免疫應(yīng)答課件

免疫應(yīng)答

一、概念：是機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化(或無能、凋亡)，表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。免疫應(yīng)答最基本的生物學(xué)意義是識別“自己”與“非己”，并清除“非己”的抗原性物質(zhì)，以保護(hù)機(jī)體免受抗原異物的侵襲。第一節(jié)概述二、免疫應(yīng)答的類型

根據(jù)作用方式及特點分為1.固有性免疫先天性免疫、非特異性免疫、天然免疫：是人類在長期的種系進(jìn)化過程中，逐漸建立起來的一系列防御致病菌等抗原的功能。

2.適應(yīng)性免疫獲得性免疫、特異性免疫：是個體出生后，在生活過程中與致病菌及其毒性代謝產(chǎn)物等抗原分子接觸后產(chǎn)生的一系列免疫防御功能。

（三）根據(jù)是否產(chǎn)生排斥效應(yīng)1.正免疫應(yīng)答正常情況下對非己抗原的排異反應(yīng)，如抗感染免疫或抗腫瘤免疫等。2.負(fù)免疫應(yīng)答正常情況下機(jī)體對自身成分的耐受狀態(tài)。（四）根據(jù)獲得免疫的方式1.主動免疫機(jī)體受到外來抗原的刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答而獲得的免疫力。2.被動免疫機(jī)體因接受外來免疫物質(zhì)而產(chǎn)生的免疫力。

三、效應(yīng)（一）保護(hù)效應(yīng)1.自己——不排己2.非己——排異（二）損傷效應(yīng)1.自己——排己2.非己——不排異或高應(yīng)答生理性免疫應(yīng)答病理性免疫應(yīng)答抗原類型效應(yīng)類型效應(yīng)異己抗原正應(yīng)答抗感染免疫正應(yīng)答過強(qiáng)超敏反應(yīng)負(fù)應(yīng)答免疫缺陷病自身抗原負(fù)應(yīng)答自身耐受正應(yīng)答自身免疫（?。┠[瘤抗原正應(yīng)答抗腫瘤免疫負(fù)應(yīng)答腫瘤生長移植抗原正應(yīng)答排斥移植物負(fù)應(yīng)答移植物存活五、發(fā)生部位——外周免疫器官淋巴結(jié)、脾臟等外周免疫器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的主要場所。六、基本特征特異性、多樣性、MHC限制性、記憶性、耐受性、自限性。

第二節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抗原的提呈與識別（感應(yīng)階段）一、APC對抗原的提呈（一）對MHCI類分子提呈抗原的識別——內(nèi)源性抗原的提呈過程指胞漿內(nèi)的抗原，經(jīng)蛋白酶體降解成小的肽片段，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與MHCI類分子結(jié)合成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)送到細(xì)胞膜表面，供CD8+T細(xì)胞識別的過程。（二）對MHCII類分子提呈抗原的識別——外源性抗原的提呈過程

指外源性抗原被攝取后形成吞噬溶酶體，在吞噬溶酶體內(nèi)被酶降解成小肽片段，與MHCII類分子結(jié)合，然后轉(zhuǎn)送到細(xì)胞膜表面，供CD4＋T細(xì)胞識別的過程。

（二）識別特點

T細(xì)胞識別抗原具有雙識別和MHC限制性

1.

CD4+

T細(xì)胞識別自身APC遞呈的MHCII-抗原肽復(fù)合物

2.

CD8+

T細(xì)胞識別自身APC遞呈的MHCI-抗原肽復(fù)合物

T細(xì)胞在識別MHC-抗原肽結(jié)合區(qū)的抗原肽時，還必須識別與結(jié)合MHC分子的免疫球蛋白樣區(qū)。意義——產(chǎn)生T細(xì)胞活化信號1（2）活化信號2(協(xié)同刺激信號) 由眾多協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受/配體結(jié)合介導(dǎo)，主要是B7/CD28分子對間的作用。

(3)多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖與分化

如：IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18，尤其是IL-2是促進(jìn)活化后T細(xì)胞增殖的最重要的細(xì)胞因子。APCTh信號1信號2IL-2活化、增殖B7CD28IL-2

活化、增殖ThCTLAPCCD28CD28B7B7T細(xì)胞的活化

CD4＋T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞

Th1Th2

CD8＋T細(xì)胞在Th1細(xì)胞輔助下分化成CTL活化的T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，其配體也是B7分子，CTLA-4與B7分子結(jié)合后向T細(xì)胞發(fā)出抑制信號。

T細(xì)胞突觸或免疫突觸指T細(xì)胞與APC識別結(jié)合過程中，兩種細(xì)胞的多種跨膜分子聚集在一定的部位，靠攏成簇，所形成的細(xì)胞結(jié)合部位。免疫突觸的中心是：MHC-抗原肽周圍環(huán)布著大量其他細(xì)胞黏附分子，如B7/CD28、CD2/LFA-3、LFA-1/ICAM-1等。TCR-CD3和CD4/CD4TCR復(fù)合物及其輔助受體活化信號的胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄途徑

T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)（效應(yīng)階段）

介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞Th細(xì)胞CTL細(xì)胞

一、Th細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)（一）Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性

Th1細(xì)胞在抗胞內(nèi)微生物感染中起重要作用。Th1細(xì)胞對胞內(nèi)微生物可通過釋放多種細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ和TNF活化巨噬細(xì)胞等發(fā)揮作用。Th1細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可引起局部以單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮效應(yīng)。在整個應(yīng)答過程中由抗原誘發(fā)Th1細(xì)胞活化、增殖、分化等作用具有明確的特異性，但在效應(yīng)階段中所釋放細(xì)胞因子的作用則表現(xiàn)為擴(kuò)大的非特異性效應(yīng)。

1.Th1對巨噬細(xì)胞的作用（1）誘生并募集巨噬細(xì)胞到感染部位（2）活化巨噬細(xì)胞①分泌IFN等巨噬細(xì)胞活化因子;

②表面表達(dá)CD40L與巨噬細(xì)胞表面CD40結(jié)合向巨噬細(xì)胞提供活化信號。IFNIFNRCD40LCD40Th1細(xì)胞活化①CD40分子和TNF受體表達(dá)增加，TNF-分泌協(xié)同IFN-增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用②B7分子和MHCII分子的表達(dá)增加Mφ

IFN-γ活化單核/巨噬細(xì)胞，使單核/巨噬細(xì)胞B7分子和MHCII分子的表達(dá)增加，促進(jìn)更多的T細(xì)胞增殖；釋放更多的IFN-γ、TNF等，而具有放大效應(yīng)，產(chǎn)生炎癥作用和殺傷靶細(xì)胞?；罨腗Φ還可釋放IL-1、IL-8、TNF-α等，促使炎癥加劇。Th1病毒感染細(xì)胞細(xì)胞因子（IL-2、TNF、IFN-）Th1細(xì)胞的效應(yīng)作用機(jī)制活化巨噬細(xì)胞Th1巨噬細(xì)胞↑B7分子和MHCII分子的表達(dá)↑

Th1細(xì)胞在再次與抗原接觸后24～48小時發(fā)生反應(yīng)，72小時達(dá)高峰。由于Th1細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)生較慢，且Th1細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可引起局部以單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)，因此Th1細(xì)胞也稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞（Delayed-typehypersensitivityTcells，TDTH細(xì)胞，簡稱TD細(xì)胞）。APCTh1信號1信號2IL-2活化、增殖B7CD28IL-2

活化、增殖Th1CTLAPCCD28CD28B7B7

2.Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用（1）Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2等細(xì)胞因子，可促進(jìn)Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞等增殖。

2.Th1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用（2）輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體：①Th1細(xì)胞IL-2B細(xì)胞漿細(xì)胞抗體②IFN-和IL-2B細(xì)胞漿細(xì)胞IgG

（二）Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性

通過二種方式提供第二信號輔助B細(xì)胞完成體液免疫應(yīng)答。（1）Th2細(xì)胞-B細(xì)胞間直接接觸：CD40L-CD40（2）Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子：IL-4、5、6等輔助B細(xì)胞激活活性封閉沒有Th細(xì)胞的幫助第1信號BIL-4、5、6第2信號Th2B第1信號CD40CD40LCD40B細(xì)胞活化的模型

二、CTL介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)（一）殺傷靶細(xì)胞

CD8＋CTL特異識別MHCI-抗原肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表面)

（1）釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質(zhì)（穿孔素）形成膜孔道細(xì)胞死亡（2）顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞(通過穿孔素在靶細(xì)胞表面所形成的孔道)降解DNA靶細(xì)胞凋亡（3）FasL(CTL)與Fas(靶細(xì)胞)結(jié)合降解DNA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

CTL細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷過程：特異性結(jié)合階段、致死性打擊階段、靶細(xì)胞的裂解CTL細(xì)胞殺傷作用的特點：抗原特異性、MHC限制性、連續(xù)殺傷（二）分泌細(xì)胞因子的效應(yīng)

1.IFN-

（1）直接抑制病毒復(fù)制；（2）誘導(dǎo)MHCI類分子表達(dá)；（3）活化巨噬細(xì)胞等。2.TNF-和TNF-

（1）協(xié)同IFN-活化巨噬細(xì)胞（2）與其受體TNFR-1結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞三、細(xì)胞免疫的特點發(fā)生緩慢（1-3天）多局限于抗原所在部位組織學(xué)變化為單個核細(xì)胞細(xì)胞浸潤為主的炎癥，以T淋巴細(xì)胞為主，M、NK細(xì)胞起協(xié)同作用。四、細(xì)胞免疫的生物學(xué)效應(yīng)抗胞內(nèi)感染作用（細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲）抗腫瘤免疫參與移植排斥反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)某些藥物過敏某些自身免疫病B細(xì)胞對TD—Ag的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答絕大多數(shù)是由TD抗原引起的

一、B細(xì)胞活化需要的信號TD—Ag刺激B細(xì)胞活化——需兩種信號1.第一信號（抗原刺激信號）——抗原與BCR復(fù)合物結(jié)合等；2.第二信號（Th細(xì)胞信號）——有二種方式（1）Th2細(xì)胞-B細(xì)胞間直接接觸：CD40L-CD40（2）Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子：IL-4、5、6等（3）Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子：IL-2、IFN-等

第三節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

二、B細(xì)胞經(jīng)由BCR（mIg）識別抗原不成熟B細(xì)胞：mIgM成熟B細(xì)胞：mIgM+mIgDBCR識別抗原的特點：BCR識別的抗原無須APC細(xì)胞進(jìn)行加工處理，也無MHC限制性。BCR可直接識別多種天然抗原物質(zhì)（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）。

三、第一活化信號經(jīng)由Igα/Igβ傳入胞內(nèi)mIg胞漿區(qū)短，與Igα/Igβ組成BCR復(fù)合物，通過Igα/Igβ傳導(dǎo)BCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號。mIg-Igα/Igβ產(chǎn)生刺激B細(xì)胞活化的第一信號

四、B細(xì)胞活化輔助受體的作用

CD19、CD21、CD81共同組成B細(xì)胞活化輔助受體復(fù)合物。CD21（CR2）

：補(bǔ)體C3d受體。CD19：與CD21交聯(lián)，向胞內(nèi)傳遞信號。CD81：與CD19交聯(lián)。意義：加強(qiáng)BCR傳遞的信號，使B細(xì)胞對抗原的敏感性增強(qiáng)100~1000倍。BCR復(fù)合物識別抗原后的意義1）產(chǎn)生刺激B細(xì)胞活化的第一信號2）mIg-Ag復(fù)合物內(nèi)化，經(jīng)加工處理（APC），以MHCII—抗原肽提呈在B細(xì)胞表面，被Th細(xì)胞識別，并誘導(dǎo)Th活化。

B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用

Th活化信號B細(xì)胞活化信號第一信號TCR－Ag－MHCBCR－Ag第二信號CD28－B7等CD40－CD40L五、Th細(xì)胞在B細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用Th輔助B細(xì)胞，提供B細(xì)胞活化的第二信號1.細(xì)胞膜表面黏附分子，特別是CD40L—

CD40。2.Th分泌細(xì)胞因子，作用于B細(xì)胞。

細(xì)胞因子的作用

活化的Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、活化和分化。主要的細(xì)胞因子包括1.Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ2.Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-4、5、6等活性封閉沒有Th細(xì)胞的幫助第1信號BIFN-γ,IL-2、4、5、6第2信號ThB第1信號CD40CD40LCD40B細(xì)胞活化的模型

B細(xì)胞的活化、增殖和分化

當(dāng)B細(xì)胞獲得二個活化信號后即成為活化B細(xì)胞，發(fā)生增殖和分化，mIg水平逐漸降低，而分泌型Ig逐漸增加。（1）其中一部分分化為漿細(xì)胞，合成和分泌各類Ig。漿細(xì)胞壽命長較短，其生存期僅數(shù)日，隨后即死亡。（2）另一部分可分化為小淋巴細(xì)胞，停止增殖和分化，并可存活數(shù)月至數(shù)年。當(dāng)再次與同一抗原接觸時，很快發(fā)生活化和分化，產(chǎn)生抗體的潛伏期短，抗體水平高，維持時間長，這種B細(xì)胞稱為記憶B（Bm）細(xì)胞，與機(jī)體的再次免疫應(yīng)答相關(guān)。ThB7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCTh1Th2BCD40LCD40IL-4、IL-5、IL-6BBBTh細(xì)胞活化、增殖B細(xì)胞活化、增殖漿細(xì)胞BCR抗原Bm

CD28IL-2和IFN-γTD-Ag誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程六、Ig親和力成熟在抗體生成過程中，抗體分子的平均親和力隨著時間的延長而增加，這種現(xiàn)象稱為抗體親和力成熟。體細(xì)胞的高頻突變：在抗原的誘導(dǎo)下發(fā)生，產(chǎn)生Ig親和力成熟。大量抗原→激活表達(dá)不同親和力BCR的B細(xì)胞克隆少量抗原→激活高親和力BCR的B細(xì)胞克隆

Ig類別轉(zhuǎn)換：指B細(xì)胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG、IgA、IgE類別的抗體。Ig類別轉(zhuǎn)換：在免疫應(yīng)答過程中，Ig分子的V區(qū)不變，H鏈C區(qū)發(fā)生改變，即抗體的抗原識別特異性不變，抗體的類型發(fā)生改變，這種現(xiàn)象稱為Ig類別轉(zhuǎn)換。

七、Ig類別轉(zhuǎn)換

B細(xì)胞在V區(qū)重排結(jié)束后，其子代細(xì)胞均具有及表達(dá)同樣的IgV基因，但I(xiàn)gH鏈C基因的表達(dá)是可以變化的。首先分泌的抗體是IgM。

Ig同種型轉(zhuǎn)換的發(fā)生是在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生的，并接受T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。

抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律

（一）初次應(yīng)答（primaryresponse）1.概念抗原初次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答2.特點

（1）潛伏期(誘導(dǎo)期)長(約7～10天)；

（2）抗體的種類是最初出現(xiàn)IgM，隨后出現(xiàn)IgG，在一定時間內(nèi)IgG能保持較高水平；

（3）抗體親和力低；

（4）維持時間短；

（5）總抗體水平低。

（二）再次應(yīng)答(secondaryresponse)1.概念：抗原再次進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的應(yīng)答。2.特點

（1）潛伏期短（約2～5天）；

（2）抗體的種類以高親和力的IgG為主，而

IgM的含量與維持時間與初次應(yīng)答相似；

（3）抗體親和力比初次應(yīng)答明顯增強(qiáng)；

（4）維持時間長；（5）總抗體水平高。7（三）意義

1.證明適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有記憶性

2.是疫苗接種的理論基礎(chǔ),疫苗預(yù)防接

種，常需二次以上。

TI-1抗原是一些B細(xì)胞有絲分裂原，如LPS等。

TI-2抗原為高度重復(fù)決定簇，如肺炎球菌莢膜多糖。B細(xì)胞對TI-Ag的免疫應(yīng)答TI-Ag分為TI-1和TI-2抗原B細(xì)胞對TI-Ag免疫應(yīng)答的特點不需Th細(xì)胞的輔助，可直接激活B細(xì)胞。對TI-Ag產(chǎn)生免疫應(yīng)答的細(xì)胞為B1細(xì)胞，只表現(xiàn)初次應(yīng)答的特性，而不表現(xiàn)再次應(yīng)答的一系列變化?？贵w類型一般為IgM，一般無類別轉(zhuǎn)換。

一、B細(xì)胞對TI-1抗原發(fā)生的應(yīng)答

TI-1抗原不僅能與BCR結(jié)合，還能與B細(xì)胞上的絲裂原(mitogen)受體（M受體）結(jié)合，二者有協(xié)同作用，引起B(yǎng)細(xì)胞的增殖分化，因此TI-1抗原又被稱為B細(xì)胞絲裂原，如細(xì)菌脂多糖。

（a）TI-1antigenTh細(xì)胞B2細(xì)胞B1細(xì)胞

1.對B細(xì)胞多克隆的非特異性激活：當(dāng)LPS高濃度時，通過與B細(xì)胞表面M受體的結(jié)合，激活多克隆B細(xì)胞，產(chǎn)生低親和力的IgM類抗體。LPS作為TI-1抗原的代表，引發(fā)的抗體應(yīng)答可以有以下兩種不同的機(jī)制。當(dāng)LPS低濃度時，其多糖類表位與特定BCR結(jié)合，其絲裂原基團(tuán)與M受體結(jié)合，可激活具有特異性BCR的B細(xì)胞，絲裂原參與第2信號的發(fā)送，但產(chǎn)生的抗體仍為低親和力的IgM。

2.對特異性B細(xì)胞克隆的激活：TI-2抗原合適的表位密度對B細(xì)胞活化是重要的。密度過低受體交聯(lián)不足，不能有效激活B細(xì)胞；密度過高使受體過度交聯(lián)，可致B細(xì)胞無應(yīng)答或無能。二、B細(xì)胞對TI-2抗原發(fā)生的應(yīng)答

TI-2抗原主要是多糖類的大分子，具有高度重復(fù)的抗原決定