妊娠期合理用藥

妊娠期與新生兒合理用藥

亳州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科-沈孟榮妊娠期合理用藥第1頁(yè)一、概況

伴隨優(yōu)生優(yōu)育政策實(shí)施、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)發(fā)展與進(jìn)步，孕婦與胎兒死亡率顯著降低。不過，妊娠期間一些疾病必需藥品治療或預(yù)防，勢(shì)必造成對(duì)胎兒不良影響。比如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反應(yīng)停）治療妊娠嘔吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹兒”降生，震驚世界，喚醒了人們對(duì)藥品至畸作用高度重視，亦改變了“胎盤是胎兒天然屏障”假想。據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道，1971年孕婦用藥率為97%，而我國(guó)孕產(chǎn)婦用藥率高達(dá)85%，所以怎樣合理用藥并確保母嬰安全至關(guān)主要。妊娠期合理用藥第2頁(yè)圍產(chǎn)期藥理學(xué)正是研究圍產(chǎn)期內(nèi)藥品與胎兒和新生兒相互作用及其規(guī)律性。圍產(chǎn)期系指孕婦分娩前后一段時(shí)間。WHO將其要求為：從妊娠第28周到產(chǎn)后1周。妊娠前3個(gè)月是藥品致畸作用敏感期，凡可能致畸藥品此時(shí)應(yīng)禁用。從妊娠第14周到胎兒出生后4周，有些藥品如四環(huán)素、氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類、安定和鎮(zhèn)痛藥對(duì)胎兒和新生兒可能發(fā)生不良反應(yīng)，亦應(yīng)禁用或慎用。妊娠期合理用藥第3頁(yè)二、妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

1.藥品吸收采取口服路徑用藥，生物利用度（F）與其吸收相關(guān)，而妊娠期間胃酸分泌降低，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，胃腸平滑肌張力減退，蠕動(dòng)減慢，造成藥品吸收延緩，Tamx（血濃度達(dá)峰時(shí)間）延長(zhǎng)，Camx（峰濃度）偏低。妊娠期合理用藥第4頁(yè)2．藥品分布①表觀分布容積

妊娠期婦女血容量增加35～50%，血漿增加多于紅細(xì)胞增加，引發(fā)血液稀釋（生理性貧血），心輸出量增加，體液總量平均增加8000ml，Vd增大。所以，普通說來孕婦血藥濃度低于非妊娠期婦女。②藥品與蛋白結(jié)合妊娠期白蛋白降低，未與血漿蛋白結(jié)合（游離型）藥品極易轉(zhuǎn)運(yùn)至各房室，表觀分布容積增大；同時(shí)，在妊娠期許多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素類物質(zhì)占據(jù)，使妊娠期藥品蛋白結(jié)合率深入降低，故游離部分百分比增高，藥效增強(qiáng)，如地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、水楊酸等。

妊娠期合理用藥第5頁(yè)3．藥品代謝

妊娠期肝血流量改變不大，然而肝微粒體酶活性有較大改變。因?yàn)榇穗A段受高水平雌激素影響，膽汁淤積，藥品消除變慢，即肝臟消除減慢。4．藥品排泄伴隨心搏量和腎血流量增加，腎臟負(fù)擔(dān)加重，小球?yàn)V過率增加50%，肌酐去除率（Clcr）亦增加，尤其是主要隨尿排出藥品（如地高辛）。妊娠后期，仰臥時(shí)腎血流量降低使腎排出藥品作用延緩，尤其是合并高血壓者，腎功效受損，藥品排泄深入降低，易在體內(nèi)蓄積致毒副作用。妊娠期合理用藥第6頁(yè)三、藥品在胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)

在妊娠過程中：母體—胎盤—胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥動(dòng)學(xué)單位。胎盤對(duì)藥品起主要傳送作用。1．胎盤結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與功效

胎兒與母血不直接流通，由胎盤絨毛膜板相隔，有轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和內(nèi)分泌功效，并含有生物膜特征，所以有很多藥品可經(jīng)過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥品在胎盤運(yùn)輸部位是血管合體膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），隨妊娠期延長(zhǎng)，膜厚度減小，到后期僅為妊娠產(chǎn)早期10%。有些藥品如巴比妥、阿托品、抗生素、維生素等經(jīng)1-8分鐘即可抵達(dá)胎兒體內(nèi)，并可與母體血運(yùn)達(dá)平衡，如：阿托品1mg經(jīng)6min可使胎兒心跳加緊。妊娠期合理用藥第7頁(yè)妊娠期合理用藥第8頁(yè)2．胎盤運(yùn)輸方式(1)擴(kuò)散作用脂溶性高、分子量低于250中性分子和Na+、K+可經(jīng)過胎盤。(2)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)如氨基酸、水溶性維生素、鈣、鎂等，此時(shí)胎兒血中藥品濃度高于母血。(3)胞飲作用：藥品經(jīng)過合體細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入胎體，如蛋白質(zhì)、病毒及抗體等。(4)經(jīng)過膜孔或細(xì)胞裂隙是少見轉(zhuǎn)運(yùn)方式。胎盤小孔與胃腸道及血腦屏障小孔相同。凡分子量小于100藥品能夠經(jīng)過。妊娠期合理用藥第9頁(yè)3．影響藥品經(jīng)過胎盤原因胎盤對(duì)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)程度和速度受以下原因影響。(1)藥品脂溶性脂溶性高藥品易經(jīng)胎盤擴(kuò)散到胎兒血循環(huán)。如安替比林、硫噴妥鈉能很快地以擴(kuò)散形式經(jīng)過胎盤。反之，如非脂溶性藥品經(jīng)過胎盤速度很慢，如肝素等。(2)藥品分子量大小小分子藥品比大分子藥品擴(kuò)散速度快。分子量200～500藥品易經(jīng)過胎盤，分子量700～1000如多肽及蛋白質(zhì)等則穿過較慢。(3)藥品解離程度離子化程度低藥品經(jīng)胎盤滲透較快，如Na+、K+、Cl—。(4)與蛋白結(jié)協(xié)力藥品與蛋白結(jié)協(xié)力與經(jīng)過胎盤數(shù)量成反比。既藥品與蛋白結(jié)合后分子量越大越不易經(jīng)過胎盤。(5)胎盤血流量胎盤血流量對(duì)藥品經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)有顯著影響，妊娠期婦女患感染性疾病、合并糖尿病、心臟病，妊娠高血壓等，可破壞胎盤屏障，使胎盤滲透及轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生改變，可使一些原本不易經(jīng)過胎盤屏障藥品變得易經(jīng)過。妊娠期合理用藥第10頁(yè)四．胎兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

胎盤不能作為自然屏障有效保護(hù)胎兒免受藥品影響，大多數(shù)藥品可經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，有些藥品經(jīng)過代謝形成有害物質(zhì)使胚胎死亡或畸形。1．胎兒藥品吸收藥品經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胎體內(nèi)，并經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水中，而羊水中蛋白質(zhì)數(shù)量?jī)H為母體蛋白質(zhì)1/10至1/20，故藥品多以游離形式存在。妊娠12周后，藥品可被胎兒吞飲進(jìn)入胃腸道而吸收到血液循環(huán)，其代謝產(chǎn)物經(jīng)胎尿排出后再次被胎兒吞飲，如此循環(huán)即形成羊水腸道循環(huán)。妊娠期合理用藥第11頁(yè)2．胎兒藥品分布

①血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥品分布有很大影響。因?yàn)樘焊?、腦等器官血流量豐富，臍靜脈中藥品約有60～80%進(jìn)入肝臟，故肝內(nèi)藥品濃度高。而妊娠中后期，1/3～2/3臍靜脈血繞過肝臟，經(jīng)靜脈分流，大大增加了未經(jīng)處理而含有活性藥品抵達(dá)心臟和中樞而產(chǎn)生毒性。②胎兒血漿蛋白結(jié)合率顯著低于母體，故游離型藥品增加，造成毒性加大。③胎兒不一樣組織對(duì)藥品攝取含有選擇性：卵巢、腎上腺、肝臟含有相當(dāng)多類脂質(zhì)，對(duì)脂溶性藥品親和力大，可更多地吸收如安定、硫噴妥等；而胎兒腦含較多水分，腦磷脂相對(duì)較少，對(duì)脂溶性藥品親和力小。④胎兒血-腦屏障發(fā)育不完善，易造成藥品對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。妊娠期合理用藥第12頁(yè)3．胎兒藥品代謝

①胎兒藥品代謝主要器官是肝臟。胎兒肝臟中酶水平為成人30-50%，故對(duì)藥品代謝能力較成人低。第一步反應(yīng)過程從妊娠3個(gè)月開始出現(xiàn)（此時(shí)胚胎器官已形成，胎兒肝細(xì)胞已開始發(fā)育），故妊娠前3個(gè)月任何藥品都可能對(duì)胎兒產(chǎn)生致畸作用；第二步反應(yīng)是與葡萄糖醛酸結(jié)合形成苷類從尿中排出，不過，胎兒肝藥酶缺乏，對(duì)藥品代謝能力低，所以一些藥品在胎兒體內(nèi)濃度高于母體，如巴比妥、鎂鹽、維生素B、C等。②另外，胎盤和腎上腺對(duì)甾體類和多環(huán)碳?xì)浠衔镆灿写x功效。胎兒腎上腺比成年人相對(duì)大一些，含有高度活性細(xì)胞色素P450，這種酶是胎兒肝臟中濃度3倍。妊娠期合理用藥第13頁(yè)4.胎兒藥品排泄

妊娠11～14周開始,胎兒腎臟雖有排泄功效，不過因腎小球?yàn)V過率低，藥品及其降解產(chǎn)物排泄遲緩，尤其代謝后形成極性和水溶性大物質(zhì)較難經(jīng)過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，而在胎兒體內(nèi)蓄積造成損害，沙立度胺（thalidomide）悲劇發(fā)生就是形成水溶性代謝物在胎體內(nèi)蓄積結(jié)果。妊娠期合理用藥第14頁(yè)5．胎兒藥品治療學(xué)

近年降臨床已證實(shí)有效治療藥品如治療胎兒心律不齊藥品，又如，對(duì)預(yù)計(jì)要早產(chǎn)孕婦，妊娠期用腎上腺皮質(zhì)類固醇促使胎兒肺提前成熟。用藥治療時(shí)，應(yīng)選取經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，但不經(jīng)胎盤代謝、能保持藥效藥品，如腎上腺皮質(zhì)類固醇時(shí)宜選地塞米松。妊娠期合理用藥第15頁(yè)五、妊娠期合理用藥問題

孕婦罹患疾病，可影響子宮內(nèi)胚胎、胎兒。盡早治療有利于胎盤及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。因?yàn)閷?duì)胎兒胎盤損傷程度與用藥時(shí)胎齡親密相關(guān)。（一）慣用藥品致畸性1.妊娠早期用藥

受精卵著床于子宮內(nèi)膜前稱為著床前期，此期雖對(duì)藥品高度敏感，若受藥品損害嚴(yán)重，可致早期流產(chǎn)，如受到部分損害，可有賠償作用，不易有后遺作用，如曾短期服用少許藥品則無須擔(dān)憂。而受孕后3～12周（妊娠早期）是胚胎、和各器官處于高度分化、快速發(fā)育階段，藥品?？芍乱恍┫到y(tǒng)和器官畸形，能夠說妊娠12周內(nèi)是藥品致畸最敏感時(shí)期。妊娠期合理用藥第16頁(yè)(1)用藥與致畸關(guān)系畸形主要發(fā)生在器官形成早期即12周內(nèi)，妊娠12個(gè)周后胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥品致畸敏感性降低，但此時(shí)還未分化完全器官（生殖器）仍可受損。神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間連續(xù)分化、發(fā)育，藥品對(duì)它影響一直存在。除此之外，有些藥品致畸作用，可能不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。比如，孕婦因孕期服用乙烯雌酚致女嬰生殖器畸形即陰道癌，在青春期表現(xiàn)出來；孕早期乙醇日用量超出2g/Kg時(shí)先天性畸形發(fā)生率增加2～3倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、青霉胺、四環(huán)素、氯霉素、苯妥英鈉、華法林、丙戊酸鈉等被列為孕早期禁用藥。妊娠期合理用藥第17頁(yè)(2)藥品對(duì)胎兒危害分類標(biāo)準(zhǔn)1979年美國(guó)FDA依據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)及臨床實(shí)踐對(duì)胎兒不良影響，將藥品分成A,B,C,D,X五類：A類：是最安全一類，青霉素鈉。B類：動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)胎仔有危害，但臨床資料未能證實(shí)，或動(dòng)物試驗(yàn)未發(fā)覺有致畸作用，但無臨床驗(yàn)證資料。如紅霉素、磺胺類、地高辛。C類：僅在動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎作用，人類缺乏研究資料。（如慶大霉素，氯霉素）D類：有一定臨床資料表明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病必定有效、無替換藥品，效益遠(yuǎn)大于危害（如苯妥英鈉，鏈霉素）X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，是禁用藥品。妊娠期合理用藥第18頁(yè)2.中期與晚期用藥問題這一期對(duì)胎兒致畸可能性降低，但此時(shí)牙齒、神經(jīng)系統(tǒng)及女性生殖器仍在繼續(xù)發(fā)育，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在這些器官（如四環(huán)素）。3.妊娠期用藥須知單藥有效則防止聯(lián)適用藥；盡可能選取療效必定老藥，避用難以斷定對(duì)胎兒影響新藥；小劑量開始，防止大劑量；早期勿用C類及D類藥品。妊娠期合理用藥第19頁(yè)（二）煙酒與畸形

1.產(chǎn)生畸形可能性與飲酒量成正比，死亡率高出17%。酒精可損傷胎兒循環(huán)系統(tǒng)，造成缺氧，損傷腦組織，其代謝產(chǎn)物—乙醛含有致畸性。1978年，美國(guó)一項(xiàng)匯報(bào)中指出：孕婦天天飲酒量不可超出28g，不然會(huì)引發(fā)胎兒酒精綜合征（alcoholsyndrome）:胎兒面容異常、嗜睡、震顫、肢體畸形，心臟畸形。2.吸煙：吸煙母親所產(chǎn)胎兒與不吸煙者相比體重平均降低170g，天天吸煙15支以上者，胎兒體重平均低300g。吸煙時(shí)，母體釋放兒茶酚胺，引發(fā)子宮血管收縮，致胎兒缺氧，且CO、氰化物對(duì)胎盤有直接損傷。妊娠期合理用藥第20頁(yè)（三）化學(xué)物質(zhì)致畸

1.有機(jī)物質(zhì)：汽油可致胎兒大腦發(fā)育不全；生芽土豆致無腦兒、脊柱裂胎兒。2.金屬3.霉菌毒素污染：黃曲霉菌毒素可致肝癌。4.遺傳原因：如G-6-PD缺乏癥妊娠期合理用藥第21頁(yè)六、新生兒與藥品

（一）藥品吸收

1.口服：新生兒胃酸水平低，吸收功效因藥品而不一樣。如：口服氨芐青霉素新生兒比成人快1倍，但對(duì)苯巴比妥、核黃素、磺胺類則吸收慢。2.肌注：新生兒臀部小，肌肉量少，吸收不充分。3.皮膚粘膜?。赫嫫颖?，體表面積與體重之比較成人大，所以皮膚吸收較快，尤其是發(fā)炎或燙傷皮膚。如：新霉素治療燙傷，可致聽力減退。4.靜脈注射：透皮靜脈吸收最好，但應(yīng)控制速度。妊娠期合理用藥第22頁(yè)

（二）藥品分布

1.膜通透性：新生兒血-腦屏障通透性強(qiáng)，故腦脊液血藥濃度比成人高。2.蛋白結(jié)合率低，使游離藥品濃度升高，易造成中毒。如：苯妥英鈉在新生兒中游離占11%，而成人占7%。3.較高細(xì)胞外液：新生兒體內(nèi)水分占80%（成人占60%）；新生兒細(xì)胞外液占40%（成人20%）。故：新生兒細(xì)胞外液中藥品濃度低，不易進(jìn)入靶細(xì)胞。妊娠期合理用藥第23頁(yè)（三）藥品代謝和排泄

1.肝臟微粒體酶發(fā)育不完全，故藥品代謝慢，游離型濃度高。如：給新生兒氯霉素100mg/d，可致Gray-syndrome（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏）：呼吸、進(jìn)食困難、腹脹、肌肉松弛，體重減輕，體溫低、灰色紫紺，24-48小時(shí)內(nèi)即可死亡。2.腎小球?yàn)V過率低，腎小管重吸收功效低，對(duì)酸堿平衡調(diào)整功效較差。妊娠期合理用藥第24頁(yè)七、藥品從乳汁中排泄

（一）乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制—被動(dòng)擴(kuò)散與藥品分子量大小、脂溶性、解離度、血漿和乳汁中濃度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等原因相關(guān)。（二）轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁藥品對(duì)嬰兒影響

1.從母體血液排入乳汁中藥量小于嬰兒當(dāng)日治療量，故普通無影響。2.乳汁中藥品基本與母體藥品濃度一致，排藥量普通為母親用藥量1%，普通對(duì)嬰兒無太大影響，但與嬰兒飲奶量和藥品酸堿性相關(guān)：乳汁pH=7，堿性藥品易轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁，使其濃度高于母體幾倍，如嗎啡，故要注意成癮性藥品。妊娠期合理用藥第25頁(yè)從乳汁中排泄足以影響嬰兒藥品：

①成癮性鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡。②硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥及放射性碘，可致嬰兒甲低。③抗凝血藥苯茚二酮因蛋白結(jié)合率低，故易進(jìn)入乳汁，引發(fā)嬰兒嚴(yán)重皮下出血，而肝素、華法林不易進(jìn)入乳汁，故不屬于禁用之列。④抗生素：易引發(fā)嬰兒過敏及耐藥性。⑤母體缺乏VitB1時(shí)，乳汁對(duì)于嬰兒是有毒，可致嬰兒呼吸中有丙酮酸氣味，因?yàn)槿狈itB1，碳水化合物氧化不完全，中間產(chǎn)物堆積。VitB1（硫胺素）在肝臟中與磷酸形成TPP（硫胺素焦磷酸酯），它是α-酮酸氧化脫羧酶輔酶。妊娠期合理用藥第26頁(yè)八、新生兒用藥特有反應(yīng)

如上述新生兒藥代動(dòng)力學(xué)過程與大齡兒或大人有很大差異，用藥后可產(chǎn)生一些新生兒特有反應(yīng)。常見有以下：（一）對(duì)藥品有超敏反應(yīng)新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)還未健全，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品敏感，用嗎啡可引發(fā)呼吸抑制；常規(guī)量洋地黃即可出現(xiàn)中毒。對(duì)酸、堿和水、電解質(zhì)平衡調(diào)整能力差，過量水楊酸鹽可致酸中毒，應(yīng)用氯丙嗪易誘發(fā)麻痹性腸梗阻，使用糖皮質(zhì)激素時(shí)間長(zhǎng)即可誘發(fā)胰腺炎。妊娠期合理用藥第27頁(yè)（二）藥品所致新生兒溶血、黃疽和核黃疽胎兒出生后2～3d出現(xiàn)生理性黃疽，大約2周自然消退。新生兒應(yīng)用一些藥品可使血中游離膽紅素升高，加重黃疸，甚或誘發(fā)膽紅素腦病或核黃疽。1.易引發(fā)新生兒溶血或黃疸藥品見表8。藥品引發(fā)黃疽或溶血路徑可能有以下幾個(gè)方面：(1)溶血：紅細(xì)胞6－磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏新生兒發(fā)生溶血機(jī)率高。這類新生兒應(yīng)用水溶性維生素K、磺胺類、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪類利尿藥后，因還原型輔酶Ⅱ缺乏，致紅細(xì)胞還原型谷胱甘肽水平低，因而紅細(xì)胞膜和血紅蛋白硫基及含硫基酶受上述藥品氧化性損害所致。而新生兒維生素E缺乏也可使用維生素K制劑、磺胺類藥品后易造成溶血性貧血，而加重黃疽。妊娠期合理用藥第28頁(yè)(2)影響肝細(xì)胞處理膽紅素能力：膽紅素代謝過程中肝細(xì)胞膜上特異受體能攝取未結(jié)合膽紅素，并由載體蛋白將其轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)網(wǎng)質(zhì)，在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化下與葡萄糖醛酸結(jié)合成結(jié)合型膽紅素。利福平競(jìng)爭(zhēng)肝細(xì)胞膜特異受體，新生霉素有抑制葡萄糠醛酸轉(zhuǎn)移酶作用，二者均可使游離膽紅素增高。(3)增加膽紅素自腸道再吸收：應(yīng)用降低腸蠕動(dòng)藥品或殺滅腸道菌群藥品，首先使膽紅素在腸內(nèi)吸收量增多，另首先使膽紅素不能正常地被正常菌群還原為尿膽原，結(jié)合膽紅素又被β-葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功效損害用依靠紅霉素）可引發(fā)處理膽紅素能力下降。這些均可造成血清膽紅素水平上升。妊娠期合理用藥第29頁(yè)2.膽紅素腦病發(fā)病機(jī)理迄今對(duì)其發(fā)病機(jī)制未說明，不過多數(shù)研究提醒血清游離膽紅素升高或血腦屏障通透性降低與發(fā)病相關(guān)。因而能影響這兩個(gè)原因藥品，有可能促使膽紅素腦病發(fā)生。如頭孢美唑、頭孢曲松鈉和頭孢哌酮鈉等藥品在體內(nèi)竟?fàn)幇椎鞍捉Y(jié)合位點(diǎn)，可致血清游離膽紅素增高；又如靜脈滴注脂肪制劑，體內(nèi)游離脂肪酸增多，而游離脂肪酸也有競(jìng)爭(zhēng)白蛋自位點(diǎn)能力，故對(duì)上述藥品在新生兒時(shí)期要慎用，最好選取無競(jìng)爭(zhēng)力藥品，如頭孢唑林、頭抱噻肟、頭孢唑肟以及頭孢他啶等較為安全；既往在試驗(yàn)動(dòng)物中發(fā)覺有不少藥品含有和膽紅素競(jìng)爭(zhēng)白蛋白作用，但在臨床用藥資料表明較必定在體內(nèi)有競(jìng)爭(zhēng)能力藥并不多。近年研究說明羧芐西林、異惡唑西林、哌拉西林鈉、萘夫西林等也無與膽紅素竟?fàn)幇椎鞍啄芰?。Brodcrson曾提出氨芐西林快速推注可產(chǎn)生與白蛋白結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性?shī)Z位作用，但有學(xué)者不一樣意這一觀點(diǎn)。妊娠期合理用藥第30頁(yè)另外快速滴注高滲葡萄糖或碳酸氫鈉可使患者血漿滲透壓到達(dá)或超出345mmol／L，而動(dòng)物試驗(yàn)表明此數(shù)值血漿滲透壓可致膽紅素沉積于腦組織誘發(fā)膽紅素腦病。所以，臨床用藥常以5％葡萄糖作為稀釋液。一些藥品孕婦用后可經(jīng)過胎盤進(jìn)人胎兒體內(nèi)產(chǎn)生不一樣影響。有文章報(bào)道分娩時(shí)孕婦用地西伴，其娩出新生兒膽紅素水平超出205.2μmol/L者達(dá)20％，機(jī)理不清楚。硬膜外麻醉注射丁呱卡因者其娩出新生兒膽紅素水平高，可能與該藥使紅細(xì)胞變形性低下，紅細(xì)胞膜破壞相關(guān)。孕婦應(yīng)用頭孢噻啶、頭孢噻吩鈉、氨芐西林、異煙肼、利福平、苯妥英鈉等含有引發(fā)免疫性溶血藥品，并產(chǎn)生IgG抗體，該抗體可經(jīng)胎盤進(jìn)人胎體內(nèi)使胎兒紅細(xì)胞致敏，出生后新生兒，如也用相同藥品則可能發(fā)生藥品免疫性溶血，使黃疽加深加重。妊娠期合理用藥第31頁(yè)3.新生兒黃疸藥品治療(1)酶誘導(dǎo)劑：因新生兒肝微粒酶僅為成人1％一2％，故未結(jié)合膽紅素不能有效地與葡萄糖醛酸結(jié)合，而致高膽紅素血癥。酶誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體，增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶合成，使未結(jié)合膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)協(xié)力增加。肝去除膽紅素能力提升，其結(jié)果是血清游離膽紅素水平下降，普通須用藥2—3d才開始顯效。慣用藥品為苯巴比妥和尼可剎米，單獨(dú)應(yīng)用苯巴比妥療效比單用尼可剎米好，兩藥聯(lián)合應(yīng)用可提升效果。苯巴比妥還可增加肝細(xì)胞內(nèi)蛋白含量，使肝細(xì)胞膜通透性提升，從而增加肝細(xì)胞膜攝取未結(jié)合膽紅素能力。妊娠期合理用藥第32頁(yè)(2)抑制溶血過程慣用藥品為潑尼松或氫化可松，但有些人認(rèn)為無效。用量以下：潑尼松2．5mg/次，2～3次／d；氫化可松10～20mg／d，靜滴。(3)降低膽紅素形成近年發(fā)覺錫－原葉琳與膽紅素結(jié)構(gòu)相同，能抑制微粒體血紅素加氧酶，降低血清膽紅素水平，用于新生兒ABO溶血也有效。用量以下：錫－原卟啉0.5μmol／kg(相當(dāng)于0.25ml/kg)普通用1次。γ-球蛋白lg/kg，6—8h內(nèi)靜脈滴注。為降低游離未結(jié)合膽紅素，還可輸注白蛋白。據(jù)研究imp白蛋白可與10吧膽紅素聯(lián)結(jié)，因而用白蛋白可減輕游離未結(jié)合膽紅素對(duì)腦細(xì)胞損傷，預(yù)防核黃疽發(fā)生，但有白蛋白制劑含防腐劑，而防腐劑本身就可能具奪位作用伯苯甲酸鈉人最近生產(chǎn)白蛋白制劑中有不含防腐劑者，則無此弊病。用量：白蛋白1g/kg加10—20ml葡萄糖滴注，心衰者禁用，如無白蛋白可用血漿25ml/次滴注，l—2次／d。妊娠期合理用藥第33頁(yè)（三）高鐵血紅蛋白癥新生兒對(duì)造成高鐵血紅