膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥第1頁/共86頁第2頁/共86頁3AcCoA膽堿ChAcCoAAChAChAChAChE膽堿+乙酸第3頁/共86頁4擬膽堿藥分類膽堿受體激動藥（cholinoceptoragonists，直接擬膽堿藥,direct-actingcholinomimeticdrugs）M、N受體激動藥M受體激動藥N受體激動藥

抗膽堿酯酶藥（間接擬膽堿藥,膽堿酯酶抑制劑，cholinesteraseinhibitors）可逆性難逆性第4頁/共86頁5

M膽堿受體激動藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實用價值。膽堿受體激動藥

N膽堿受體激動藥:主要有尼古丁，對Nn、Nm受體均有激動作用，無實用價值，僅具有毒理學(xué)上的意義。分類：第5頁/共86頁6擬膽堿酯類生物堿類第一節(jié)M膽堿受體激動藥

第6頁/共86頁AChAChM受體N受體M樣作用N樣作用

圖膽堿能神經(jīng)突觸●分類1.M,N受體激動藥ACh,卡巴膽堿2.M受體激動藥毛果蕓香堿3.N受體激動藥煙堿(尼古丁)第7頁/共86頁8

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)

化學(xué)結(jié)構(gòu)：季銨堿類內(nèi)源性：ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。人工合成：藥用的ACh為人工合成品。由于ACh在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值。主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。膽堿酯類(M、N受體激動藥）第8頁/共86頁9[藥理作用]1.心血管系統(tǒng)三負(fù)血管擴(kuò)張第9頁/共86頁以前的認(rèn)識：

NO是一種大氣污染物，是吸煙、汽車尾氣及垃圾燃燒等釋放出的有害氣體，可破壞臭氧層導(dǎo)致酸雨、甚至致癌，它還曾作為化學(xué)毒劑應(yīng)用于戰(zhàn)爭。一氧化氮是什么？第10頁/共86頁一氧化氮是什么？現(xiàn)在的認(rèn)識：

NO是機(jī)體內(nèi)一種作用廣泛而性質(zhì)獨特的信號分子，在神經(jīng)細(xì)胞間的信息交流與傳遞、血壓恒定的維持、免疫系統(tǒng)的宿主防御反應(yīng)中等方面，都起著十分重要的作用，并參與機(jī)體多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。第11頁/共86頁反差之大讓人大跌眼鏡！第12頁/共86頁第13頁/共86頁FERIDMURADLOUISJ.IGNARROROBERTF.FURCHGOTT98年以后……一九九八年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎一氧化氮是如何作為一種信號分子而發(fā)揮作用的第14頁/共86頁一切因緣來自于一個“錯誤”?。?！第15頁/共86頁1953年Furchgott經(jīng)體外實驗證明乙酰膽堿促進(jìn)螺旋血管條收縮

25年后，1978年技術(shù)員Davidson在體外的藥物測試時，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿會使血管平滑肌舒張

Furchgott發(fā)現(xiàn)血管收縮是因為在血管處理過程中將血管內(nèi)皮破壞造成的。當(dāng)血管內(nèi)皮完好無損時，乙酰膽堿只能擴(kuò)張血管。第16頁/共86頁其后，經(jīng)過一系列簡單精妙的實驗，F(xiàn)urchgott、Murad和Ignarro驗證了NO的作用。1985年，MichaelMarletta發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能釋放NO，有助于提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力。1988年，英國利物浦大學(xué)的加思韋特（JohnGarthwaite）發(fā)現(xiàn)，谷氨酸能刺激神經(jīng)細(xì)胞釋放NO。1987年，猶他大學(xué)的希布斯（JohnHibbs）發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可將L一精氨酸轉(zhuǎn)化為NO2和NO3。1990年，布雷特（DavidBredt）和斯奈德（SolomonSnyder）發(fā)現(xiàn)一氧化氮合成酶（NOS）。第17頁/共86頁心血管領(lǐng)域的巨大進(jìn)展：內(nèi)皮生物學(xué)《內(nèi)皮生物學(xué)雜志》應(yīng)運而生幾十種NO工具藥被研制開發(fā)“偉哥（viagra）”等基于NO機(jī)理研制的藥物……第18頁/共86頁NO的啟示第19頁/共86頁NO的啟示Idea是科學(xué)研究的首要因素。尊重實驗結(jié)果，讓實驗說話?；钴S、競爭的學(xué)術(shù)思想是獨創(chuàng)精神不可缺少的土壤……第20頁/共86頁“自辱+唾面自干”Furchgott

和

“懶笨阿甘”Davidson的故事1953年Furchgott經(jīng)體外實驗證明乙酰膽堿促進(jìn)螺旋血管條收縮。25年后，1978年技術(shù)員Davidson在體外的藥物測試時，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿會使血管平滑肌舒張。Furchgott發(fā)現(xiàn)血管收縮是因為在血管處理過程中將血管內(nèi)皮破壞造成的。當(dāng)血管內(nèi)皮完好無損時，乙酰膽堿只能擴(kuò)張血管。第21頁/共86頁NO的啟示JustSayNO勇于向權(quán)威SayNO，向事實SayYES.第22頁/共86頁232.胃腸道3.泌尿道4.其他腺體眼神經(jīng)節(jié)和骨骼肌中樞支氣管[藥理作用]第23頁/共86頁口訣：肌肉腺體眼興奮，心臟血管是例外第24頁/共86頁血管——擴(kuò)張肌肉——

心臟（三負(fù)），平滑?。ㄅd奮，上支氣管、中胃腸、下泌尿道）、骨骼肌（興奮）腺體——興奮（分泌增加）眼——興奮（瞳孔收縮，近視）口訣：肌肉腺體眼興奮，心臟血管是例外第25頁/共86頁藥物對AChE阿托品M樣作用N樣作用敏感性拮抗作用心血管胃腸道膀胱眼

ACh+++++++++++++++卡巴膽堿-+++++++++++++醋甲膽堿++++++++++++++

貝膽堿-+++±++++++++-膽堿脂類藥物藥理特性比較卡巴膽堿(carbachol)目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿(methacholine)對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。第26頁/共86頁27

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機(jī)制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。生物堿類(M受體激動藥)第27頁/共86頁28藥理作用1眼⑴縮瞳：⑵降低眼內(nèi)壓:⑶調(diào)節(jié)痙攣：第28頁/共86頁29第29頁/共86頁30房水產(chǎn)生及回流第30頁/共86頁31第31頁/共86頁32第32頁/共86頁33第33頁/共86頁342.對腺體作用明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。淚腺，胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道黏膜分泌增加藥理作用第34頁/共86頁35[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。青光眼開角型(慢性單純性青光眼)主要是小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓生高。閉角型(急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狹窄，阻礙房水回流，引起眼內(nèi)壓生高。第35頁/共86頁362.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連3.其他口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥?？鼓憠A藥阿托品中毒解救[臨床應(yīng)用]第36頁/共86頁37眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼埂注意]滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液經(jīng)鼻腔吸收產(chǎn)生副作用。（M樣作用：出汗，唾液分泌等）[不良反應(yīng)]第37頁/共86頁38M膽堿受體激動藥

—毛果蕓香堿（pilocapine，匹魯卡品）作用

☆對眼的作用縮瞳

降眼壓

調(diào)節(jié)痙攣促進(jìn)腺體分泌唾液腺、汗腺用途☆青光眼開角型閉角型虹膜睫狀體炎（與擴(kuò)瞳藥交替）口腔干燥第38頁/共86頁39毒蕈堿(muscarine)經(jīng)典的M膽堿受體激動藥我國所見的毒蕈堿有百余種,所含的毒素不同,其中神經(jīng)毒素如:捕蠅蕈和斑蕈毒均為毒蕈堿。一些蘑茹中含有較高的毒蕈堿成分，食用后可出現(xiàn)中毒第39頁/共86頁40第二節(jié)N膽堿受體激動藥第40頁/共86頁41

煙堿(Nicotine,尼古丁）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。第41頁/共86頁42[毒性作用]煙堿在臨床上無實用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。

煙堿(Nicotine,尼古?。┑?2頁/共86頁43[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第43頁/共86頁44長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。吸煙有害第44頁/共86頁451、毛果蕓香堿降低眼內(nèi)壓的機(jī)理是什麼？2、何謂調(diào)節(jié)痙攣？3、毛果蕓香堿用于哪些眼科疾病的治療？4、毛果蕓香堿用于眼科疾病的治療，為避免不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)囑咐患者注意什麼？

思考題：第45頁/共86頁46第三節(jié)抗膽堿酯酶藥第46頁/共86頁47

ACh膽堿+乙酸

本類藥物可抑制AChE,使突觸間隙ACh增多,產(chǎn)生M樣作用和N樣作用

本類藥物的作用實際是ACh的作用AChE第47頁/共86頁48——————————————————————————膽堿酯酶主要存在部位特點——————————————————————————乙酰膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢對ACh特異性高（acetylcholinesterase,

AChE)突觸間隙假性膽堿酯酶血漿、肝、腎對ACh特異性較（pseudocholinesterase）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞低，可水解其（血清膽堿酯酶）它膽堿酯類——————————————————————————膽堿酯酶的分類及特點第48頁/共86頁AChEACh-AChE復(fù)合物膽堿乙?；疉ChE乙酸ACh第49頁/共86頁50易逆性AChE抑制劑：與AChE的結(jié)合呈可逆性，故作用較溫和。新斯的明難逆性AChE抑制劑：與AChE以共價鍵結(jié)合，使酶難恢復(fù)活性，故作用強(qiáng)而持久，產(chǎn)生毒性作用。有機(jī)磷酸酯類與AChE生成磷?；疉ChE難以水解

AChE抑制劑第50頁/共86頁51新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆堿（physostigmine）依酚氯銨（edrophoniumchloride）安貝氯銨（ambenoniumchloride）加蘭他敏（galanthamine）地美溴銨（demecariumbromide）他克林（racrine）易逆性抗膽堿酯酶藥第51頁/共86頁52[藥理作用]1眼●縮瞳●降低眼內(nèi)壓●調(diào)節(jié)痙攣2興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌3興奮骨骼肌

●主要機(jī)制：抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，也有一定的直接興奮作用4其它作用

腺體分泌增加收縮支氣管、輸尿管平滑肌心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心率減慢，心輸下降興奮中樞作用易逆性抗AChE藥一般特性第52頁/共86頁53體內(nèi)過程毒扁豆堿等叔胺類化合物易透過血腦屏障，滴眼時如不壓迫內(nèi)眥，藥物易經(jīng)鼻吸收產(chǎn)生全身作用新斯的明等季銨類化合物口服吸收差，不易透過血腦屏障第53頁/共86頁54

1重癥肌無力

新斯的明吡斯的明安貝氯銨

2腹氣脹、尿潴留

新斯的明

3青光眼

毒扁豆堿

地美溴銨

4競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時解毒

新斯的明

依酚氯銨加蘭他敏

5阿爾茨海默病

他克林多奈哌齊加蘭他敏[臨床應(yīng)用]第54頁/共86頁55

新斯的明Neostigmine

可逆性抑制AChE因結(jié)構(gòu)中含有季銨基團(tuán)，故不易透過BBB，也不易通過角膜，故對中樞和眼的作用很小抑制AChE，使ACh堆積，引起M、N樣作用，故也稱間接擬膽堿藥。第55頁/共86頁56對心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作用弱胃腸道、膀胱平滑肌作用強(qiáng)骨骼肌作用最強(qiáng)：新斯的明除抑制AChE外，還能直接激動Nm受體，加強(qiáng)骨骼肌的收縮作用。

藥理作用

第56頁/共86頁571.重癥肌無力一種自身免疫性疾病，使神經(jīng)肌肉接頭的Nm受體受到損害。2.手術(shù)后腹氣脹及尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動過速4.非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）解毒5.青光眼臨床應(yīng)用第57頁/共86頁58不良反應(yīng)

過量↗M樣癥狀—

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉阿托品↘N樣癥狀—

肌肉顫動，肌無力加重[禁忌癥]機(jī)械性腸梗阻，尿路梗阻支氣管哮喘第58頁/共86頁59一、可逆性

——新斯的明（neostigmine）作用☆

興奮骨骼?。黠@）興奮胃腸、膀胱平滑肌抑心

用途☆重癥肌無力（注意膽堿能危象）箭毒肌松藥過量術(shù)后腸脹氣、尿儲留（機(jī)械性禁用）陣發(fā)性室上速

（支哮禁用）第59頁/共86頁60吡斯的明(pyridostigmine)作用特點1.作用弱、起效慢、維持久(6-8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。

用途主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留第60頁/共86頁●全身給藥抑制AChE→M樣作用

N樣作用中樞作用●叔胺類化合物易通過BBB，小劑量興奮中樞，大劑量抑制選擇性大，不良反應(yīng)多，毒性大，很少應(yīng)用●主要應(yīng)用：局部滴眼治療青光眼，解毒?！駥ρ劬ψ饔帽让|香堿強(qiáng)而持久，但刺激性大毒扁豆堿(physostigmine)依色林(eserine)第61頁/共86頁62毛果蕓香堿毒扁豆堿作用特點作用溫和而短暫作用強(qiáng)，持久作用機(jī)制直接激動瞳孔括約肌上的M受體抑制AChE，使ACh增加，間接激動瞳孔括約肌的M受體不良反應(yīng)收縮睫狀肌，可致視力模糊睫狀肌痙攣，常引起眼痛，頭痛，視力模糊等毛果蕓香堿及毒扁豆堿對眼睛作用的區(qū)別第62頁/共86頁63思考題1．去動眼神經(jīng)的家兔，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，其瞳孔各有何變化？為什么？第63頁/共86頁64依酚氯銨（edrophoniumchloride）診斷重癥肌無力安貝氯銨（ambenoniumchloride）重癥肌無力地美溴銨（demecariumbromide）青光眼他克林（tacrine）能易逆性抑制中樞AChE活性，主要用于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）其他藥物第64頁/共86頁

難逆性抑制●有機(jī)磷酸酯類→AChE→毒性作用●幾無臨床應(yīng)用價值●主要作為農(nóng)業(yè)、環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑：敵百蟲，樂果，馬拉硫,敵敵畏，內(nèi)吸磷，對硫磷●有些作戰(zhàn)爭毒氣：沙林，梭曼，塔崩難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類（organophosphat）

第65頁/共86頁66

胃腸道（口服）呼吸道（吸入）皮膚吸收粘膜吸收中毒途徑第66頁/共86頁67●輕度中毒:M樣作用癥狀●中度中度:M＋N樣作用癥狀●重度中毒:M＋N＋中樞癥狀急性中毒主要表現(xiàn)為對膽堿能神經(jīng)突觸（包括膽堿能節(jié)后神經(jīng)末梢及自主神經(jīng)節(jié)部位）、膽堿能神經(jīng)肌肉接頭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響慢性中毒臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗等中毒表現(xiàn)第67頁/共86頁681M樣作用眼：瞳孔縮小腺體：分泌增加—

流延，出汗呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮→呼吸困難，肺水腫腺體分泌增加消化系統(tǒng)：胃腸道平滑肌收縮→惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮→小便失禁心血管系統(tǒng)：心率減慢，血壓下降中毒表現(xiàn)第68頁/共86頁692N樣作用

Nn受體+Nm受體+↙↘↓

眼，腺體，心血管骨骼肌收縮胃腸道，膀胱心率增加↓同M樣作用血壓增高肌束顫動3中樞癥狀A(yù)Ch↑↑→興奮M1受體→興奮→興奮M2受體→抑制＞先興奮后抑制→興奮N受體→興奮↙↘呼吸中樞抑制循環(huán)中樞抑制第69頁/共86頁70中毒診斷及防治診斷：臨床體征；測RBC及血漿ChE活性預(yù)防：宣傳教育，勞動保護(hù)，藥品管理急性中毒的治療1)迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收2)盡快使用解毒藥物阿托品：

AChE復(fù)活劑：對中、重度中毒者，以減少ACh含量，徹底消除病因。第70頁/共86頁71●解毒機(jī)制及療效阻斷M受體→消除M樣癥狀●缺點①不能阻斷Nm受體，對肌束顫動無效②拮抗中樞抑制及呼吸中樞抑制作用較差，對中毒晚期呼吸肌麻痹無效③不能復(fù)活A(yù)ChE●用法較大劑量，直至M癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。

M受體阻斷藥阿托品第71頁/共86頁72[解毒機(jī)制]●是一類具有肟類結(jié)構(gòu)（=NOH)的化合物，能使被有機(jī)磷酯類抑制的AChE恢復(fù)活性①與磷酰化AChE生成磷?；冉饬锥á谂c體內(nèi)游離有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合成磷酰化氯解磷定●對體內(nèi)積聚的ACh無直接作用

膽堿酯酶復(fù)活藥氯解磷定(pralidoximechloride,PAM-Cl)碘解磷定(pralidoximeiodide,派姆,PAM)第72頁/共86頁73●溶液穩(wěn)定，使用方便，可i.m.或i.v.，不良反應(yīng)小[