁肺高壓分類

——與治療選擇密切相關！第21頁/共159頁

肺動脈高壓

——涉及多個科室心內科風濕科呼吸科胸心外科ICU麻醉科消化、傳染病、血液、腫瘤、兒科、內分泌…第22頁/共159頁肺動脈高壓

——我們面臨的新挑戰(zhàn)

肺動脈高壓病因復雜機制不清病死率高預后極差漏診率高達70％治療方案不統(tǒng)一費用高肺動脈高壓(PulmonaryArterialHypertension,PAH)第23頁/共159頁NYHA心功能分級 中位存活期

(月)NYHAI級和II級 58.6NYHAIII級 31.5NYHAIV級 6.0D’Alonzoetal.AnnInternMed1991;115:343-9NIH注冊研究(1991)

存活率 1年 3年 5年

68% 48% 34%“傳統(tǒng)”治療下中位存活期=2.8年肺動脈高壓

——心血管系統(tǒng)的“惡性腫瘤”第24頁/共159頁6765321009176430102030405060708090100Baseline1year3year5yearPercentage(%)SurvivalObservedPredicted(NIH)現今IPAH生存時間較既往延長ThenappanT,etal.EurRespirJ.2010;35:1079-1087.N=276,IPAHandFPAHpatients;matchedfordiseasevariablesatbaselinewithhistoricalcontrols（NIH）第25頁/共159頁最新診斷標準：海平面，靜息時，右心導管所有類型肺高壓：肺動脈平均壓（mPAP）>25mmHg；診斷肺動脈高壓，尚需排除左心功能不全、毛細血管后肺高壓，如肺毛細血管嵌頓壓（PCWP）或左房壓（LAP）或左心室舒張末期壓（LVEDP）≤15mmHg，PVR＞3WOOD新指南刪除肺動脈收縮壓>35mmHg，運動時mPAP>30mmHg肺高壓的實質是肺血管阻力（PVR）的增加

肺動脈壓力只是表現形式，PAP=PVR×CO

嚴重患者，肺動脈壓可能并不很高，即肺動脈壓與病情不成正比患者癥狀和預后取決于PVR對右心功能和心排血量的影響肺動脈高壓定義

——

血流動力學概念第26頁/共159頁AdaptedfromGaineA.JAmMedAssoc2000;284:3160–3168.易感性3)疾病進展–血管重塑(中膜增生肥厚,外膜和內膜增生)正常動脈可逆性疾病不可逆性疾病1)風險因素和

相關疾病–膠原血管病,HIV感染,

藥物和毒物2)血管損傷–內皮功能障礙肺動脈高壓

——進行性疾病第27頁/共159頁TimePAPPVRCOPre-symptomatic/CompensatedSymptomatic/DecompensatingSymptomThresholdRVFailureDeclining/DecompensatedPVR=PAP-PCWCORAP肺動脈高壓

——進行性疾病第28頁/共159頁

治療

診斷23主要內容

概述1第29頁/共159頁

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肺動脈高壓的診斷策略McGoonM,etal.Chest.2004,126:14-34王虹.國際內科學雜志.2009,36(8):435-437.病史與查體、胸片、心電圖、超聲心動圖右心導管檢查（造影及急性血管反應試驗）胸部CT、MRI、V/Q掃描、肺動脈造影、多導睡眠監(jiān)測、血清學檢查等Evaluate——病情評估Screen——篩查與初步診斷Diagnose——確定診斷Distinguish——明確類型及基礎疾病或危險因素WHO功能分級、6MWD、Borg指數、心肺運動試驗、血流動力學參數、血清學第30頁/共159頁

早期篩查

——高危人群結締組織病患者先天性心臟病患者特發(fā)性肺動脈高壓

及家族性肺動脈高壓患者親屬肝硬化患者溶血性貧血患者服用減肥藥人群HIV感染患者遺傳性出血毛細血管擴張癥患者及親屬危險人群HumbertM,etal.AmJRespirCritCareMed.2006,173:1023–30第31頁/共159頁癥狀：無特異性臨床表現

最常見的首發(fā)癥狀活動后氣短，乏力胸痛，咯血眩暈或暈厥、干咳非特異性嚴重癥狀:

外周性水腫

腹脹75%以上患者診斷時為NYHAⅢ或Ⅳ級診斷常被延誤2年

早期篩查

——病史第32頁/共159頁既往史個人史婚育史家族史CHD，CTD，HIV，減肥藥，避孕藥，肝病，靜脈血栓病等危險因素接觸史，吸毒，染發(fā)等習慣性流產等家族中有肺動脈高壓患者等

早期篩查

——病史第33頁/共159頁P2亢進右心室抬舉感收縮期雜音(TR)

舒張期雜音(PR)

右心室S4奔馬律提示肺高壓的表現提示右心衰竭的表現頸靜脈擴張伴V波右心室S3奔馬律肝腫大水腫腹水.

早期篩查

——體格檢查第34頁/共159頁先天性心臟病

(室缺、艾森曼格綜合征等)心臟雜音、紫紺和杵狀指遺傳性毛細血管擴張癥反復自發(fā)鼻衄

特異性表皮膚毛細血管擴張下肢靜脈血栓腓腸肌壓痛，且病側下肢周徑比對側粗1厘米以上結締組織病面部紅斑，粘膜潰瘍，關節(jié)腫脹畸形，雷諾現象、血管雜音

早期篩查

——體格檢查第35頁/共159頁右室肥大右室勞損右房增大電軸右偏正常不能完全排除PAH幫助估測：1）病情嚴重程度

2）治療是否有效

3）肺動脈高壓分類

早期篩查

——心電圖第36頁/共159頁肺門動脈突出外周血管供應減少（截斷現象）右心室擴大至胸骨后區(qū)

胸部X片：正常不能完全排除PAH

早期篩查

——胸片第37頁/共159頁篩查PAH最重要的無創(chuàng)方法sPAP=sRVP=4V2+RAP臨床價值估測肺動脈收縮壓評估病情嚴重程度和預后（右房壓，左右室大小，Tei指數，心包積液等）病因診斷（發(fā)現心內畸形，大血管畸形等，排除左心病變）sPAP：肺動脈收縮壓，sRVP：右室收縮壓，RAP：右房壓V:三尖瓣最大返流速度

早期篩查

——超聲心動圖第38頁/共159頁右心導管檢查：長期以來是肺動脈高壓診斷的金標準

確定診斷

——右心導管第39頁/共159頁金標準為什么要進行血液動力學評估？進行診斷，mPAP確定病因，肺毛細血管嵌頓壓（PCWP）選擇治療方案,急性肺血管擴張試驗可以對病情進展及治療效果進行評估(心輸出量、右房壓、肺血管阻力)可以預測患者對長期鈣離子拮抗劑的反應

確定診斷

——右心導管第40頁/共159頁右心導管檢查示意圖上腔靜脈下腔靜脈主動脈肺動脈右心房右心室左心室主動脈右心導管氣囊第41頁/共159頁右心導管急性血管擴張試驗吸入NO吸入伊洛前列素依前列醇腺苷肺動脈平均壓下降到40mmHg之下肺動脈平均壓下降幅度超過10mmHg心輸出量增加或不變陽性

確定診斷

——右心導管第42頁/共159頁10%特發(fā)性PAH患者急性肺血管擴張試驗陽性，其他類型患者更低只有試驗陽性的患者中才能開始長期使用CCBs的治療（同時長期監(jiān)測臨床和血液動力學效果）急性血管擴張藥物試驗結果陰性的肺動脈高壓患者使用CCBs會增加發(fā)病率和死亡率

確定診斷

——急性血管擴張試驗第43頁/共159頁有無肺間質病變及其程度肺、胸腔及肺動脈內有無占位、淋巴結壓迫血管壁有無增厚及充盈缺損性改變確診大多數慢性血栓栓塞性肺動脈高壓

明確分類與病因

——胸部CT第44頁/共159頁診斷及明確PAH病因、判斷病情均有很高的臨床價值評價心血管結構和功能包括肺循環(huán)血流動力學參數的重要手段對評價右心室形態(tài)和功能變化具有獨特優(yōu)勢

明確分類與病因

——胸部MRI第45頁/共159頁

慢性血栓栓塞性肺高壓的術前評價

臨床診斷為肺血管炎，了解肺血管受累程度臨床懷疑有慢性血栓栓塞性肺高壓而無創(chuàng)檢查不能提供充分證據并非常規(guī)檢查項目

診斷肺動脈內腫瘤

明確分類與病因

——肺動脈造影第46頁/共159頁Courtesyof:MichaelMcGoon,MD

明確分類與病因

——肺動脈造影慢性栓塞性肺高壓第47頁/共159頁造影左右肺上葉肺動脈稀疏，有缺支和狹窄改變。左肺下葉、內、外、后基底段肺動脈管徑纖細，部分分支閉塞。右肺中葉狹窄及閉塞。右肺下葉各段動脈纖細，部分狹窄，狹窄后擴張肺血管炎

明確分類與病因

——肺動脈造影第48頁/共159頁肺功能：

了解患者有無通氣障礙或彌散障礙睡眠監(jiān)測：

15%阻塞性睡眠呼吸障礙的患者合并肺高壓肺通氣灌注掃描：

對診斷慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）有重要價值

明確分類與病因

——其他檢查第49頁/共159頁

病情評估

——判斷嚴重程度和預后

應進一步評估嚴重程度

成功診斷PAH并不意味診斷結束

運動試驗

6分鐘步行距離心肺運動試驗癥狀評分

Borg呼吸困難評分心肺功能

WHO功能分級血液動力學

右心導管超聲心動圖影像學檢查

超聲心動圖核磁共振生物學標記物腦鈉素BNP

肌鈣蛋白等了解病情判斷預后評價治療反應第50頁/共159頁評價PAH患者活動耐量最重要的檢查方法結合Borg呼吸困難分級指數評價PAH患者的心肺功能狀態(tài)

病情評估

——6分鐘步行距離試驗第51頁/共159頁6分鐘步行距離

——與PAH患者生存時間相關0204060801000102030405060Survivalrate(%)Longdistancegroup

(≥332m)Shortdistancegroup

(<332m)Time(mo)6-minute-walkdistancestronglypredictiveofsurvival<332m:20%3-yearsurvival>332m:92%3-yearsurvival MiyamotoSetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:487-492.第52頁/共159頁0級沒有任何呼吸困難癥狀0.5級呼吸困難癥狀極其輕微（剛剛能覺察到）1級呼吸困難癥狀非常輕微2級呼吸困難癥狀輕微（輕）3級有中等程度的呼吸困難癥狀4級呼吸困難癥狀稍微有點重5級呼吸困難癥狀嚴重（重）6級7級呼吸困難癥狀非常重8級9級10級呼吸困難癥狀極其嚴重（最重）

病情評估

——BorgScale分級第53頁/共159頁Ⅰ級患者體力活動不受限，日常體力活動不會導致氣短、乏力、胸痛或黑朦Ⅱ級患者體力活動輕度受限，休息時無不適，但日常活動會出現氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥Ⅲ級患者體力活動明顯受限，休息時無不適，但低于日常活動量時即出現氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥Ⅳ級患者不能進行任何體力活動，有右心衰竭的征象，休息時可有氣短和（或）乏力，任何體力活動都可加重癥狀首次入院時的PAH功能評級與預后密切相關治療前后的功能評級變化是療效評價重要的指標

病情評估

——WHO功能分級第54頁/共159頁McLaughlinVV,etal.Circulation.2002;106:1477-1482.

020406080100Survival(%)012243648607284No.atrisk16233957048302010MonthsFC=3FC=4p=0.0001bylog-ranktest847260483624120100806040200FC=1No.atrisk:FC=2FC=3FC=4Survival(%)MonthsWHO功能分級對生存時間的影響FunctionalClass

atBaselineFunctionalClass

at17±15mos102030466386112115第55頁/共159頁6分鐘步行距離試驗與WHO功能分級相關*p<0.05

vscontrolsubjects?p<0.05

vsWHOfunctionalclassII?p<0.05

vsWHOfunctionalclassIIIMiyamotoSetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:487-492.0100200300400500600700800ControlWHOIIWHOIIIWHOIVDistancewalkedin6minutes(m)**?*??第56頁/共159頁血尿酸水平肌鈣蛋白BNPET-1均為與PAH患者預后具有相關性的指標NagayaN,etal.Circulation2000;102:865–70.RubensC,etal.Chest2001;120:1562–9.TorbickiA,etal.Circulation2003;108:844–8.

病情評估

——血清生物標記物第57頁/共159頁低危危險因素高危無右心衰的臨床證據有緩慢病程進展快速II,III功能分級IV較長(>400m)6分鐘步行距離較短(<300m)輕度升高BNP明顯升高輕度右心功能不全超聲心動圖發(fā)現心包積液,

嚴重右心功能不全正常/接近正常的

右房壓和心指數血流動力學右房壓升高,心指數低McLaughlinVVandMcGoonM.Circulation.2006;114:1417-1431.

病情評估

——危險分層第58頁/共159頁診斷流程圖第59頁/共159頁

治療

診斷23主要內容

概述1第60頁/共159頁治療目標1.降低肺動脈壓力2.降低肺血管阻力3.降低右心房、右心室壓力4.改善右心功能提高生存率1.6分鐘步行試驗(>380m)2.WHO功能分級(IorII)3.心肺運動試驗(VO2max>10.4)4.生活質量改善血流動力學改善癥狀第61頁/共159頁利尿劑華法令地高辛吸氧指征：合并右心功能不全的PAH患者密切監(jiān)測血鉀維持在正常水平指征：CO<4L/min或CI<2.5L/min/m2

右室明顯擴張，心率>100次/min

心室率偏快的心房顫動抗肺動脈原位血栓形成，改善預后PAH患者：建議INR：1.5-2.5CTEPH患者：建議INR：2.0-3.0指征：血氧飽和度低于90%先天性體－肺分流性心臟病無此限制長期氧療可能延緩自然病程進展傳統(tǒng)治療CO：心輸出量CI：心搏指數肺動脈高壓的治療

——傳統(tǒng)治療第62頁/共159頁肺動脈高壓的治療

鈣通道阻滯劑前列環(huán)素類內皮素受體拮抗劑

磷酸二酯酶抑制劑

——當代治療第63頁/共159頁

血管痙攣機制：只有少數患者有效，多數肺血管重構為主，無效只有急性肺血管擴張試驗陽性患者才能從中獲益適應癥：

應用1年后應再次進行急性肺血管擴張試驗重新評價是否持續(xù)敏感，只有長期敏感才能繼續(xù)使用鈣通道阻滯劑SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111

McLaughlinVV,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;1573-1619肺動脈高壓的治療

——鈣通道阻滯劑第64頁/共159頁肺動脈高壓基礎治療口服抗凝劑,利尿劑,吸氧,地高辛...口服CCB繼續(xù)CCB治療持續(xù)陽性是陽性陰性急性血管舒張試驗不用CCB治療

mPAP下降>10mmHg，絕對值下降至≤40mmHg，伴心輸出量不變或增加SitbonO,etal.Circulation.2005;111:3105-3111.3rdWorldPAHSymposium.JAmCollCardiol2004;43:1S-90S.ACCPGuidelines.Chest2004;126:1S-92S.GalièN,etal.ESCGuidelines.EurHeartJ2004;25:2243-78.密切監(jiān)測長期臨床和血流動力學反應第65頁/共159頁藥物的應用方法有效劑量相對較大硝苯地平：60-120mg/d，地爾硫卓：180-720mg/d，氨氯地平：20mg/d注意個體差異性，從小劑量開始，逐漸加量停藥也須密切監(jiān)測，切記：囑患者，不可自行突然停藥密切監(jiān)測不良反應擴張外周血管——體循環(huán)低血壓，頭暈、頭痛擴張外周血管——足、踝、下肢腫脹松弛食管括約肌——反酸、燒心地爾硫卓負性心率作用——心率減慢如癥狀加重，判斷原因：肺動脈高壓病情加重？CCB不良反應？SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111肺動脈高壓的治療

——鈣通道阻滯劑第66頁/共159頁Humbert.NEJM2004肺動脈高壓的治療

——靶向藥物第67頁/共159頁肺動脈高壓的治療流程圖第68頁/共159頁依前列醇（持續(xù)靜脈）一氧化氮波生坦曲前列環(huán)素（持續(xù)皮下）

伊洛前列素

曲前列環(huán)素（靜脈）

西地那非

依前列醇（新靜脈劑型）

他達那非

安立生坦曲前列環(huán)素（吸入）

西地那非（靜脈）

靶向藥物發(fā)展簡史FrumkinPharmacologicalReviews201264:583-620第69頁/共159頁EndothelinReceptorAntagonistsPhosphodiesterase-type5InhibitorsProstanoids–ProstacyclinAnalogsAmbrisentan(PO)Sildenafil(PO)Epoprostenol(IV)Bosentan(PO)Tadalafil(PO)Iloprost

(inhaled)Macitentan(PO)Treprostinil(IV,SC,andinhaled)美國現已批準上市的靶向治療藥物第70頁/共159頁

依前列醇(epoprostenol，Flolan?）*曲前列環(huán)素（treprostinil，Remodulin?）*靜脈曲前列環(huán)素（treprostinil，Remodulin?）伊洛前列素(iloprost，萬他維Ventavis?

）曲前列環(huán)素（treprostinil?)吸入

貝前列素(beraprost，Berasil??)前列環(huán)素類肺動脈高壓的治療

——靶向藥物口服皮下*FDA批準?臨床開發(fā)中?非FDA批準第71頁/共159頁伊前列醇

（Epoprostenol）1.頭痛,臉紅,下頜痛,腹瀉,惡心,皮疹,肌肉骨骼痛2.過量:

低血壓,高輸出，心力衰竭3.

突然中斷:惡化或死亡4.導管相關的感染副作用前列環(huán)素類第72頁/共159頁曲前列環(huán)素

(

TreprostinilRemodulin?)持續(xù)皮下注射不良反應：注射部位疼痛、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹

前列環(huán)素類第73頁/共159頁吸入伊洛前列素

(iloprost，萬他維）適應癥：肺動脈高壓NYHA分級

III–IV缺點：半衰期短，血液動力學效果持續(xù)30-90分鐘用法：霧化吸入2.5-5?,6-9次/d(每次4～10min)副作用:咳嗽,臉紅,頭痛費用昂貴OlschewskiH,etal.NEnglJMed.2002;347:322-329.前列環(huán)素類第74頁/共159頁

波生坦（Bosentan，全可利，Tracleer?）*安立生坦（Ambrisentan，Letairis?)*西他生坦（Sitaxsentan，Thelin?）?內皮素受體拮抗劑肺動脈高壓的治療

——靶向藥物非選擇性*FDA批準?退市選擇性選擇性西他生坦因肝臟毒性于今年3月退市！馬西替坦（Macitentan，Opsumit

?）*非選擇性第75頁/共159頁平滑肌細胞

收縮、

增生1內皮細胞

增生、

功能不全2成纖維細胞疤痕形成（纖維化）3炎癥血管通透性增加4ET-1在PAH中發(fā)揮了關鍵的作用內皮素第76頁/共159頁

內皮素-1(ET-1)作為重要的內皮源性因子，是一種強血管收縮劑和血管重塑的調節(jié)因子，血管重塑是PAH發(fā)生發(fā)展中的主要病理變化。因此，阻斷內皮素系統(tǒng)是PAH治療的一個關鍵靶點內皮素受體拮抗劑是一種公認的阻斷肺動脈高壓ET-1途徑的藥物ET-1:內皮素-1;BIG-ET-1:內皮素前體-1;ECE:內皮素轉化酶;NO:一氧化氮;PGI2:前列環(huán)素MasakiT.TrendsPharmacolSci2004;25(4):219–224;BarstRJ.VascHealthRiskManag2007;3(1):11–22內皮素的作用機制第77頁/共159頁2002年歐洲上市改善臨床癥狀和血液動力學指標提高運動耐量改善生活治療和生存率推遲到達臨床惡化時間被歐洲和美國指南認為治療心功能分級Ⅱ級PAH患者的首選藥物波生坦

（Bosentan，全可利）內皮素受體拮抗劑第78頁/共159頁適應癥：特發(fā)性肺動脈高壓，硬皮病相關肺動脈高壓，先天性心臟病相關性肺動脈高壓劑量：62.5mgbid(1-4周）

125mgbid(4周后）不良反應：肝臟轉氨酶可逆性升高費用昂貴波生坦

（Bosentan，全可利）內皮素受體拮抗劑第79頁/共159頁ETA

和ETB對肺血管平滑肌細胞和肺血管內皮細胞的作用第80頁/共159頁ETA

和ETB雙重拮抗更有效第81頁/共159頁安立生坦

(Ambrisentan,Letairis?)適應癥：WHO分級II–III級的PAH用法：5mgqd，口服如果發(fā)生耐藥可考慮增加到10mgqd費用：~$36,000/year禁忌癥：與環(huán)孢霉素合用內皮素受體拮抗劑第82頁/共159頁研究顯示，安立生坦對ETA受體的和力較高；對ETA的選擇性是ETB的4000倍安立生坦是ETA高選擇性拮抗劑。通過阻斷ET-1的活化，減少參與PAH發(fā)病的血管收縮和潛在的平滑肌細胞增殖，進而增加肺動脈血流量。安立生坦對ETB親和力很低，從而保留了ETB介導的血管擴張劑一氧化氮和前列環(huán)素的生成安立生坦的作用機制Volibris(ambrisentan).SummaryofProductCharacteristics.2008GreeneS,NunleyK,WeberS,etal.Chest2006;47:936–191第83頁/共159頁葡萄糖苷酸化安立生坦葡萄糖苷酸安立生坦4-羥甲基安立生坦CYP3A4CYP3A5CYP2C19安立生坦藥物相互作用風險低

多數PAH患者常共病其他疾病，需注意潛在的藥物相互作用風險安立生坦的主要代謝途徑是肝臟葡萄糖醛酸化，形成葡萄糖醛酸安立生坦。安立生坦在臨床上不會顯著誘導或抑制肝細胞色素P450酶(如CYP2C9、CYP3A4或CYP1A2)，其血漿濃度不太可能受導致細胞色素P450活性改變的藥物的影響。BarstRJ.VascHealthRiskManag2007;3(1):11–22.第84頁/共159頁藥物合并用藥安全性是否需調整劑量西地那非1Tadalafil2華法令3地高辛4抗真菌藥物(酮康唑)5避孕藥物(1毫克炔諾酮/35微克炔雌醇)6研究表明：安立生坦與與該藥物之間的藥代或藥效動力學無相互影響，聯(lián)合治療安全且耐受性好-研究表明：安立生坦與與該藥物聯(lián)合治療時無需調整藥物劑量------安立生坦藥物相互作用風險低第85頁/共159頁新型雙重內皮素受體阻斷劑批準日期：2013年10月18日特點：1、藥物相互作用有限

2、半衰期長（17.5h），每日1次給藥，3mg/日

3、滲透性強，組織分布高4、代謝產物（ACT-132577）仍有生物活性

5、對肝功能影響小Macitentan第86頁/共159頁西地那非Sildenafil（Revatio?）*

他達那非Tadalafil（Cialis?）*伐地那非（Vardenafil）?

磷酸二酯酶抑制劑肺動脈高壓的治療

——靶向藥物123*FDA批準?未批準第87頁/共159頁西地那非

（Sildenafil，萬艾可）2005年被FDA批準用于治療肺動脈高壓(NYHAⅡ～Ⅳ級)禁忌與硝酸鹽合用，但可與其它任何藥物合用口服，相對便宜主要副作用:頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血磷酸二酯酶抑制劑第88頁/共159頁兩者與PDE5結合位點相同Tadalafil具有更長的消除半衰期Once-dailyversusthree-times-dailydosingTadalafilSildenafilFDA.Packageinsertsforaboveproducts.Accessedat/scripts/

cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name.AccessedJanuary2011.NHHHNNCH3OOOOHNNNHOOCNNNCH3CH3CO2HCO2HOHCO2HO2SCH2CH2CH3CH3CH2OO西地那非與他達那非特點比較第89頁/共159頁SildenafilTadalafilHalflife4hours35hoursinpatientswithPHBioavailability40%,reducedwithhigh-fatmealNotdeterminedMetabolismCYP3A4(major),CYP2C9(minor)CYP3AExcretionFecalFecalandurinaryCYPinteractionsCYP3A4,orCYP2A9CYP3ASildenafilfullprescribinginformation.2011.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.西地那非與他達那非藥代動力學比較第90頁/共159頁西地那非與他達那非給藥方法比較SildenafilTadalafilDosinginterval3timesdailyOncedailyStartingdose20mgwithorwithoutfood40mgwithorwithoutfoodUsualdose20mgNote:Higherdosescommonlyusedinclinicalpractice40mgNote:DividingdosenotrecommendedRenalimpairmentdoseadjustmentNoneMild-to-moderate:Startwith20mgSevere:DonotuseHepaticimpairmentdoseadjustmentMild-to-moderate:NoneSevere:NotstudiedMild-to-moderate:Startwith20mgSevere:DonotuseSildenafilfullprescribinginformation.2010.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.第91頁/共159頁可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylatecyclase，sGC)激動劑利奧西呱(Riociguat)FDA批準日期：2013年10月18日起始劑量為每次1mg，每天3次，不能耐受血壓下降者劑量減半。每2周可增加劑量0.5mg直至2.5mg。CHEST-1及PATENT-1研究表明CTEPH患者前8周劑量自1mg增至2.5mg，后8周維持劑量，每天3次，6min行走距離測試改善，肺血管阻力、NT-BNP和WHO功能分類均有改善。第92頁/共159頁同一類型藥物不應聯(lián)合使用病人對某一藥物治療有效，但不能耐受不良反應，可以使用該類型藥物中的其他藥物Sildenafil?tadalafilBosentan?ambrisentan患者對某藥無效，可能對該類型中的其他藥物也無效專家推薦不同類型藥物聯(lián)合治療BarstRJ,etal.JAmCollCardiol.2009;54(suppl1):S78–S84.肺動脈高壓的治療

——靶向藥物使用原則第93頁/共159頁前列環(huán)素類內皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑肺動脈高壓的治療

——聯(lián)合藥物治療第94頁/共159頁增強療效減輕單一藥物劑量過大引起的不良反應國內外尚無大規(guī)模，隨機對照臨床支持聯(lián)合藥物治療存在問題：聯(lián)合用藥的起點以及組合方案？費用相當昂貴

肺動脈高壓的治療

——聯(lián)合藥物治療第95頁/共159頁肺動脈高壓的外科治療

房間隔造口術

肺移植/心肺聯(lián)合移植

肺動脈血栓內膜剝脫術第96頁/共159頁肺動脈高壓的治療

——研究開發(fā)中的藥物和方法最理想的藥物第97頁/共159頁肺動脈高壓的治療

——研究開發(fā)中的靶點和藥物RhoA/Rho-kinaseinhibitorsTyrosinekinaseinhibitorsInflammationandautoimmunityCellularmetabolismOxidativestressEpigenetictargetsIonChannelStemandprogenitorcells第98頁/共159頁1.Rho激酶抑制劑肺動脈高壓的治療

——研究開發(fā)中的靶點和藥物第99頁/共159頁Rho激酶系統(tǒng)在PAH中的作用第100頁/共159頁

肺高壓患者Rho激酶活性增加特發(fā)性肺動脈高壓患者(IPAH)的肺動脈血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表達明顯高于正常對照組(Control)CircJ2006:7:174-178第101頁/共159頁

Rho激酶抑制劑法舒地爾是最早發(fā)現的Rho激酶抑制劑，1996年在日本上市

最早用于防治蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣及其引起的腦缺血癥狀近年對肺動脈高壓發(fā)病機制的進一步深入研究發(fā)現Rho激酶與肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展密切相關肺動脈高壓時Rho激酶活性增加，肺血管內皮細胞功能紊亂、肺動脈平滑肌收縮和增殖、肺動脈壓增加第102頁/共159頁

Rho激酶抑制劑Rho激酶抑制劑通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)活性使肌球蛋白輕鏈(MLC)脫磷酸，肺血管平滑肌舒張保護肺動脈內皮細胞，促進NO合成釋放，減輕肺血管壁炎癥，緩解肺動脈平滑肌痙攣，降低肺動脈壓第103頁/共159頁上調eNOS活性，改善內皮細胞功能

低氧引起的eNOS表達的降低是通過Rho激酶介導的。Fasudil可以上調eNOS的表達，防治低氧誘導的PAHCirculation.2002;106:57-62第104頁/共159頁減輕炎性反應，降低肺動脈壓力HeartVessels2010,255:144-149法舒地爾通過降低hsCRP，明顯降低肺動脈壓力肺動脈壓力的改變P＜0.05第105頁/共159頁冠狀動脈狹窄處

PediatrCardiol

DOI10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收縮，舒張肺血管不同于其他血管擴張劑，法舒地爾對全身血管系統(tǒng)擴張小于肺血管系統(tǒng)，這是法舒地爾對肺動脈高壓治療的另一優(yōu)點。

第106頁/共159頁Rho激酶抑制劑治療PAH*p<0.005,?p<0.05,?p<0.02.△mPAP平均肺動脈壓△mTPR全肺阻力下降，患者病情得到明顯改善

△CI心指數上升，患者心臟功能得到改善△SAP全身動脈壓無明顯下降，不會造成患者低血壓

CircJ2006;70:174-178基線至法舒地爾治療后30分鐘時參數的變化。

第107頁/共159頁治療—Rho激酶抑制劑與肺動脈高壓Rho激酶抑制劑：抑制肺血管平滑肌收縮上調eNOS表達，改善內皮功能下調細胞外信號調節(jié)激酶降低肺血管生長因子表達減少炎癥細胞的浸潤拮抗PASMC增殖重構VascHealthRiskManag.2009;5:663-71

平均肺動脈壓對照組安慰劑組波生坦西地那非法舒地爾Rho激酶抑制劑法舒地爾可以明顯降低肺動脈壓力EurRespirJ2010;36:800-807第108頁/共159頁Rho激酶抑制劑治療PAH地位第109頁/共159頁2.Tyrosinekinaseinhibitors肺動脈高壓的治療

——研究開發(fā)中的靶點和藥物第110頁/共159頁JMolMed2011;89:1089–1101PAH與腫瘤對生長信號依賴過度增殖對抗凋亡局部炎癥反應增強代謝方式改變基因突變血管新生Tyrosinekinaseinhibitors第111頁/共159頁Circulation2010;121:2045-2066受體酪氨酸激酶信號通路在PAH形成過程中發(fā)揮重要作用Tyrosinekinaseinhibitors第112頁/共159頁Pharmacology&Therapeutics141(2014)172–191受體酪氨酸激酶信號參與PAH形成中各種細胞功能的調控Tyrosinekinaseinhibitors第113頁/共159頁Imatinib(Glivec)SelectiveantagonistoftheBCR-ABLTK,PDGFRandc-kitchronicmyeloidleukemiaacutelymphoblasticleukemiagastrointestinalstromaltumorsEurRespirJ2011;38:218–230**AmJRespirCritCareMed2010，182，1171–1177,逆轉慢性淋巴瘤所致PAH改善常規(guī)治療無效IPAH患者心功能Tyrosinekinaseinhibitors第114頁/共159頁Sorafenib

(Nexavar)AnmultikinaseinhibitorofVEGFRandPDGFRrenalcellcarcinomahepatocellularcarcinomaCirculation.2008;118:2081-2090.Clin.Pharmacol.Ther.2010;87,303–310改善MCT所致PH大鼠右心功能改善IPAH患者運動耐量和心輸出量Tyrosinekinaseinhibitors第115頁/共159頁Nilotinib

(Tasigna)CompetitiveinhibitionattheATP-bindingsiteofBCR-ABLgastrointestinalstromaltumorschronicmyeloidleukemia20–50-timestheinhibitoryeffectsofImatinibTyrosinekinaseinhibitors第116頁/共159頁TKI治療PAH存在的問題：并非所用TKI藥物對PAH均有益靶點組織選擇性差——副作用某些藥物可導致PAH發(fā)生——受體阻斷導致受體表達上調心臟毒性——長QT綜合癥、心功能抑制、心律失常Tyrosinekinaseinhibitors第117頁/共159頁3.Inflammationandautoimmunity肺動脈高壓的治療

——研究開發(fā)中的靶點和藥物第118頁/共159頁InflammationandautoimmunityDrugDiscoveryToday2014;19,1251-1256第119頁/共159頁EurRespirJ2003;22:358–363Circulation.2010;122:920-927PAH患者外周血中炎癥因子/細胞因子水平顯著升高Inflammationandautoimmunity第120頁/共159頁AmJRespirCritCareMed2012;185,311–321IPAH患者肺血管周圍出現較多的三級淋巴組織Inflammationandautoimmunity第121頁/共159頁AmJRespirCritCareMed2012;185,311–3211.在重構的肺血管周圍三級淋巴結構中可檢測出抗纖維母細胞和抗內皮細胞抗體2.血管源性自身抗原通過ER-TR7管道到達三級淋巴組織3.抗原組織通過髓系或濾泡樹突狀細胞遞呈至T、B淋巴細胞4.肥大細胞促進肺血管周圍淋巴結構形成IPAH三級淋巴組織結構特點Inflammationandautoimmunity第122頁/共159頁Thorax2005;60:765–772Circulatinganti-ECandantifibroblastauto-antibodieshavebeenreportedin10%to40%ofidiopathicPAH(iPAH)patientsInflammationandautoimmunity第123頁/共159頁EurRespirJ2011;37:813–822地塞米松可改善MCT所致大鼠肺動脈高壓Inflammationandautoimmunity第124頁/共159頁AmJPhysiolHeartCircPhysiol283:H2021–H2028抑制炎癥細胞浸潤可改善MCT所致大鼠右心功能損害通過顯性負抑制劑下調MCP-1表達Inflammationandautoimmunity第125頁/共159頁注意1.炎癥免疫機制在自生免疫性疾病及HIV相關的肺高壓的病因學中占主要地位2.單純免疫抑制或抗炎治療方案對絕大多數肺高壓治療無效3.免疫抑制或抗炎治療在SLE、MTD、Castleman病相關肺高壓治療中對血流動力學的改善有限Inflammationandautoimmunity第126頁/共159頁4.Cellularmetabolism肺動脈高壓的治療

——研究開發(fā)中的靶點和藥物第127頁/共159頁CellularmetabolismCellMetabolism2014;558-573PAH患者能量代謝特點：有氧代謝→糖酵解（Warburg效應）AmJRespirCritCareMed2012;185,260–266己糖激酶6-磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶磷酸甘油酸激酶第128頁/共159頁AmJRespirCritCareMed2012;185,260–266CellularmetabolismIPAH患者肺部18FDG攝取顯著高于正常人第129頁/共159頁SciTranslMed2010;2,44ra58能量代謝異常導致PAH的分子生物學機制二氯乙酸丙酮酸脫氫酶激酶甲基丙二酰CoA脫羧酶曲美他嗪3一酮酸輔酶A硫解酶肉堿脂酰轉移酶Cellularmetabolism第130頁/共159頁CellMetabolism19,April1,2014558-673基于能量代謝調節(jié)的抗PAH治療學靶點環(huán)孢霉素，他克莫司線粒體分裂蛋白抑制劑羅格列酮益賽普4-苯丁酸

二氯乙酸

曲美他嗪

Cellularmetabolism第131頁/共159頁5.Oxidativestress肺動脈高壓的治療

——研究開發(fā)中的靶點和藥物第132頁/共159頁OxidativestressPAH病理過程中氧化應激來源ComprPhysiol.2013;3,1011–1034第133頁/共159頁ComprPhysiol.2013;3,1011–1034ROS是一種多效應分子Oxidativestress第134頁/共159頁1.超氧化物歧化酶（SOD）EUK-134及白藜蘆醇（Resveratrol）可改善MCT肺高壓模型小鼠肺動脈壓及右心功能(AntioxidRedoxSignal2012;18,1810–1817)2.N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）可抑制低氧肺高壓小鼠肺動脈直徑和右心肥厚程度(AmJPhysiolHeartCircPhysiol2010;298,H1038–H1047)3.Protadim（SOD誘導劑）可抑制肺高壓小鼠右心功能衰竭(JApplPhysiol2001;90,1299-1306)4.二鹽酸沙丙蝶呤(Sapropterin

Dihyd