中國藥科大學(xué)研究生藥劑學(xué)工業(yè)藥劑液體制劑

第一節(jié)概述1.定義：系藥物分散在適宜分散介質(zhì)中形成的液體狀制劑（除注射劑等滅菌制劑）2.分類：1）按分散系統(tǒng)：均相（低分子和高分子溶液等）非均相（溶膠劑、乳劑和混懸劑等）液體類型微粒大小特征制備方法溶液劑<1分子分散體系，體系穩(wěn)定溶解法溶膠劑1～100膠態(tài)分散體系，聚結(jié)不穩(wěn)定溶膠法乳劑>100液體微粒分散，聚結(jié)、重力不穩(wěn)定分散法混懸劑>500固體微粒分散，聚結(jié)、重力不穩(wěn)定分散法目前一頁\總數(shù)三十頁\編于十五點2）按給藥途徑：內(nèi)服（合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑等）外用（皮膚、五官科、直腸、陰道、尿道等）3.特點：1）優(yōu)點：分散度大，吸收快→AUC↑；給藥方便（多途徑、嬰幼兒及老人等）；刺激性↓（局部濃度低）2）不足：不穩(wěn)定；攜帶、運輸、貯存不便；多劑量誤差較大（藥匙→刻度→量杯→滴管）目前二頁\總數(shù)三十頁\編于十五點4.一般質(zhì)量要求：1）均相應(yīng)為澄明液，非均相粒子應(yīng)分散均勻，濃度準確2）具防腐力，無刺激性3）外觀、口感良好，方便攜帶和用藥等目前三頁\總數(shù)三十頁\編于十五點第二節(jié)處方基本組分（藥物+溶劑+附加劑）一、常用溶劑

*具有透皮促滲作用；>30%甘油和20%乙醇具有抑菌作用分類溶劑極性水、DMSO*、甘油（保濕劑）半極性乙醇*、1.2-PG*、PEG（低分子）非極性液狀石蠟、脂肪油、醋酸乙酯*、IPM*目前四頁\總數(shù)三十頁\編于十五點二、常用附加劑防腐劑（多劑量）矯味劑（口服）著色劑（安全、識別等）

pH調(diào)節(jié)劑穩(wěn)定劑抗氧劑金屬螯合劑目前五頁\總數(shù)三十頁\編于十五點三、液體藥劑的防腐1.重要性：保證生物穩(wěn)定提高質(zhì)量

保證療效和安全2.易混淆的概念1）抑菌劑：抑制微生物生長發(fā)育的物質(zhì)2）殺菌劑：破壞和殺滅微生物的物質(zhì)

目前六頁\總數(shù)三十頁\編于十五點3.藥典規(guī)定（每g或ml中）1）口服藥品：不得含大腸桿菌和活螨2）外用藥品：不得含綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌細菌數(shù)真菌數(shù)化學(xué)藥（每g）

<1000個

<100個液體制劑（每ml）

<100個

<100個（真菌和酵母菌）目前七頁\總數(shù)三十頁\編于十五點4.主要防腐措施1）防止污染：原輔料、生產(chǎn)工藝（設(shè)備、管道、容器等）、環(huán)境和人員等2）加防腐劑尼泊金類（甲<乙<丙<丁酯）：合用較佳（對大腸桿菌最強）；易增溶、絡(luò)合、吸附（塑料）苯甲酸（鈉）：防霉；pH↑→效果↓，最佳為4左右；常與尼泊金類合用表面活性劑（外用）：潔爾滅和新潔爾滅，洗必泰（醋酸氯乙定）揮發(fā)油（天然）：薄荷油、桂皮油、桉葉油等汞鹽和酚類等目前八頁\總數(shù)三十頁\編于十五點四、色香味調(diào)節(jié)液體藥劑的色香味的調(diào)節(jié)應(yīng)符合自然界中規(guī)律：植物或果實1.矯味劑：其它：CD包合、微囊、包衣等2.著色劑（天然或合成）：調(diào)節(jié)口味，配色保護（專利）等甜味劑蔗糖、山梨醇、甘乳醇、甘油、阿司帕坦、甜蜜素、甜菊甙芳香劑天然或合成香料膠漿劑水溶性高分子材料（干擾）泡騰劑CO2（麻痹）目前九頁\總數(shù)三十頁\編于十五點第三節(jié)增加溶解度的方法一、溶解度及其影響因素1.定義：在一定溫度（壓力）下，在一定量溶劑中藥物溶解的最大量（飽和液）藥典規(guī)定：極易溶>易溶>溶解>略溶>微溶>極微溶>幾乎不溶或不溶目前十頁\總數(shù)三十頁\編于十五點2.影響因素：1）藥物與溶劑（相似相溶）2）晶型和粒子大小3）溶解條件（溫度、壓力等）4）加入第三種物質(zhì)（助溶劑、增溶劑等）目前十一頁\總數(shù)三十頁\編于十五點3.增加溶解度的主要方法1）調(diào)節(jié)pH（制成可溶性鹽，屬于改變鹽基→新藥）2）引入親水基團（克林霉素→克林霉素磷酸酯等）3）加入助溶劑（乙二胺+茶堿→氨茶堿等）4）采用混合溶劑（潛溶性*）5）加入增溶劑（吐溫、SLS等）6）其它：CD包合、固體分散等目前十二頁\總數(shù)三十頁\編于十五點二、溶解速度及影響因素1.定義：單位時間內(nèi)溶解藥物的量（溶解快≠溶解度大）2.影響因素：溫度攪拌條件粒度濃度梯度目前十三頁\總數(shù)三十頁\編于十五點第四節(jié)溶液型液體藥劑1.溶液劑（solutions）

藥物溶解于溶劑中→澄明液體制劑制備方法：

1）溶解法

2）稀釋法溶劑加熱冷卻后加藥→熱敏藥穩(wěn)定、氧化↑、水解↓揮發(fā)性藥“最后”加入目前十四頁\總數(shù)三十頁\編于十五點2.糖漿劑（syrups）含藥或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液制備方法

1）溶解法（熱、冷）

2）混合法單糖漿不含藥，蔗糖濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）目前十五頁\總數(shù)三十頁\編于十五點3.甘油劑（glycerins）藥物溶于甘油中→專供外用的溶液劑主要用于五官科等腔道4.芳香水劑（aromaticwaters）含芳香揮發(fā)性藥物的飽和或近飽和水溶液制備方法：

1）溶解法

2）稀釋法

3）蒸餾法目前十六頁\總數(shù)三十頁\編于十五點5.濃芳香水劑含大量芳香揮發(fā)性藥物的乙醇（水）溶液6.醑劑(spirits)揮發(fā)性藥物的濃乙醇液（含60~90%乙醇）7.酊劑(tincture)藥物制成的濃乙醇液（>70%乙醇）目前十七頁\總數(shù)三十頁\編于十五點第五節(jié)溶膠劑1.定義：藥物以微細粒子（<100nm）分散在水中形成的非均相分散體系（疏水膠→吸收↑）2.性質(zhì)：1）光學(xué)特性（丁鐸爾現(xiàn)象）2）電學(xué)特性（ζ電位：雙電層之間的電位差）3）動力學(xué)（布朗運動→穩(wěn)定性↑）4）穩(wěn)定性（一般不穩(wěn)定，ζ電位→水化層↓→凝聚、沉淀↓，采用形成保護膠→穩(wěn)定性↑，如：蛋白銀等）目前十八頁\總數(shù)三十頁\編于十五點3.制備方法1）分散法機械法溶膠法超聲法2）凝聚法物理法化學(xué)法目前十九頁\總數(shù)三十頁\編于十五點第六節(jié)高分子溶液1.定義：高分子材料溶于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑2.性質(zhì)：1）荷電性（解離、結(jié)構(gòu)本身如AA）←pH影響2）鹽析（水化膜破壞→沉淀）3）陳化（放置自發(fā)凝結(jié)沉淀→中藥提取液放置過夜的作用）3.制備方法溶漲→溶解（有限溶漲→無限溶漲）目前二十頁\總數(shù)三十頁\編于十五點第七節(jié)混懸劑1.定義：難溶性固體藥物以微粒（0.5~10um）分散在分散介質(zhì)中→非均相液體制劑制備條件1）適合大劑量、難溶性藥物2）溶液混合→沉淀（復(fù)方時）3）有緩釋作用小劑量、劇毒藥不宜目前二十一頁\總數(shù)三十頁\編于十五點2.物理穩(wěn)定性1）沉降：粒徑↓、粘度↑、潤濕性↑→穩(wěn)定性↑V＝2）荷電與水化：絮凝與反絮凝防脫水3）絮凝與反絮凝：pH、電解質(zhì)等

目前二十二頁\總數(shù)三十頁\編于十五點4）結(jié)晶成長和轉(zhuǎn)型→穩(wěn)定性↓、AUC↓5）分散相濃度↑、溫度↑→穩(wěn)定性↓3.處方主要組分（穩(wěn)定劑）1）助懸劑（甘油、糖漿、PEG、高分子材料、觸變膠等）2）潤濕劑（表面活性劑）3）絮凝劑和反絮凝劑（高價離子>低價離子）目前二十三頁\總數(shù)三十頁\編于十五點4.制備方法1）分散法機械粉碎法水飛法膠體磨法氣流粉碎法2）凝聚法物理法（微晶結(jié)晶法）化學(xué)法目前二十四頁\總數(shù)三十頁\編于十五點5.質(zhì)量評價1）粒子大小及分布2）沉降容積比*（F=V/V0=H/H0）3）絮凝度*（β=F/F∞）4）重分散性試驗和流變學(xué)測定

F↑→β↑→穩(wěn)定性↑目前二十五頁\總數(shù)三十頁\編于十五點第八節(jié)乳劑

1.定義：互不相溶的兩相液體混合，其中一相以小液滴（0.1~10um）分散在另一相中形成的非均相分散體系分散相內(nèi)相非連續(xù)相分散介質(zhì)外相連續(xù)相亞微乳：0.1~0.5um

微乳：<0.1um

復(fù)乳：多重乳劑（二級乳）

電鏡圖目前二十六頁\總數(shù)三十頁\編于十五點2.分類O/W（O/W/O）W/O（W/O/W）兩者區(qū)別

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色接近油顏色稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電（幾乎）不導(dǎo)電水溶性染料外相染色內(nèi)相染色油溶性染料內(nèi)相染色外相染色目前二十七頁\總數(shù)三十頁\編于十五點3.特點：1）分散度↑→吸收↑→AUC↑2）O/W具有掩蓋不良嗅味（可加嬌味劑）3）對皮膚、粘膜滲透性↑，刺激性↓4）緩釋、靶向目