美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀

年美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇連續(xù)狀態(tài)治療指南解讀王健達浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬第二醫(yī)院美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第1頁背景傳統(tǒng)定義：短暫癲癇發(fā)作：連續(xù)時間小于5分鐘癲癇發(fā)作。

長程癲癇發(fā)作：連續(xù)時間在5-30分鐘癲癇發(fā)作。

癲癇連續(xù)狀態(tài)（SE）：1次癲癇發(fā)作連續(xù)30min以上，或重復(fù)屢次發(fā)作連續(xù)>30min，且發(fā)作間期意識不恢復(fù)至發(fā)作前基線狀態(tài)[1]。本指南所用術(shù)語SE包含長程癲癇發(fā)作以及傳統(tǒng)定義上SE。SE表現(xiàn)形式：驚厥性癲癇連續(xù)狀態(tài)（CSE）：是指全方面性強直陣攣性（GTC）癲癇重復(fù)發(fā)作且每次發(fā)作間期神經(jīng)功效連續(xù)不能恢復(fù)到正?；€。

非驚厥性癲癇連續(xù)狀態(tài)（NCSE）：表現(xiàn)為癲癇發(fā)作后連續(xù)或波動“癲癇朦朧”狀態(tài)。（連續(xù)性腦電發(fā)作造成非驚厥性臨床癥狀。）

部分性癲癇連續(xù)狀態(tài)：表現(xiàn)為不伴意識障礙局灶性運動體征、局灶性感覺癥狀或局部功效受損（如失語）。[1]GlauserTA.JChildNeurol，;22(suppl5):38S–46S美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第2頁方法文件檢索范圍：MEDLINE和CurrentContents上1940年1月至年9月發(fā)表相關(guān)文章。Cochrane圖書館截至年4月相關(guān)文章。最終對38項隨機對照試驗(RCT)進行了評定：

4項研究被認(rèn)為具相關(guān)于效力I級證據(jù)，2項試驗為II級，剩下32項則為III級。美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第3頁文章等級到結(jié)論和推薦轉(zhuǎn)化美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第4頁需要處理問題

對于初始及后續(xù)治療，哪種抗驚厥藥是有效？哪些不良事件與給予抗驚厥藥相關(guān)？最有效苯二氮?類藥品是哪種？靜注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？什么時候抗驚厥藥效力顯著下降（即在經(jīng)過多少不一樣抗驚厥藥治療后成為難治性SE）？美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第5頁對于初始及后續(xù)治療，哪種抗驚厥藥是有效？26項RCT（2項I類，24項III類研究驗證了初始治療效力。其中25項RCT研究（2項I類，23項III類研究）中，苯二氮?類占了其中一個或兩種試驗藥品。

第一項I類研究中[1]，共納入273例兒童患者（年紀(jì)為3個月到18歲），將其隨機分配到地西泮組（0.2mg/kg

，最大劑量8mg）和勞拉西泮組（0.1mg/kg，最大劑量4mg），假如給藥5分鐘后癲癇發(fā)作仍連續(xù)，則能夠再次給藥，劑量為初始劑量二分之一，如再次給藥7分鐘后癲癇發(fā)作仍未終止，則給予磷苯妥英。結(jié)果顯示IV地西泮（101/140，72.1%）和IV勞拉西泮（97/133，72.9%）在10分鐘內(nèi)終止SE并在30分鐘內(nèi)無復(fù)發(fā)這個主要療效結(jié)局上無顯著差異。[1]JAMA;311:1652–1660.美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第6頁第二項I類研究即RAMPART試驗[2]，納入了120例兒童患者并將其隨機分配到IM咪達唑侖（>40kg給予10mg，13-40kg給予5mg）組（n=60）和IV勞拉西泮組（n=60）。結(jié)果顯示IM咪達唑侖（68.3%）和IV勞拉西泮（71.7%）在效力上無統(tǒng)計學(xué)差異，不過因為納入研究兒童例數(shù)相對較少，使得置信區(qū)間較寬，結(jié)論缺乏說服力[3]。[2]NEnglJMed;366:591–600.[3]Epilepsia;56:254–262.

結(jié)論：

IV勞拉西泮和IV地西泮已被確認(rèn)對于終止發(fā)作連續(xù)超出5分鐘癲癇有效（A級）。經(jīng)直腸給予地西泮、IM咪達唑侖、經(jīng)鼻腔給予咪達唑侖以及含服咪達唑侖對于終止連續(xù)5分鐘以上癲癇發(fā)作是很可能有效（B級）。經(jīng)鼻腔給予、舌下含服或經(jīng)直腸給予勞拉西泮，以及丙戊酸、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英作為兒童患者初始治療證據(jù)尚不足（U級）。IV丙戊酸與IV苯巴比妥同作為苯二氮?類治療失敗后二線治療，二者效力類似，不過丙戊酸含有更加好耐受性（B級）。美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第7頁哪些不良事件與給予抗驚厥藥相關(guān)？

結(jié)論：呼吸抑制是兒童SE患者中使用抗驚厥藥品相關(guān)最常見需要緊急治療不良事件（A級）。就呼吸抑制發(fā)生率而言，經(jīng)過任何路徑給予咪達唑侖、勞拉西泮和地西泮之間很可能沒有顯著差異（B級）。

唯一一項純兒童I類研究[1]提供了相關(guān)于兒童CSE患者IV勞拉西泮和IV地西泮相關(guān)不良事件最好證據(jù)。兩組中需要輔助通氣百分比沒有差異（勞拉西泮17.6%vs地西泮16%），而且吸入性肺炎發(fā)生率也沒有差異（每組各發(fā)生2例），而對于鎮(zhèn)靜狀態(tài)發(fā)生率而言，勞拉西泮組高于地西泮組（99/148，66.9%vs81/162

50%，絕對風(fēng)險差異為16.9%）。[1]JAMA;311:1652–1660.[2]Neurology1998;51:1274–1282.[3]NEnglJMed1998;338:1869–1875.兩項研究IM咪達唑侖治療組中分別有6.25%和2%兒童患者發(fā)生呼吸衰竭而需要人工通氣。有5項III類研究報道了兒童患者經(jīng)直腸給予地西泮后呼吸抑制發(fā)生率，介于1.2%~6.4%之間，然而另外2項III類研究及2項關(guān)于急性重復(fù)癲癇發(fā)作I類研究[2,3]并未發(fā)覺經(jīng)直腸給予地西泮患兒發(fā)生呼吸抑制問題，另外還有一項研究中6名經(jīng)直腸給予地西泮患兒也均未發(fā)生呼吸抑制。在兩項包含成人與兒童在內(nèi)I類研究中，嗜睡是經(jīng)直腸給予地西泮后出現(xiàn)最常見不良事件。美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第8頁最有效苯二氮?類藥品是哪種？結(jié)論：在兒童SE患者中，IV勞拉西泮和IV地西泮已被證實在療效上無顯著差異（A級）。非IV給藥咪達唑侖（IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）很可能比地西泮（IV/經(jīng)直腸給藥）更有效（B級）。一項對于6項兒童III類研究Meta分析顯示非IV（IM/經(jīng)鼻腔給藥/含服）咪達唑侖相比地西泮（IV/經(jīng)直腸給藥）能更有效地控制癲癇發(fā)作，且二者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率類似

[2]

。其中兩項研究均顯示，IM咪達唑侖和IV地西泮相比能更加快地終止癲癇發(fā)作[3,4]。一項I類研究納入了273例兒童并將其隨機分配到IV地西泮組和IV勞拉西泮組[1]，二者效力相同（地西泮，72.1%vs勞拉西泮，72.9%）。[1]JAMA;311:1652–1660.[2]AcadEmergMed;17:575–582.[3]PediatrEmergCare1997;13:92–94.[4]IndianJPediatr;72:667–670.美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第9頁靜注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？結(jié)論：

當(dāng)前尚無充分證據(jù)比較苯妥英和磷苯妥英效力（U級），相比苯妥英而言，磷苯妥英耐受更加好（B級）。當(dāng)二者皆可得時，考慮到耐受性關(guān)系，首選磷苯妥英，但苯妥英也是一個能夠接收替換方案（B級）。3項III類RCT比較了IV磷苯妥英和IV苯妥英耐受性[1]。相比苯妥英而言，未發(fā)覺磷苯妥英相關(guān)顯著心律失常，心率、呼吸及血壓改變。[1]DrugSaf;22:459–466.美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第10頁什么時候抗驚厥藥效力顯著下降？在兒童患者中，二線抗驚厥治療方案療效也較一線方案差，不過當(dāng)前尚無證據(jù)證實三線方案療效（C級）。美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第11頁SE治療流程圖美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第12頁年中國癲癇指南兒童CSE藥品治療流程美國癲癇學(xué)會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀第13頁已經(jīng)有充分證據(jù)證實苯二氮?類藥品（尤其是IM咪達唑侖，IV勞拉西泮，IV地西泮）效力、安全性及耐受性（A級，4項I類RCT），故其為推薦初始治療選擇。盡管IV苯巴比妥也已被確認(rèn)為作為初始治療是有效且耐受良好（A級，1項I類RCT），不過因為相比以上三種苯二氮?類藥品而言，它給藥速度較慢，所以IV苯巴比妥作為初始治療備選，而非首選藥品。對于院前處理或當(dāng)三種一線苯二氮?類藥品不可用時，經(jīng)直腸給予地西泮，經(jīng)鼻給予咪達唑侖或含服咪達唑侖也是初始治療不錯選擇（B級）。初始治療應(yīng)該單次給予足劑量，而不是分開屢次小劑量給藥。除了IV勞拉西泮或地西泮能夠重復(fù)給予一次足劑量外，其它初始治療