腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座

表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑ZD1839(Iressa)是一個口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等均證實有效。采取ZD1839加卡鉑及紫杉醇用于治療非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)III期試驗正在進(jìn)行中。二、侵襲遺傳學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第1頁腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第2頁三、轉(zhuǎn)移過程漸成學(xué)影響原因腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境腫瘤血管生成胞外基質(zhì)重塑粘附分子機(jī)體免疫代謝壓力內(nèi)容提要腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第3頁（一）腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境腫瘤侵襲性生長與各種生理性浸潤相同

如創(chuàng)傷愈合、新生血管形成、神經(jīng)軸突延伸類似腫瘤對局部微循環(huán)作用含有階段性細(xì)胞外基質(zhì)重塑是腫瘤浸潤前提

細(xì)胞外基質(zhì)與其它細(xì)胞：免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞、淋巴管、血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附增殖局部微循環(huán)形成支持腫瘤生長器官特異性微循環(huán)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第4頁三、轉(zhuǎn)移過程腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第5頁（二）腫瘤血管形成腫瘤新生血管形成過程促血管形成份子與抗血管形成份子平衡腫瘤血管生成調(diào)控因子VEGF/Angiopoietin/Ephhrins腫瘤新生血管形成與腫瘤形成關(guān)系無血管期：亞臨床期，直徑小于1~2mm血管期：對數(shù)生長久腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第6頁腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第7頁1.腫瘤新生血管形成過程腫瘤血管生成開啟血管內(nèi)皮細(xì)胞增值和遷移腫瘤新生血管成熟腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第8頁腫瘤血管生成過程腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表示內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移促血管生成因子趨化因子巨噬細(xì)胞再循環(huán)細(xì)胞外基質(zhì)降解基質(zhì)蛋白酶新生血管生成缺氧缺氧VEGFTNFU-PAMMP2MMP14MMP2激活U-PA尿激酶腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第9頁腫瘤組織中乏氧、各種細(xì)胞因子、癌基因、抑癌基因缺失與變異等均可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生VEGF，與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合后相互作用從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、游走、管腔形成以及血管通透性增加乏氧促進(jìn)VEGF顯著表示而癌基因C-src和p53可正向調(diào)整癌血管新生血管新生在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起決定作用腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第10頁淋巴轉(zhuǎn)移是腫瘤尤其是癌常見轉(zhuǎn)移路徑，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)通常作為腫瘤轉(zhuǎn)移信號同時也是患者預(yù)后主要指標(biāo)。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，血管內(nèi)皮生長因子及其受體家族發(fā)揮主要作用尤其是淋巴內(nèi)皮特異性受體：血管內(nèi)皮生長因子受體3（VEGFR-3）及其配體VEGF-C/D在促進(jìn)淋巴管生長具相關(guān)鍵作用腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第11頁腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第12頁腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)basicfibroblastgrowthfactor(bFGF)腫瘤/間質(zhì)產(chǎn)生血管生成抑制因子(大蛋白片段） 血管生成生成抑制乏氧、癌基因激活、抑癌基因滅活statinsendostatincanstatin血管形成機(jī)制：（二）腫瘤血管形成腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第13頁血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF)血管生成素Ephrins(最大生長因子受體家族——受體酪氨酸激酶亞家族Eph配體

VEGF和Angiopoietin-2成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)胎盤生長因子（PLGF)、TGF-β胰島素樣生長因子(IGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)2.腫瘤血管生成調(diào)控因子（1）促血管生成因子腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第14頁血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF)最強(qiáng)促血管生成因子包含VEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGF-E其受體VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3,前二者在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，后者在淋巴細(xì)胞上Ras和Raf是VEGF表示刺激劑雌激素、雄激素、活性氧代謝產(chǎn)物可上調(diào)其表示腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第15頁促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移經(jīng)過一氧化氮增加腫瘤血流量、血管通透性經(jīng)過誘導(dǎo)細(xì)胞基質(zhì)改變、細(xì)胞窗孔形成、細(xì)胞連接開放而增加細(xì)胞通透性VEGF-C結(jié)合VEGFR-3,促進(jìn)VEGFR-2、VEGFR-3表示VEGF-C/VEGFR-3與各種實體瘤淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床預(yù)后親密相關(guān)乳腺癌、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、食管腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第16頁血管生成素4種，結(jié)合到Tie-2受體介導(dǎo)血管穩(wěn)固化信息EphrinsEphrins是Ephrins酪氨酸激酶受體配體在原始動脈內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤血管生成中具有主要作用腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第17頁VEGF和Angiopoietin-2共同作用誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成PLGF、TGF-βHGF：誘導(dǎo)VEGF、PLGF表示促進(jìn)腫瘤血管生成IGF：刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生VEGF促進(jìn)血管生成與內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)增殖細(xì)胞向腫瘤方向轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第18頁FGF:成纖維細(xì)胞生長因子包含14個基因編碼、最少10結(jié)構(gòu)相關(guān)多肽調(diào)整血管生成促進(jìn)細(xì)胞增殖細(xì)胞-細(xì)胞間黏附蛋白產(chǎn)生、趨化、骨架發(fā)育、神經(jīng)分化抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第19頁結(jié)締組織生長因子

connectivetissuegrowthfactor,CTGF即刻早期基因CCN家族組員之一。CTGF與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用,可調(diào)整細(xì)胞間粘附遷移、促進(jìn)有絲分裂發(fā)生、細(xì)胞活化和參加血管生成。CTGF表示水平與各種組織惡性腫瘤發(fā)生進(jìn)展、浸潤轉(zhuǎn)移、血管生成及其預(yù)后親密關(guān)聯(lián)。腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第20頁CTGF直接促進(jìn)血管生成:CTGF促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞成管2.αvβ3依賴機(jī)制:αvβ3是整合素家族一員參加了整合素αvβ3介導(dǎo)細(xì)胞粘附，促進(jìn)游走提升生長因子誘導(dǎo)細(xì)胞增殖等功效誘導(dǎo)體內(nèi)血管生成。CTGF腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第21頁3.基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs相關(guān)機(jī)制:誘導(dǎo)MMPs表示并下調(diào)金屬酶組織抑制劑TIMPs表示,平衡作為血管支撐結(jié)構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)ECM降解和合成進(jìn)而促進(jìn)血管生成。4.與其它血管生成因子相互作用間接調(diào)整血管生成:與堿性成纖維細(xì)胞生長因子bFGF、VEGF、Cyr61等血管生成因子共同調(diào)整血管生成，腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第22頁EzrinERM:(Ezrin/Radixin/Moesin)蛋白家族主要組員連接細(xì)胞膜與細(xì)胞骨架,如:與細(xì)胞膜分子CD43、CD44、E-cadherin、ICAM-1及細(xì)胞骨架組員F-型肌動蛋白(F-actin)等連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞膜之間連接蛋白,對細(xì)胞膜區(qū)域整合和穩(wěn)定性起到結(jié)構(gòu)和功效調(diào)控作用。參加微絨毛形成及細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞運(yùn)動及黏附、細(xì)胞骨架重塑及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第23頁Ezrin蛋白家族和黏附分子2.腫瘤調(diào)控因婦科腫瘤、消化道腫瘤、黑色素瘤及鼻咽癌、成人軟組織腫瘤、兒童骨肉瘤和橫紋肌肉瘤等。蛋白異常表示可賦予腫瘤細(xì)胞高轉(zhuǎn)移活性,影響并參加到腫瘤轉(zhuǎn)移多個步驟如:從原發(fā)灶脫落并含有運(yùn)動性、侵入周圍組織及脈管系統(tǒng)、穿透基底膜、選擇性在靶器官增殖形成轉(zhuǎn)移灶等。Ezrin蛋白為腫瘤診療、治療和預(yù)后評價提供新思緒和標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第24頁（2）抑制血管生成因子煙曲霉素（Fumagillin)(TNP-470\AGM1470)干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferoninducedprotein10,IP-10)血管抑素(Angiostantin)內(nèi)皮抑素(endostantin)血管生成素2(Angiopoietin，Ang-2)血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin,TSP-1)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第25頁煙曲霉素（Fumagillin)(TNP-470\AGM1470)TNP-470選擇性抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長與遷移降低腫瘤血管生成抑制細(xì)胞周期依賴激酶2干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10)干擾管樣結(jié)構(gòu)形成選擇IL-8\bFGF血管生成活性降低腫瘤血管生成抑制細(xì)胞周期依賴激酶2腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第26頁血管抑素(Angiostantin)經(jīng)過腫瘤介導(dǎo)纖維蛋白溶解產(chǎn)生抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖并上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素表示膠原C-末端一個20kDa蛋白片段抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制轉(zhuǎn)移癌生長，使原發(fā)腫瘤消退內(nèi)皮抑素(endostantin)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第27頁血管生成素2(Angiopoietin，Ang-2)經(jīng)過與Ang-1競爭結(jié)合Tie-2受體抑制血管生成血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin,TSP-1)42kDa三詳細(xì)糖蛋白與CD36受體結(jié)合由凝血酶激活血小板alpha顆粒釋放多功效金屬蛋白影響各種間質(zhì)細(xì)胞生長與功效參加纖維蛋白形成與降解抑制血管生成腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第28頁腫瘤抗新生血管生成治療面臨問題①怎樣確定臨床試驗所使用最正確劑量和用藥時間。②動物試驗與臨床試驗差異。腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專家講座第29頁③抗血管生成治療怎樣與化療、放療及其它生物治療進(jìn)行有效結(jié)合④毒副作用：抗血管藥品毒副作用主要表現(xiàn)為：形成血栓、出血、生殖/排卵/妊娠功效障礙、傷口愈合延遲等其它各種毒副作用。⑤微血管標(biāo)識和計數(shù)。⑥尋找新內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)識物（二）腫瘤血管形成腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展專