自身免疫性肝病治療進(jìn)展廣西

自身免疫性肝病治療進(jìn)展廣西第1頁/共31頁自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）重疊綜合征(OverlapSyndromes)自身免疫性膽管炎（AIC）第2頁/共31頁自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)女性多見免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤ALT，AST升高，-球蛋白或/和IgG增高自身抗體:ANA,SMA，抗LKM1，抗SLA/LP急性、慢性、重型免疫抑制劑治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-497第3頁/共31頁新的簡化的診斷積分系統(tǒng)變量cutoff值分值A(chǔ)NA或SMA≧1:401ANA或SMA≧1:802或LKM≧1:402或SLA陽性2IgG＞ULN1

＞1.1ULN2肝組織學(xué)符合AIH1

典型AIH2排除病毒性肝炎2≧6疑診，≧7確診。ChoiGandPetersMG.Hepatology2008;48:10-12.HennesEM,etal.Hepatology2008;48:169-176.第4頁/共31頁自身免疫性肝炎的治療特異性治療方法：抗炎或免疫抑制劑長期病情穩(wěn)定維持病情穩(wěn)定：強(qiáng)的松，硫唑嘌呤，UDCA預(yù)防和治療免疫抑制劑的副作用骨質(zhì)疏松，感染，糖尿病，消化道潰瘍，精神神經(jīng)癥狀等預(yù)防和治療肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥門脈高壓，HCC，肝衰竭（黃疸，腹水，肝性腦病等）第5頁/共31頁AIH治療適應(yīng)癥絕對(duì)相對(duì)血清AST≥10倍正常值上限癥狀（乏力、關(guān)節(jié)痛、黃疸）血清AST≥5倍正常值上限，γ-球蛋白≥2倍正常值上限血清AST和（或）γ-球蛋白低于絕對(duì)指征標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)檢查示橋接壞死或多小葉壞死界面性肝炎第6頁/共31頁藥物治療

聯(lián)合治療方案強(qiáng)的松方案給藥時(shí)間(周)強(qiáng)的松(mg/d)硫唑嘌呤(mg/d)強(qiáng)的松(mg/d)130506012050402155030維持至治療終點(diǎn)105020相對(duì)禁忌癥血細(xì)胞減少、活動(dòng)的惡性腫瘤、懷孕或計(jì)劃懷孕、不能耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷、短程（≤6個(gè)月）實(shí)驗(yàn)性治療絕經(jīng)期后、骨質(zhì)疏松、情緒不穩(wěn)定、痤瘡或庫興樣征、肥胖、高血壓、糖尿病第7頁/共31頁治療建議初始劑量：單用：60mg~40mg/日，聯(lián)合硫唑嘌呤：30mg~20mg/日逐漸減量：5mg/周至5mg/月維持量：10~5mg/日基本療程：至少1年，肝硬化者長期維持治療鞏固治療：出現(xiàn)組織學(xué)改善后繼續(xù)治療至少半年。停藥后持續(xù)病情穩(wěn)定比例：維持治療4年：67%，維持治療2年：17%，維持治療少于2年：10%KanzlerS,etal.JHepatol2001;34:354–355第8頁/共31頁其它有治療價(jià)值的藥物藥物劑量機(jī)制環(huán)孢素5~6mg/kg/日鈣調(diào)磷酸蛋白酶抑制劑，(Ciclosporin)IL-2，T細(xì)胞增值，TGF-他克莫司4mg，2次/日同上(Tacrolimus)霉酚酸酯(驍悉)1g，2次/日嘌呤抑制劑，DNA合成

T細(xì)胞增值布地奈德3mg，3次/日皮質(zhì)激素類，(Budesonide)但肝臟首過效應(yīng)高，副作用小第9頁/共31頁膽汁淤積性肝病肝細(xì)胞膽管妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)Be07-06膽汁第10頁/共31頁SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheLiverandBiliarySystem11thedBlackwell2002;p331原發(fā)性膽汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis第11頁/共31頁P(yáng)BC的治療

藥物皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)馬洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA)

布地奈德(budesonide)

療效可能很小無無研究中很小無無肯定有待深入

副作用＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,1999:684第12頁/共31頁UDCA（優(yōu)思弗）UCDA為二羥膽酸，是機(jī)體正常膽汁酸的一部分，約占1％。UCDA最初用于治療膽固醇性膽結(jié)石對(duì)PBC，PSC，囊性纖維化并慢性肝病，某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等化學(xué)合成制劑和生物提取制劑HeathcoteEJ.AASLDguideline:managementofprimarybiliarycirrhosis.Hepatology2000;31:1005–101第13頁/共31頁UDCA（優(yōu)思弗）作用機(jī)理減輕內(nèi)源性膽鹽毒性穩(wěn)定肝細(xì)胞膜降低疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的破壞利膽作用抑制腸道內(nèi)源性膽鹽的重吸收抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌至膽汁通過改變細(xì)胞代謝減少膽鹽的毒性保護(hù)線粒體，抗細(xì)胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax移位第14頁/共31頁UDCA（優(yōu)思弗）作用機(jī)理免疫調(diào)節(jié)作用影響肝臟HLA表達(dá)抑制B細(xì)胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-6等抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN產(chǎn)生影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)UCDA及其結(jié)合物是有效的肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+拮抗劑，刺激肝細(xì)胞內(nèi)鈣外流，減少細(xì)胞損傷影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細(xì)胞外滲作用第15頁/共31頁薈萃分析評(píng)價(jià)UDCA治療價(jià)值7個(gè)RCT臨床研究，其中6個(gè)有隨訪。共1038例病人納入評(píng)價(jià)結(jié)論：UDCA能夠顯著改善肝生化指標(biāo)，但對(duì)瘙癢，乏力等無明顯效果UDCA能夠控制病情進(jìn)展，尤其是早期病例（I和II期）。UDCA長期治療可以減少肝移植，降低病死率。ShiJ,etal.AmJGastroenterol.2006;101:1529-1538第16頁/共31頁UDCA長期治療PBC研究192例，應(yīng)用UDCA15mg/kg/日，平均治療6.8年。結(jié)果：治療有應(yīng)答的患者（治療1年時(shí)，ALP水平下降超過基線的40%），生存率和同地區(qū)非PBC人群相當(dāng)。結(jié)論：UDCA治療有效，尤其是早期患者可獲得更好效果PARéSA,etal.GASTROENTEROLOGY2006;130:715–720第17頁/共31頁UDCA治療PBC隨訪研究10年

不需要肝移植生存率297例PBC應(yīng)用UDCA治療，平均68個(gè)月隨訪10年結(jié)論：在開始治療時(shí)無黃疸、白蛋白正?；驘o肝硬化者，其生存率明顯提高。terBorgPCetal.AmJGastroenterol2006;101:2044–2050第18頁/共31頁UDCA治療PBC隨訪研究10年

不需要肝移植生存率terBorgPCetal.AmJGastroenterol2006;101:2044–2050a正常膽紅素水平(n=196)b膽紅素升高(n=84)(p<0.0001).a白蛋白正常(n=239)b白蛋白降低(n=41)(p=0.0002).第19頁/共31頁UDCA單一治療(n=24)UDCA+布地奈德(n=26)ALP[%治療前水平]Leuschneretal.,Gastroenterology1999;117:918月UDCA和布地奈德聯(lián)合治療PBC第20頁/共31頁Rautiainenetal.,Hepatology2005;41:747-22-25-34-10207060-200204080-40分期纖維化炎癥UDCAUDCA+布地奈德改善[%]加重(n=41/36)-3年后肝臟組織學(xué)-UDCA和布地奈德聯(lián)合治療PBC

第21頁/共31頁原發(fā)性硬化性膽管炎

PrimarySclerosingCholangitis(PSC)第22頁/共31頁P(yáng)SC治療大劑量UDCA

：20~30mg/kg/日激素的治療效果不佳內(nèi)鏡或介入治療：擴(kuò)張或支架肝移植第23頁/共31頁重疊綜合癥（OverlapSyndromes）AutoimmunehepatitisAutoimmunecholangitisChronicHepatitisPBCPSCCryptogenichepatitis2～8%13%10%11%10～20%U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S99第24頁/共31頁AIH/PBC重疊綜合征

PBC1)ALP大于正常2倍或

GGT大于正常5倍2)AMA陽性3)肝活檢明顯的膽管損害

AIH1)ALT大于正常5倍2)血清IgG增高2倍或抗SMA陽性3)肝活檢顯示中重度的匯管區(qū)或界面淋巴細(xì)胞性碎屑?jí)乃繡hazouilleresO,etal.PBC-AIHoverlapsyndrome.Hepatology1998;28:296–301.第25頁/共31頁AIH/PBC重疊綜合征免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)的松：40~60mg/日硫唑嘌呤：50~100mg/日布德松奈：3mg，2/d驍悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d環(huán)孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（M