雌激素和抗衰老

雌激素與抗衰老研究

及臨床應用浙江大學醫(yī)學院從屬婦產(chǎn)科醫(yī)院周堅紅雌激素和抗衰老第1頁內(nèi)容關鍵點衰老表現(xiàn)雌激素生理作用雌激素與女性衰老關系雌激素抗衰老臨床應用雌激素和抗衰老第2頁衰老（agingorsenescence）隨年紀增加機體逐步出現(xiàn)退行性改變死亡率上升普遍性內(nèi)因性進行性有害性實質(zhì)：身體各部分器官系統(tǒng)功效普遍逐步衰退過程雌激素和抗衰老第3頁衰老細胞改變組織中細胞數(shù)量降低，細胞分化與修復功效顯著減退細胞出現(xiàn)空泡樣改變，有淀粉樣蛋白和免疫復合物類沉積，細胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素，是衰老機體普遍現(xiàn)象細胞核攜帶大量遺傳信息被改變或丟失，細胞生理活動出現(xiàn)紊亂，細胞喪失原有活力，逐步發(fā)生退行性改變雌激素和抗衰老第4頁衰老機體改變體內(nèi)水分和固體成份，如肌肉、肝、腎器官細胞數(shù)降低體內(nèi)總水分應占體重60%，到老年期降低到45-50%肌肉占體重百分比由年輕人50%降到25%體液量下降、實質(zhì)細胞降低和細胞內(nèi)液降低，體內(nèi)鉀含量降低與老年人常見肌無力相關脂肪顯著增多雌激素和抗衰老第5頁衰老代謝機能下降機體代謝所需酶類和生物活性物質(zhì)含量降低，胃蛋白酶、細胞色素氧化酶、血清脂蛋白脂酶等生物活性下降老年人酶活力降低40-60%，基礎代謝率下降15%，使得機體整體代謝功效減退內(nèi)分泌代謝、生殖、神經(jīng)傳導等生理功效展現(xiàn)下降趨勢雌激素和抗衰老第6頁衰老免疫機能改變胸腺及骨髓退化使T細胞生成受到影響，T細胞殺傷效應、增殖情況及細胞因子產(chǎn)生都有改變淋巴細胞對特異性抗原刺激反應性下降，抗體效價降低免疫應答能力低下，對細菌、病毒產(chǎn)生抗體效價降低患病常表現(xiàn)為復雜難以控制，恢復時間長雌激素和抗衰老第7頁衰老抗氧化機能改變衰老機體血漿過氧化脂質(zhì)（LPO）隨齡而增高衰老過程中紅細胞超氧化物歧化酶（SOD）活性隨齡而降低SOD能去除體內(nèi)產(chǎn)生過多自由基，已成為衰老生物學主要標志有利于健康長壽保持機體抗氧化能力維持SOD在較高水平雌激素和抗衰老第8頁衰老時各系統(tǒng)生理改變循環(huán)系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)雌激素和抗衰老第9頁女性壽命長于男性主要原因雌激素發(fā)揮抗衰老作用相關上調(diào)抗氧化物基因長壽相關基因表示延緩機體器官和組織退行性改變女性比男性平均壽命長5~10年VinaJetal,BiolChem,雌激素和抗衰老第10頁雌激素生理作用雌激素產(chǎn)生器官雌激素產(chǎn)生細胞雌激素成份雌激素作用卵巢（95%）腎上腺皮質(zhì)胎盤卵泡顆粒細胞黃體顆粒細胞促進生殖系統(tǒng)生長發(fā)育第二性征出現(xiàn)促進和維持機體多系統(tǒng)發(fā)育和功效雌酮（estrone）30雌二醇（estradiol）雌三醇（estriol）20雌激素和抗衰老第11頁雌激素受體受體類型——高度同源性ErαErβ受體分布——靶器官雌激素和抗衰老第12頁雌激素作用靶器官腦眼睛牙齒

血管舒縮心臟乳房結腸泌尿生殖道骨質(zhì)生殖系統(tǒng)乳腺組織泌尿系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)臟：血管、肝、腎皮膚骨骼雌激素和抗衰老第13頁雌激素與女性衰老關系女性卵巢貯備時間約30~35年隨年紀增加原始卵泡逐步耗竭青春期——30~50萬20~40歲——7萬40歲后——1萬絕經(jīng)后數(shù)——百個卵巢開始退化萎縮

雌激素和抗衰老第14頁雌激素與女性衰老關系絕經(jīng)后雌激素降低，無疑會引發(fā)全身各系統(tǒng)改變不一樣器官和組織水平，雌激素降低發(fā)揮了不一樣程度作用血管舒縮癥狀泌尿生殖道萎縮神經(jīng)精神癥狀老年性疾病發(fā)生率增加——與衰老直接相關雌激素和抗衰老第15頁雌激素低下造成泌尿生殖系統(tǒng)萎縮雌激素缺乏年輕女性——子宮發(fā)育不良卵巢早衰——生殖道萎縮、性欲下降等絕經(jīng)后——生殖泌尿系統(tǒng)萎縮影響非常明確長久臨床實踐表明：雌激素能夠有效地治療低雌激素引發(fā)泌尿生殖道萎縮雌激素和抗衰老第16頁雌激素缺乏引發(fā)骨質(zhì)疏松人類骨代謝：骨形成和骨吸收雌激素是抑制骨吸收雌激素缺乏時，骨吸收增加，加速骨丟失骨質(zhì)疏松癥治療缺乏有效地藥品，預防較治療更為主要HT可預防骨密度快速下降雌激素和抗衰老第17頁雌激素調(diào)整心血管疾病內(nèi)源性雌激素經(jīng)過直接調(diào)整血管和間接調(diào)整心臟危險原因而發(fā)揮作用雌激素促進血管擴張，調(diào)整內(nèi)皮細胞生長和移行年紀增加和絕經(jīng)是造成脂肪代謝異常主要原因肥胖加重脂肪代謝異常絕經(jīng)后脂代謝異常與動脈粥樣硬化直接相關E降低影響心血管系統(tǒng)功效絕經(jīng)后心血管病發(fā)生率是絕經(jīng)前2~3倍HT能否預防絕經(jīng)后婦女冠心病備受關注雌激素和抗衰老第18頁雌激素調(diào)整心血管疾病年紀在50~55歲婦女，絕經(jīng)早期HT降低冠心病發(fā)生60歲單用ET使CHD發(fā)病率降低50%而年紀>70歲或絕經(jīng)>20年以上開始HT增加CHD發(fā)病率子宮切除者，任何年紀開始ET不增加CHD風險HT降低全部60歲婦女總死亡率50%

MansonJE,etal.NEnglJMed,雌激素和抗衰老第19頁雌激素調(diào)整神經(jīng)系統(tǒng)和認知功效性激素：對人體各個發(fā)育階段腦功效有調(diào)整作用E：大腦學習、記憶、情緒及運動協(xié)調(diào)功效絕經(jīng)過渡期：部分女性出現(xiàn)失眠、健忘、情緒不穩(wěn)定、煩躁易怒絕經(jīng)后婦女：早期可表現(xiàn)輕度認知功效障礙最早和最突出表現(xiàn)——學習記憶功效下降是伴隨婦女卵巢功效自然衰退而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變SuzukiS,etal.FrontNeuroendocrinol,個體差異很大：年紀、遺傳ET：對較年輕婦女認知功效有改進作用尤其改進了詞匯記憶和注意力尤其是有癥狀和近期絕經(jīng)婦女雌激素和抗衰老第20頁雌激素與糖代謝絕經(jīng)對糖尿病影響還有爭議絕經(jīng)后HT可能改進胰島素抵抗而降低糖尿病發(fā)生風險對已確診糖尿病患者糖代謝有益或無影響雌激素和抗衰老第21頁雌激素調(diào)整皮膚生理雌激素：起著主要調(diào)整作用上皮角化皮膚纖維化黑色素從容年紀：皮膚干燥、粗糙變薄、皺紋增多、彈性下降人體衰老意味著機體組織結構和功效發(fā)生改變衰老在皮膚表現(xiàn)尤為突出，遠較其它器官顯著早絕經(jīng)婦女HT可顯著延緩皮膚衰老/白嫩遺傳原因生活方式雌激素和抗衰老第22頁雌激素與血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)老化：不一樣程度改變血凝活性纖溶活性血小板活動血管內(nèi)皮細胞雌激素起著極其主要作用

StevensonS,etal,ClinIntervAging,血栓風險影響血液系統(tǒng)原因：遺傳環(huán)境原因，飲食習慣、是否吸煙、運動——調(diào)整各種蛋白合成雌激素和抗衰老第23頁雌激素與惡性腫瘤乳腺癌：<60歲應用HT5年——發(fā)生率下降WHI資料HT5.2年1萬個婦女增加8例對無子宮婦女，單用ET，未增加風險子宮內(nèi)膜癌：應用孕激素能夠防止風險結腸癌：風險顯著下降上皮性卵巢癌：危險度可能輕度增加許多惡性腫瘤伴隨年紀增加而發(fā)病率升高乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌高發(fā)年紀40~49歲雌激素和抗衰老第24頁性激素治療（hormonetherapy）女性因卵巢功效衰退性激素不足出現(xiàn)或將發(fā)生健康問題時——補充是女性抗衰老治療主要內(nèi)容之一雌激素和抗衰老第25頁雌激素抗衰老臨床應用雌激素和抗衰老第26頁探索個體化用藥方案（病例）對每個人用藥劑量需要進行探索雌激素劑量判斷依據(jù)癥狀緩解程度E2到達月經(jīng)周期早卵泡期水平——180pmol/L孕激素劑量序貫方案——每個月10~14天，使內(nèi)膜轉化地屈孕酮10~20mg/d甲羥孕酮4~10mg/d微?；S體酮200~300mg/d連續(xù)聯(lián)合——1/2~1/3序貫劑量因人而異按需用藥重視監(jiān)測雌激素和抗衰老第27頁個體化用藥是關鍵考慮原因：1.年紀2.有沒有子宮3.危險原因4.卵巢功效衰退情況絕經(jīng)過渡期絕經(jīng)后早期絕經(jīng)晚期5.癥狀（僅外陰陰道癥狀，局部）每位婦女都是獨一無二，有她自己危險和利益?zhèn)€體危險譜對每一位婦女都是最主要當婦女相望HT時，個體化治療取得健康利益危險最小提升QOL雌激素和抗衰老第28頁用藥標準效果最好副作用最少劑量最低接收性最正確價格最適宜對于提前絕經(jīng)婦女劑量較普通要大最少用至正常自發(fā)性絕經(jīng)年紀之后，應按照正常絕經(jīng)后婦女管理指南雌激素和抗衰老第29頁嚴格掌握HT適應證和禁忌證應用雌激素對絕經(jīng)期婦女機體各系統(tǒng)和疾病發(fā)生和進展產(chǎn)生近期和遠期影響，存在較大個體差異

BucciarelliP,Climacteric,因為個體遺傳原因、健康情況、生活方式等差異，掌握適應證和禁忌證探索個性化抗衰老用藥方案，是臨床醫(yī)師含有挑戰(zhàn)性長久任務雌激素和抗衰老第30頁適應證：A級推薦絕經(jīng)相關癥狀血管舒縮障礙，潮熱、盜汗睡眠障礙疲憊，情緒不振，易激動煩燥，頭痛，輕度抑郁2.泌尿生殖道萎縮相關問題陰道干澀、疼痛、重復性陰道炎細菌引發(fā)膀胱炎、性交后膀胱炎尿頻和、尿急、排尿困難、夜尿3.骨質(zhì)疏松癥高危原因（含低骨量）及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥雌激素和抗衰老第31頁禁忌證：1.已知或懷疑妊娠2.原因不明陰道出血或子宮內(nèi)膜增生3.已知或懷疑患有乳腺癌4.已知或懷疑患有與性激素相關惡性腫瘤5.患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱?個月內(nèi)）6.嚴重肝腎功效障礙7.血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡8.腦膜瘤（禁用孕激素）

子宮內(nèi)膜癌乳腺癌雌激素和抗衰老第32頁慎用情況子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥還未控制糖尿病及嚴重高血壓有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡乳腺良性疾病、乳腺癌家族史雌激素和抗衰老第33頁把握HT開啟時間絕經(jīng)過渡期可開始使用卵巢功效減退相關癥狀出現(xiàn)發(fā)生于43~50歲絕經(jīng)10年內(nèi)小于60歲不推薦對70歲絕經(jīng)期婦女開啟HT

WHISteeringCommittee.JAMA,雌激素和抗衰老第34頁HT連續(xù)時間沒有必要和理由做強行限制——共識只要益處大于壞處——應一直給予應定時進行個體化危險/受益評定能夠依據(jù)評定情況決定療程長短，并決定是否繼續(xù)或長久應