肝素誘導的血小板減少癥

肝素誘導的血小板減少癥肝素誘導的血小板減少癥第1頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT概念HIT流行病學

HIT機制

HIT臨床表現(xiàn)

HIT診療、治療及預防

Heparin-InducedThrombocytopenia肝素誘導的血小板減少癥第2頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity抗凝藥品歷史回顧19161924193619401950s1970s19761980s1990sOralInjectionSpoiled

sweetcloverDicoumaroldiscoveredWarfarinclinicaluseWarfarin/VitaminKmechanismHigh/lowdoseWarfarin/INRWarfarinclinicaltrialsHeparindiscoveredHeparinclinicaluseContinousheparininfusion/aPTTLMWHdiscoveredLMWHclinicaltrialsPentasaccharideclinicaltrialsXimelagatranclinicaltrialsDabigatranRivaroxabanApixabanAZD0837肝素誘導的血小板減少癥第3頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity1916

McLean:動物肝臟中提取出含有強烈抗凝作用物質(zhì)1918 Howell:將這種物質(zhì)命名為肝素（heparin）1933 CharlesandScott:從各種器官中純化肝素

Jorpes:肝素化學特征為分子量3000-30000糖胺多糖1938Brinkhous:肝素抗凝作用依賴一個血漿輔助因子1968

Abildgaard:血漿輔助因子命名為抗凝血酶III(ATIII)1970

化學解聚:LMWH1980 LMWH臨床試驗1981

Choay:合成戊多糖序列

戊多糖臨床試驗肝素歷史回顧WilliamH.HowellOOOOOHN-COCH3OOOHN-SO3-OHN-SO3-H2C-O-SO3-H2C-O-SO3-H2C-O-SO3-COO-COO-OHOHOHOHOHOSO3-OSO3-O肝素誘導的血小板減少癥第4頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity1957WeismannRE等在國際造影協(xié)會50屆年會報道了10例患者應(yīng)用肝素后發(fā)生動脈栓塞1969

Natelson在一個案報道中首次使用“Heparin-InducedThrombocytopenia”1973Silver,Rhodes及Dixon揭示了HIT主要特征—血小板降低、血栓形成及免疫發(fā)病機理70后期 一系列報道深入明確了HIT免疫學基礎(chǔ)HIT研究史ArchSurg.1958;76:219-225AnnInternMed.1969;71:1121-1125.肝素誘導的血小板減少癥第5頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity是由肝素類藥品引發(fā)一個以血小板降低為特征并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為血小板降低、血小板激活和血栓形成。概念HIT概念肝素誘導的血小板減少癥第6頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity試驗室檢驗診療HIT可見于1.5%to3%應(yīng)用肝素患者住院患者中近50%患者接觸肝素急性冠脈綜合征(UA/MI)肺栓塞深靜脈血栓形成缺血性腦卒中心房顫動導管診療及治療肝素沖管NEnglJMed1995;332:1330-5HIT流行病學肝素誘導的血小板減少癥第7頁8HIT分型HIT-IHIT-II肝素治療后發(fā)生時間1-4天5-14天血小板計數(shù)輕度降低，常<150x109/L,罕見<100x109/L基線水平下降30-50%，常<100x109/L發(fā)生率10-20%1-3%病因?qū)W不明免疫介導臨床結(jié)果良性、自限性可引發(fā)嚴重威脅生命動脈和靜脈血栓形成肝素誘導的血小板減少癥第8頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素誘導的血小板減少癥第9頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素分子與PF4形成抗原復合物鏈長度最少要到達14個單糖鏈，也就是說相對分子質(zhì)量在4200以上肝素分子才含有引發(fā)HIT潛在可能LMWH分子量較低，使用LMWH時HIT發(fā)生率較普通肝素低（其發(fā)生率只有普通肝素1/10）。HIT機制肝素誘導的血小板減少癥第10頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT危險原因使用時間：UFH<4d:0.2%，UFH>4d:2.6%其它危險原因:UFH>LMWH(RR:5.3)外科>內(nèi)科(RR:3.2)女性>男性(RR:2.4)既往使用(OR:4.9)遺傳？FCγIIa多態(tài)性，plateletGPIIIa

多態(tài)性AmJClinPathol

;129:282-6

可能僅僅是使用肝素沖洗導管或應(yīng)用肝素帽！肝素誘導的血小板減少癥第11頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT發(fā)生率肝素起源牛肺:1.9%to30.8%*豬小腸:1.3%to8%*前瞻性研究(P)及回顧性研究(R)(R)WarkentinandKelton,1994:3.4%(P)Warkentinetal,1995:2.7%(unfractionated;<1%LMW)(R)Schmitt,1993;Schulman,1997:1.1%to2.9%*包含HITI型.肝素誘導的血小板減少癥第12頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity1、血小板降低：往往是HIT首發(fā)癥狀，以首次用肝素5～14天后嚴重血小板降低為特征，或曾用肝素治療而再次使用24小時內(nèi)發(fā)生。

2、血栓栓塞：最常見并發(fā)癥，靜脈血栓﹥動脈血栓（4﹕1）。3、局部皮膚損害（10%）：注射部位出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死，由微血管血栓形成所致。

4、急性血小板激活綜合征（10%）5、播散性血管內(nèi)凝血（10%）HIT臨床表現(xiàn)肝素誘導的血小板減少癥第13頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT患者血小板計數(shù)分布SeminHematol1998;35(4):9-16.肝素誘導的血小板減少癥第14頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity深靜脈血栓形成*肺栓塞*靜脈性肢體壞疽腎上腺出血性壞死大腦竇血栓形成靜脈血栓栓塞*

HIT最常見并發(fā)癥AmJMed1996;101:502-507AnnInternMed.1997;127:804-812肝素誘導的血小板減少癥第15頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肢體動脈血栓形成腦卒中心肌梗死其它動脈血栓形成AmJMed1996;101:502-507肝素誘導的血小板減少癥第16頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT其它臨床并發(fā)癥肝素注射部位皮膚損害：痛性紅斑皮膚壞死急性血小板激活綜合征急性炎癥反應(yīng)(寒戰(zhàn)、發(fā)燒、心動過速、大汗及惡心等)暫時性完全遺忘癥

肝素誘導的血小板減少癥第17頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT是由抗體介導肝素作用副反應(yīng)經(jīng)典HIT：抗體產(chǎn)生和臨床表現(xiàn)經(jīng)常出現(xiàn)在開始使用肝素后5～10天，7～14天到達定義血小板降低癥閾值，即＜基礎(chǔ)值50%，極少超出14天以后發(fā)病。HIT出現(xiàn)時間肝素誘導的血小板減少癥第18頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT出現(xiàn)時間Day1Day4Day14Day30遲發(fā)型

HIT(9–40days)速發(fā)型HIT(24小時內(nèi))經(jīng)典HIT平均9天(4–14天)Heparin(re)ExposureTHROMBOCYTOPENIA(±THROMBOSIS)肝素誘導的血小板減少癥第19頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity速發(fā)型HIT：使用肝素24小時內(nèi)血小板降低。見于25~30%HIT患者；急性HIT血小板大幅度下降是因為再次接收肝素治療，循環(huán)中存在HIT抗體所引發(fā)免疫反應(yīng)所致過去100天內(nèi)(尤其是近1月來)曾使用過肝素與急性HIT親密相關(guān)遲發(fā)型HIT：停用肝素后幾天內(nèi)發(fā)生血小板降低癥。僅占HIT3％～5％，直到年才見報道。這些患者存在高濃度HIT抗體及PF4，即使在沒有肝素情況下也能激活血小板HIT出現(xiàn)時間肝素誘導的血小板減少癥第20頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT冰山現(xiàn)象血栓形成可發(fā)生于30%-80%血小板降低患者30%-50%含HIT抗體患者可造成無癥狀血小板降低

HIT抗體在約10%應(yīng)用肝素及近50%CABG患者中檢測到肝素誘導的血小板減少癥第21頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity血小板降低癥血小板激活檢測陽性HIT抗體檢測陽性血栓形成HITT(

heprininducedthrombocytopeniaandthrombosis)HIT患者

BrJHaematol,121:535HIT冰山現(xiàn)象肝素誘導的血小板減少癥第22頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT冰山現(xiàn)象孤立性HIT患者存在很高發(fā)生癥狀性血栓危險性，簡單地停用肝素或華法林替換時，形成有癥狀血栓危險性為20%～50％，產(chǎn)生致命血栓危險性為5%。孤立性HIT與HITT患者有相同疾病形成過程。HIT過程中血栓形成是連續(xù)，不論在血小板下降開始階段還是到達診療血小板降低癥閾值時，不論是否因為血小板降低癥而停用肝素，發(fā)生有癥狀血栓患者數(shù)量基礎(chǔ)相同（20%～50％）。

ArchInternMed.,164:361-369肝素誘導的血小板減少癥第23頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityAmJMed1996;101.DaysafterisolatedHITrecognized100908070605040302010052.8%024610121416818222628302420Cumulativefrequencyofthrombosis(%)肝素誘導的血小板減少癥第24頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHIT相關(guān)死亡率約18%5%受累患者需要截肢即使有嚴重血小板降低，大出血罕見恰當治療可降低發(fā)生率及死亡率HIT預后肝素誘導的血小板減少癥第25頁HIT診療（4T）Thrombocytopenia(>50%decrease)Timing5-14daysafterstartingheparinUnusualthromboembolism;skínlesions;anaphylaxisOThercausenotapparentTestforHITantibodiespositive(usuallystronglypositive)++++++Yes

HIT高度懷疑可能Thrombosis抗體陽性結(jié)合臨床高度懷疑可確診肝素誘導的血小板減少癥第26頁210Thrombocytopenia血小板下降>50%血小板下降30-50%血小板下降<30%Timingoffallinplateletcountorothersequelae發(fā)生時間5-10天或<1天(假如30天內(nèi)應(yīng)用過肝素)>10天,時間不確定,或<1天而近30天未應(yīng)用過肝素<4天(近期未應(yīng)用過肝素)Thrombosisorothersequelae新出現(xiàn)血栓;皮膚壞死;全身急性反應(yīng)進展性或再發(fā)血栓;皮膚紅斑;未證實血栓無OThercauseforthrombocytopenia無其它原因能夠解釋可能有其它原因有確切其它原因HIT診療（4T）BrJHaemost.,143:721-726肝素誘導的血小板減少癥第27頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityScore0-3:

HIT可能性極小(<5%)Score4-5:

HIT可能性較小(10-30%)Score6–8:

HIT可能性20%—80%,這些患者通常需要停用肝素HIT診療（4T）BrJHaemost.,143:721-726肝素誘導的血小板減少癥第28頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityAntigenAntibodyAgAbreactionTransgenicmiceexpressinghPF4,FC?IIa.MurinemonoclonalKKOSimilartoHITantibodyHIT試驗室檢驗肝素誘導的血小板減少癥第29頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity常見HIT抗體檢測方法：

1.測定肝素誘導血小板激活：用洗滌血小板體外聚集、血清素釋放（Serotoninreleaseassay，SRA）或血小板激活標識物方法測定。其特異性較高，但敏感性較低，尤其是血清素釋放試驗。

2.抗體-肝素-PF4復合物酶聯(lián)免疫試驗（ELISA）：有較高敏感性和較低特異性。高達70%行CABG手術(shù)患者會產(chǎn)生抗體，但只有其中2%發(fā)生HIT。HIT試驗室檢驗肝素誘導的血小板減少癥第30頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityIntJClinPract.,61:130-7SRA（%）ELISA（%）敏感型8897特異性～10086陽性預測值～10093陰性預測值8195HIT診療仍停留在試驗室支持臨床診療HIT試驗室檢驗肝素誘導的血小板減少癥第31頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity停用肝素（包含肝素沖管）停用VKA開始其它抗凝藥品治療檢驗是否有下肢深靜脈血栓血小板計數(shù)恢復后（>150X109/L），開始使用VKA不要給與預防性血小板輸注HIT處理標準Chest.,133:340s-380s肝素誘導的血小板減少癥第32頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity過去100天使用過UFH或使用史不明，準備應(yīng)用UFH或LMWH患者，推薦檢測基礎(chǔ)血小板計數(shù)，并在治療開始24小時內(nèi)重復檢測1次接收治療劑量UFH患者，推薦從4-14天最少每隔2-3天檢測1次血小板計數(shù)外科術(shù)后預防性應(yīng)用UFH高危HIT患者，推薦術(shù)后4-14天每隔1天檢測1次血小板計數(shù)接收預防劑量UFH內(nèi)科患者、預防劑量LMWH術(shù)后患者、用UFH沖管術(shù)后患者、或首次使用UFH接收LMWH內(nèi)科患者，推薦應(yīng)用后4-14天最少每隔2-3天檢測1次血小板計數(shù)僅接收LMWH治療或UFH沖管內(nèi)科患者，無須常規(guī)血小板計數(shù)檢測應(yīng)用磺達肝癸鈉（Fondaparinux）進行預防或治療患者，無須常規(guī)血小板計數(shù)檢測對門診應(yīng)用肝素患者，應(yīng)通知HIT及其經(jīng)典后遺癥HIT預防(第8版ACCP指南)Chest.,133:340s-380s肝素誘導的血小板減少癥第33頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity已接收或準備接收肝素治療（心臟或血管外科手術(shù)）患者，假如沒有血小板降低、血栓形成、肝素誘導皮膚損傷、或其它可能診療HIT臨床跡象，不推薦常規(guī)進行HIT抗體檢測正在接收肝素治療或2周內(nèi)使用過肝素，假如使用后4-14天血小板下降超出50%，和/或血栓事件發(fā)生，均應(yīng)進行HIT診療檢驗，即使患者在發(fā)生血栓形成或血小板降低后停頓肝素治療心臟外科術(shù)后4-14天出現(xiàn)血小板下降超出50%，和/或血栓事件發(fā)生，推薦進行HIT抗體檢測HIT預防(第8版ACCP指南)Chest.,133:340s-380s肝素誘導的血小板減少癥第34頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity高度懷疑或確診HIT，推薦應(yīng)用替換性、非肝素類抗凝藥品達那帕羅danaparoid（1B）、阿加曲班argatroban（1C）、來匹盧定lepirudin（1C）、磺達肝癸鈉Fondaparinux（2C）、比伐盧定Bivalirudin（2C）。而不再使用UFH或LMWH，也不提議開始或繼續(xù)使用VKA（1B）。使用VKA時診療為HIT患者，推薦應(yīng)用VitK（10mgpoor5to10mgIV）HIT治療(第8版ACCP指南)Chest.,133:340s-380s肝素誘導的血小板減少癥第35頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity有HIT史而HIT抗體陰性，須行心臟外科手術(shù)患者，推薦應(yīng)用UFH，而無須應(yīng)用非肝素類抗凝藥品（1B）。有HIT史，ELISA法抗體檢測陽性，而SRA法檢測抗體陰性，推薦應(yīng)用UFH，而無須應(yīng)用非肝素類抗凝藥品有HIT史患者處理(第8版ACCP指南)Chest.,133:340s-380s肝素誘導的血小板減少癥第36頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity高度懷疑或確診HIT患者，須行心導管檢驗或PCI，推薦應(yīng)用非肝素類抗凝藥品比伐盧定Bivalirudin（1B）、阿加曲班argatroban（1C）、來匹盧定lepirudin（1C）、或達那帕羅danaparoid（1B），而不再使用UFH或LMWH。有HIT史，而抗體檢測陰性患者，須行心導管檢驗或PCI，推薦應(yīng)用非肝素類抗凝藥品，而不再使用UFH或LMWH（2C）行PCI患者處理(第8版ACCP指南)Chest.,133:340s-380s肝素誘導的血小板減少癥第37頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityNEnglJMed;356:2653-5ThrombHaemost;99:779-81AmJHematol;83:876-8HIT時不支持使用磺達肝癸鈉報道作者例數(shù)診療劑量結(jié)果Warkentin（）1SRA強陽性，4T高積分2.5mg/d磺達肝癸鈉與HIT相關(guān)Rota（）1ELISA法檢測HIT抗體陽性，4T高積分2.5mg/d患者無DVT/PE，也未出現(xiàn)其它血栓栓塞，停用磺達肝癸鈉后，血小板計數(shù)恢復。磺達肝癸鈉可能誘導了HIT抗體產(chǎn)生Alsaleh（）1SRA、HIT抗體、HIPA均陽性，4T高積分2.5mg/d低劑量磺達肝癸鈉并不能預防DVT/PE肝素誘導的血小板減少癥第38頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityAnnPharmacother;43:1636-46直接凝血酶抑制劑：使用方法、劑量及監(jiān)測作者例數(shù)診療劑量結(jié)果Warkentin（）1SRA強陽性，4T高積分2.5mg/d磺達肝癸鈉與HIT相關(guān)Rota（）1ELISA法檢測HIT抗體陽性，4T高積分2.5mg/d患者無DVT/PE，也未出現(xiàn)其它血栓栓塞，停用磺達肝癸鈉后，血小板計數(shù)恢復?；沁_肝癸鈉可能誘導了HIT抗體產(chǎn)生Alsaleh（）1SRA、HIT抗體、HIPA均陽性，4T高積分2.5mg/d低劑量磺達肝癸鈉并不能預防DVT/PE肝素誘導的血小板減少癥第39頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity總結(jié)提升認識、定時監(jiān)測及時發(fā)覺、早期處理降低HIT發(fā)病率與死亡率肝素誘導的血小板減少癥第40頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityThanksforyourattention肝素誘導的血小板減少癥第41頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素誘導的血小板減少癥第42頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素誘導的血小板減少癥第43頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第44頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第45頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第46頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第47頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第48頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第49頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第50頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第51頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第52頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第53頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第54頁AffiliatedHospitalofNantongUniversity肝素類藥品作用機制肝素誘導的血小板減少癥第55頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityHeparinPentasaccharideThrombinATHeparinandthecoagulationcascadeProthrombinThrombinAntithrombinTenasecomplexFIXa

FVIIIaFXaFXProthrombinasecomplexFXa

FVaTheantithrombin/heparincomplexisapoorinhibitoroffibrin-boundthrombin肝素誘導的血小板減少癥第56頁AffiliatedHospitalofNantongUniversityFXaPentasaccharideLMWHATLowmolecularweightheparin

andthecoagulation