微生物感染與致病機制

基本概念細(xì)菌感染(bacterialinfection)或傳染:指細(xì)菌侵入宿主機體后，進行生長繁殖、釋放毒性物質(zhì)等引發(fā)不一樣程度病理過程。致病菌或病原菌(pathogen)：能使宿主致病細(xì)菌。非致病菌或非病原菌(nonpathogenicbacterium,nonpathogen)

4/25/20231微生物感染與致病機制第1頁少數(shù)細(xì)菌總有致病性許多細(xì)菌含有潛在致病性大多細(xì)菌不含有致病性4/25/20232微生物感染與致病機制第2頁第一節(jié)正常菌群與條件致病菌人體表和同外界相通口腔、鼻咽腔、腸道、泌尿生殖道等腔道中都借居著不一樣種類和數(shù)量微生物。當(dāng)人體免疫功效正常時，這些微生物對宿主無害，有些對人還有利，是為正常微生物群，通稱正常菌群（normalflora)。4/25/20233微生物感染與致病機制第3頁正常菌群分布4/25/20234微生物感染與致病機制第4頁正常菌群與條件致病菌正常菌群分布及數(shù)量人體各部位正常細(xì)菌數(shù)量

4/25/20235微生物感染與致病機制第5頁4/25/20236微生物感染與致病機制第6頁正常菌群生理學(xué)意義：

1．生物拮抗——作屏障2．營養(yǎng)作用——產(chǎn)營養(yǎng),合成維生素3．免疫作用——有免疫，SIgA4．抗衰老作用——產(chǎn)生SOD，除廢物5.抗腫瘤作用4/25/20237微生物感染與致病機制第7頁占位性生物屏障作用4/25/20238微生物感染與致病機制第8頁生物膜(biofilm，BF)是指附著于有生命和無生命體表有組織共生微生物群落。BF中含90％以上水分，其余是與微生物相關(guān)組成,其中包含活菌、死菌、代謝產(chǎn)物、細(xì)菌分泌大分子多聚物、吸附營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和微生物裂解產(chǎn)物。BF存在著各種生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂質(zhì)和磷脂等。顯微鏡下顯示，BF呈蘑菇狀，形成水道。陰道內(nèi)微生物就是寄生在這層膜里，從中取得營養(yǎng)，逃避宿主免疫排斥以及抗生素殺傷。

4/25/20239微生物感染與致病機制第9頁4/25/202310微生物感染與致病機制第10頁

條件致病菌(conditionedpathogen)：機體正常菌群與宿主間平衡狀態(tài)及正常菌群之間平衡，在一些特定情況下被打破，使原來不致病細(xì)菌成了致病菌。致病條件:借居部位改變免疫功效低下菌群失調(diào)(dysbacteriosis)菌群失調(diào)癥或菌群交替癥(microbialselectionandsubstitution)二重感染：金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌等二、機會致病菌(opportunitisticpathogen)4/25/202311微生物感染與致病機制第11頁細(xì)菌方面機體方面正常菌群/非致病菌條件致病菌？寄生部位改變菌群失調(diào)免疫功效下降條件致病菌

opportunisticpathogen

4/25/202312微生物感染與致病機制第12頁三、微生態(tài)平衡與失調(diào)微生態(tài)學(xué)(microecology)：是研究微生物與微生物、微生物與宿主、以及微生物和宿主與外界環(huán)境相互依存、相互制約科學(xué)。其基本研究內(nèi)容有微生態(tài)平衡（eubiosis)、微生態(tài)失調(diào)（dysbiosis)和生態(tài)調(diào)整（microecologicaladjustment)。

4/25/202313微生物感染與致病機制第13頁菌群失調(diào)（dysbacteriosis）正常菌群各菌種間百分比發(fā)生大幅度改變?yōu)榫菏д{(diào)。假如引發(fā)宿主生理功效紊亂或病理損傷造成出現(xiàn)癥狀，則稱為菌群失調(diào)癥或菌群交替(microbialselectionandsubstitution)。菌群失調(diào)時常造成二重感染或重合感染（superinfection)。4/25/202314微生物感染與致病機制第14頁影響微生態(tài)平衡原因環(huán)境原因人體微生態(tài)平衡分娩創(chuàng)傷微生物妊娠年齡月經(jīng)藥物激素手術(shù)射線免疫4/25/202315微生物感染與致病機制第15頁腸道正常菌群健康青年糞便涂片健康壯年糞便涂片健康老年糞便涂片4/25/202316微生物感染與致病機制第16頁Probiotics定義是含活菌和(或)包含菌體組分及代謝產(chǎn)物死菌生物制品，經(jīng)口或其它黏膜投入，意在黏膜表面改進微生物與酶平衡或刺激特異性與非特異性免疫。最近FAO對probiotics定義是：當(dāng)攝入足夠數(shù)量時能給宿主帶來有益、健康影響活微生物。國內(nèi)學(xué)者普通將probiotics翻譯為益生菌或微生態(tài)制劑。4/25/202317微生物感染與致病機制第17頁Probiotics制劑要求能夠很好地粘附于局部上皮細(xì)胞；能夠定居并繁殖，并形成正常、平衡菌群；各種制劑中要含有足量活菌，以確保每日最低攝入量，乳桿菌每日量不應(yīng)少于108個活菌；能夠阻止致病微生物粘附；能產(chǎn)酸性物質(zhì)、H2O2、生物活性物質(zhì)和細(xì)胞素等物質(zhì)，抑制致病微生物生長；安全，無副作用、無侵襲性和無致癌性。4/25/202318微生物感染與致病機制第18頁致病性（質(zhì)）細(xì)菌引發(fā)疾病能力毒力virulenceofbacteria（量）表示病原菌致病性強弱程度半數(shù)致死量（LD50）半數(shù)感染量（ID50）第二節(jié)細(xì)菌致病作用4/25/202319微生物感染與致病機制第19頁侵襲力產(chǎn)毒性

毒力侵入數(shù)量侵入門徑：呼吸道、消化道、皮膚傷口病原菌入侵、定居、繁殖、擴散細(xì)菌毒素一、細(xì)菌致病機制

4/25/202320微生物感染與致病機制第20頁一、細(xì)菌毒力

侵襲力invasiveness毒素toxins

4/25/202321微生物感染與致病機制第21頁(一)、侵襲力(invasiveness)定義：指細(xì)菌突破宿主皮膚、粘膜生理屏障，進入機體并在體內(nèi)定植、繁殖和擴散能力。

粘附因子(adhesivefactor)或粘附素(adhesin)莢膜、微莢膜(capsuleandmicrocapsule)侵襲性物質(zhì)酶類及侵襲素(invasin)透明質(zhì)酸酶卵磷脂酶膠原酶鏈激酶凝固酶

4/25/202322微生物感染與致病機制第22頁1.粘附與定植（1）黏附現(xiàn)象：微菌落：生物膜：由細(xì)菌利用胞外多糖彼此吸附連接形成（2）黏附性結(jié)構(gòu)物質(zhì)：

黏附素：主要為細(xì)菌蛋白質(zhì)黏附性物質(zhì)，可存在與菌毛頂端或次極端，在G-菌為外膜蛋白(OMP)，在G+菌為LTA、莢膜多糖。（3）黏附機制：配體與受體作用、靜電吸引（4）組織趨向性：細(xì)菌配體與宿主細(xì)胞受體結(jié)合是特異性。4/25/202323微生物感染與致病機制第23頁粘附因子

adhesivefactor菌毛：細(xì)菌經(jīng)過菌毛與宿主細(xì)胞表面菌毛受體結(jié)合，從而吸附至宿主靶細(xì)胞并定植。主要存在于G-菌，如大腸埃希菌定植因子抗原(conolizationfactorantigenⅠ,CAF-Ⅰ)、淋病奈瑟菌菌毛等。非菌毛粘附素：多存在于革蘭陽性菌，如金葡菌LTA、A群鏈球菌LTA-M蛋白復(fù)合物等。

4/25/202324微生物感染與致病機制第24頁細(xì)菌粘附4/25/202325微生物感染與致病機制第25頁2.莢膜和微莢膜

capsuleandmicrocapsule莢膜和微莢膜均含有抗吞噬、抗有害物質(zhì)殺傷和粘附作用，從而增強細(xì)菌侵襲力。比如炭疽桿菌、肺炎鏈球菌莢膜；A群鏈球菌M蛋白、傷寒沙門菌Vi抗原、大腸埃希菌K抗原等都是組成微莢膜組分。4/25/202326微生物感染與致病機制第26頁3.侵襲性物質(zhì)侵襲性酶類(invasiveenzymes)

葡萄球菌凝固酶、A群鏈球菌透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、DNA酶等。侵襲素(invasin)：在腸道桿菌中發(fā)覺，如傷寒沙門菌、痢疾志賀菌、致病性大腸桿菌等。可經(jīng)過存在于菌細(xì)胞表面侵襲素入侵腸上皮細(xì)胞，并深入擴散。侵襲素由inv基因編碼產(chǎn)生。4/25/202327微生物感染與致病機制第27頁(二)、毒素toxin是細(xì)菌在生長繁殖中產(chǎn)生和釋放毒性成份?？芍苯踊蜷g接損傷宿主細(xì)胞、器官，干擾其生理功效。內(nèi)毒素：是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中脂多糖（LPS）組分，只有當(dāng)細(xì)菌死亡裂解或用人工方法破壞菌體后才釋放出來。外毒素：由革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌在生長繁殖過程中釋放至菌體外毒性蛋白質(zhì)。4/25/202328微生物感染與致病機制第28頁外毒素特征：蛋白質(zhì)毒性作用強選擇性強理化穩(wěn)定性差抗原性強1.外毒素exotoxin活性單位結(jié)合單位AB4/25/202329微生物感染與致病機制第29頁依據(jù)外毒素對靶細(xì)胞親和性和

作用機制不一樣可分為三大類神經(jīng)毒素(neurotoxins)：破傷風(fēng)痙攣毒素、肉毒毒素細(xì)胞毒素(cytotoxins)：白喉毒素、葡萄球菌表皮剝脫毒素、葡萄球菌毒性休克綜合征毒素、A群鏈球菌致熱外毒素腸毒素(enterotoxins)：霍亂腸毒素、ETEC腸毒素、產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素、葡萄球菌腸毒素4/25/202330微生物感染與致病機制第30頁

類毒素（無毒抗原）外毒素（極毒抗原）抗毒素（抗毒抗體）免疫動物脫毒0.3-0.4%甲醛外毒素抗原性類毒素(toxoid)：外毒素受甲醛作用可使其蛋白活性滅活而不影響結(jié)合蛋白抗原性?？苟舅?antitoxin)：外毒素刺激機體產(chǎn)生中和抗體。4/25/202331微生物感染與致病機制第31頁2.內(nèi)毒素endotoxin特征主要由革蘭陰性菌產(chǎn)生?；瘜W(xué)組分是脂多糖(LPS)、理化穩(wěn)定性。毒性作用較弱，無選擇性，無組織特異性?？乖匀?，不能人工處理為類毒素。敗血癥皮膚表現(xiàn)4/25/202332微生物感染與致病機制第32頁內(nèi)毒素生物學(xué)作用：①致熱反應(yīng)

pyogenicity：②白細(xì)胞反應(yīng)：血循環(huán)中進入內(nèi)毒素時，中性粒細(xì)胞先急劇降低，后增多。③Shwartzman現(xiàn)象:局部DIC(disseminatedintravascularcoagulation)全身4/25/202333微生物感染與致病機制第33頁④內(nèi)毒素血癥與休克：當(dāng)血液中有大量革蘭陰性菌生長繁殖時，或病灶中細(xì)菌釋放大量內(nèi)毒素進入血循環(huán)時，宿主機體可出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）?？梢l(fā)微循環(huán)衰竭和低血壓為特征內(nèi)毒素休克。⑤小劑量內(nèi)毒素有免疫調(diào)整作用：激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和B細(xì)胞產(chǎn)生多克隆抗體，增強非特異性免疫功效。4/25/202334微生物感染與致病機制第34頁白喉霍亂破傷風(fēng)梭菌引發(fā)肌肉痙攣4/25/202335微生物感染與致病機制第35頁G-菌崩解和內(nèi)毒素釋放過程演示4/25/202336微生物感染與致病機制第36頁外毒素與內(nèi)毒素對比區(qū)分外毒素內(nèi)毒素起源G+菌與部分G-G-菌存在部位分泌到菌外，少數(shù)是崩解釋出細(xì)胞壁組分，菌裂解后釋出化學(xué)成份蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性60～80℃，30分鐘

160℃，2～4小時

作用方式與受體結(jié)合刺激細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)毒性作用強，對組織器官有選擇性，引發(fā)特殊臨床表現(xiàn)較弱，引發(fā)發(fā)燒、白細(xì)胞增多、微循環(huán)障礙、休克、DIC抗原性強，刺激機體產(chǎn)生抗毒素；脫毒形成類毒素弱，抗體作用弱4/25/202337微生物感染與致病機制第37頁(三)超抗原與疾病由細(xì)菌、病毒、支原體產(chǎn)生含有直接激活免疫反應(yīng)毒素蛋白，表現(xiàn)為產(chǎn)生大量T細(xì)胞和細(xì)胞因子。超抗原有三個基本特征：(1)激活含有特異性受體(TCR)VβT細(xì)胞；(2)不需要抗原遞呈細(xì)胞胞內(nèi)加工；(3)能夠同時與T細(xì)胞受體和抗原遞呈細(xì)胞表面MHC-Ⅱ類分子外側(cè)結(jié)合，分別誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。4/25/202338微生物感染與致病機制第38頁第四節(jié)感染發(fā)生與發(fā)展

(1)局部擴散局部表層擴散局部深層擴散(2)

全身擴散主要是進入血流擴散，還有經(jīng)過淋巴、神經(jīng)擴散。4/25/202339微生物感染與致病機制第39頁二、細(xì)菌性感染傳輸

（一）感染起源外源性感染（exogenousinfection）起源于宿主體外。病人和帶菌者：傳染病恢復(fù)期仍排菌者以及攜帶有一些致病菌但未出現(xiàn)臨床癥狀健康人。病畜和帶菌動物：人畜共患病內(nèi)源性感染（endogenousinfection）起源于宿主體內(nèi)或體表大多為正常菌群，少數(shù)為致病菌。4/25/202340微生物感染與致病機制第40頁2.傳輸路徑途徑方式疾病呼吸道氣溶膠，飛沫吸入肺結(jié)核、百日咳消化道糞-口方式，食入傷寒、食物中毒泌尿生殖道性接觸，粘膜損傷STD、淋病、梅毒創(chuàng)傷性感染皮膚、粘膜創(chuàng)傷皮膚感染，破傷風(fēng)血液輸血、注射、針刺細(xì)菌敗血癥、AIDS媒介昆蟲親密接觸、叮咬鼠疫，沙門菌病多路徑消化、呼吸、創(chuàng)傷結(jié)核、炭疸桿菌4/25/202341微生物感染與致病機制第41頁不感染隱性感染(inapparentinfection)：當(dāng)宿主體抗感染免疫力較強，或侵入病菌數(shù)量不多、毒力較弱，感染后對機體損害較輕，不出現(xiàn)或出現(xiàn)不顯著臨床癥狀，或稱亞臨床感染。特點：機體取得足夠特異免疫力（傳染源）潛伏感染(latentinfection)：當(dāng)宿主體與致病菌在相互作用過程中暫時處于平衡狀態(tài)時，病菌潛伏在病灶內(nèi)或一些特殊組織中，普通不出現(xiàn)在血液、分泌物或排泄物中。一旦機體免疫力下降，則潛伏致病菌大量繁殖，使病復(fù)發(fā)。結(jié)核分枝桿菌三、細(xì)菌感染類型4/25/202342微生物感染與致病機制第42頁顯性感染apparentinfection(傳染病)宿主細(xì)胞受到不一樣程度損害，生理功效發(fā)生改變，并出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征1．急性感染(acuteinfection)：數(shù)日到數(shù)周2．慢性感染(chronicinfection)：數(shù)月到多年1．局部感染（localinfection）2．全身感染（generalizedinfection；systemicinfection）

4/25/202343微生物感染與致病機制第43頁毒血癥（toxemia）：致病菌侵入宿主體后，只在機體局部生長繁殖，病菌不進入血循環(huán)，但其產(chǎn)生外毒素入血。外毒素經(jīng)血抵達(dá)易感組織和細(xì)胞，引發(fā)特殊毒性癥狀。比如白喉、破傷風(fēng)等。內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）:革蘭陰性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后釋放出大量內(nèi)毒素；也可由病灶內(nèi)大量革蘭陰性菌死亡、釋放內(nèi)毒素入血所致。4/25/202344微生物感染與致病機制第44頁菌血癥(bacteremia)：致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生長繁殖，只是短暫一過性經(jīng)過血循環(huán)抵達(dá)體內(nèi)適宜部位后再進行繁殖而致病。比如傷寒早期。敗血癥(septicemia)：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并產(chǎn)生毒性產(chǎn)物，引發(fā)全身性中毒癥狀。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞桿菌等。膿毒血癥(pyemia)：化膿性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并經(jīng)過血流擴散至宿主體其它組織或器官，產(chǎn)生新化膿性病灶。比如金黃色葡萄球菌膿毒血癥，常造成多發(fā)性肝膿腫、皮下膿腫和腎膿腫等。4/25/202345微生物感染與致病機制第45頁帶菌狀態(tài)有時致病菌在顯性或隱性感染后并未馬上消失，在體內(nèi)繼續(xù)留存一定時間，與機體免疫力處于相對平衡狀態(tài)。宿主------帶菌者（carrier）,主要傳染源4/25/202346微生物感染與致病機制第46頁第五節(jié)醫(yī)院內(nèi)取得性感染

指病人在住院期間發(fā)生感染，通稱醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomialinfection)或醫(yī)院取得性感染

(hospitalacquiredinfection)。①內(nèi)源性感染(endogenousinfection)，或稱本身感染，由病人自己體內(nèi)正常菌群引發(fā)感染；②交叉感染(crossinfection)，由醫(yī)院內(nèi)病人或醫(yī)務(wù)人員直接或間接傳輸引發(fā)感染；③醫(yī)源性感染(nosocomialinfection)，在治療、診療或預(yù)防過程中，因所用器械、藥品等消毒不嚴(yán)而造成感染。4/25/202347微生物感染與致病機制第47頁醫(yī)院感染（hospitalinfection）由醫(yī)院病原生物或其毒素造成局部或全身感染性疾病感染對象一切在醫(yī)院活動人群，包含患者、患者陪護人員、醫(yī)院職員4/25/202348微生物感染與致病機制第48頁醫(yī)院感染特點感染類型：以內(nèi)源性感染為主醫(yī)院感染微生物條件致病微生物：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及大腸埃希菌等常含有耐藥性甚至多重耐藥感染對象嬰兒