生物制劑藥代動力學(xué)專家講座

目錄1生物制劑的特點生物類似物2恩利?的生產(chǎn)工藝恩利?的藥代動力學(xué)3恩利?的儲存及冷鏈運輸生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第1頁生物制劑是一些生物大分子，如蛋白、疫苗等，由有生命活性系統(tǒng)生產(chǎn)傳統(tǒng)制藥產(chǎn)品則多為小分子化學(xué)物生物制劑比傳統(tǒng)化學(xué)藥品更含有靶向性生物制劑比小分子化學(xué)物要復(fù)雜多生物制劑特點生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第2頁慣用生物制劑生產(chǎn)系統(tǒng)及使用百分比酵母動物細(xì)胞轉(zhuǎn)基因動物轉(zhuǎn)基因植物細(xì)菌細(xì)胞恩利?—倉鼠細(xì)胞生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第3頁Etanercept(Enbrel)生物技術(shù)藥品制劑與化學(xué)藥品比較復(fù)雜C2224H3472O701S36Etanercept(Enbrel)InsulinMTX:C20H17O5N7A45kD氨基酸934平均分子量 150kD理化特征依那西普

胰島素50C254H377O75N65S6小分子藥品平均重量是約500道爾頓類似胰島素樣蛋白質(zhì)重量約5000D依那西普重量是約150,000道爾頓生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第4頁

生物制劑生產(chǎn)工藝成功原因生產(chǎn)一個質(zhì)量恒定產(chǎn)品主要原因：需要一個敏感活性系統(tǒng)復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)中間產(chǎn)物不穩(wěn)定性滅菌過程注冊法規(guī)中關(guān)于流程要求生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第5頁

生物制品

小分子藥品生物藥品生產(chǎn)工藝預(yù)期合成細(xì)微改變均可影響生物系統(tǒng)物理和化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)簡單，定性相對簡單、規(guī)范明確復(fù)雜、特異分子結(jié)構(gòu)需要大量技術(shù)，每一項都含有潛在不足活性普通定義明確定量存在困難或者需要大量分析方法雜質(zhì)含有明確標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范定性和定量存在挑戰(zhàn)生物污染物無作為業(yè)內(nèi)實施標(biāo)準(zhǔn)潛在細(xì)菌、真菌、病毒及TSE污染免疫原性無可能形成抗體

生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第6頁目錄1生物制劑的特點生物相似物2恩利?的生產(chǎn)工藝恩利?的藥代動力學(xué)3恩利?的儲存及冷鏈運輸生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第7頁1

Guidelineonsimilarbiologicalmedicinalproducts.EMEA/CHMP/BWP/437/,,10CompanyLogoBiosimilar定義歐洲藥品管理局（EMEA）關(guān)于生物相同性藥品（Biosimilar）定義1

指與原本作為參考并取得上市許可生物藥品相同但不完全相同生物藥品如：Reditux/

Rituxan;EPO/Eprex；恩利?

/益賽普EMEA同時強調(diào)：“因為生物相同性藥品與其參考生物藥品只是相同而不是相同，所以需要由醫(yī)學(xué)專業(yè)人士來對選擇使用生物藥品還是其生物相同性藥品作出判斷

Similar≠Same相同≠

相同生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第8頁Biosimilar≠GenericdrugCompanyLogoGenericdrugBiosimilar生產(chǎn)方式化學(xué)合成活有機體,酵母菌,細(xì)菌或動物細(xì)胞，所以含有異質(zhì)性分子結(jié)構(gòu)小分子，結(jié)構(gòu)簡單大分子，復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)判定方法分子光譜測定法綜合物理化學(xué)分析和生物測定給藥方式大多數(shù)為口服非口服給藥(IV,SC和IM)制造工藝很輕易再生產(chǎn)對生產(chǎn)工藝，溫度，生產(chǎn)條件等要求高安全性缺乏靶向特異性，造成較高毒性反應(yīng)含有免疫原性生物制品結(jié)構(gòu)復(fù)雜、存在變異、修飾和批間差異、影響產(chǎn)品質(zhì)量原因很多，生產(chǎn)過程微小改變都有可能影響產(chǎn)品藥效和安全性。生物類似物（Biosimilar）概念不一樣于化學(xué)仿制藥（Genericdrug）生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第9頁生物類似物（Biosimilar）

生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第10頁生物類似物（Biosimilar）

生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第11頁

蛋白結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)，生產(chǎn)工藝，保留運輸條件微小不一樣，能夠造成療效，安全性，免疫原性方面顯著差異

-12-SmalldifferencescanhaveBIGimpact;BigdifferencecanhaveNOimpact紅細(xì)胞生成素相同物因免疫原性差異曾造成嚴(yán)重不良反應(yīng)如：再如：生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第12頁生物類似物（Biosimilar）

生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第13頁14AAPSNationalBiotechnologyConference

June生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第14頁CompanyLogo

療效，安全性，免疫原性不一樣生產(chǎn)過程細(xì)胞系不一樣免疫原性培育過程血清不一樣不一樣雜質(zhì)純化過程雜質(zhì)不一樣免疫原性結(jié)構(gòu)分析氧聚糖含量不一樣等藥代/去除率不一樣恩利?與益賽普不一樣結(jié)果【1】高壓液相色譜（SEC-HPLC）顯示,與恩利?相比，益賽普有高達近4.5倍聚合體.凝膠電泳（cSDS）結(jié)果也顯示有額外蛋白片段。益賽普生物活性比恩利?降低近25%結(jié)論：兩種藥品含有不一樣生物化學(xué)和功效特征1AAPSNationalbioteconologyconference-6-20-26M1066生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第15頁目錄1生物制劑的特點生物相似物2恩利?的生產(chǎn)工藝恩利?的藥代動力學(xué)3恩利?的儲存及冷鏈運輸生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第16頁從DNA到恩利?——恩利?生產(chǎn)流程細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞庫提純配方不一樣細(xì)胞不一樣方法、試劑、參考標(biāo)準(zhǔn)不一樣操作、洗脫條件基因相同但載體不一樣不一樣介質(zhì)，反應(yīng)器培養(yǎng)環(huán)境生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第17頁18依那西普(恩利)生產(chǎn)數(shù)以萬升生物反應(yīng)器計算機作環(huán)境控制pH-pO2溫度-pCO2營養(yǎng)劑-排污無菌環(huán)境且無致熱原滿足每個活細(xì)胞生理需要國外單克隆抗體藥品生產(chǎn)普通發(fā)酵規(guī)模在~10000L，高甚至達100000L；而國內(nèi)大部分還停留在50-100升試驗室規(guī)模，無法到達正式生產(chǎn)要求。國內(nèi)恩利類似物生產(chǎn)企業(yè)構(gòu)建了500L試生產(chǎn)線、750L生產(chǎn)線。生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第18頁先進、嚴(yán)格生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控每一批恩利均需要：43天制造過程；經(jīng)過16個試驗室，31道抽檢程序！生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第19頁目錄1生物制劑的特點生物相似物2恩利?的生產(chǎn)工藝恩利?的藥代動力學(xué)3恩利?的儲存及冷鏈運輸生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第20頁全人源化、可溶性、由人腫瘤壞死因子受體2(TNFR2/p75)胞外配體結(jié)合部位與人IgG1Fc片段連接組成融合和蛋白二聚體與TNF結(jié)合，阻止其與細(xì)胞表面受體結(jié)合，減輕炎癥反應(yīng)TNF可溶性TNF恩利??免疫細(xì)胞恩利??作用機制恩利??恩利?說明書生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第21頁腫瘤壞死因子(TNF)-α是一個關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子，參加免疫系統(tǒng)發(fā)展和維持，與許多疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、克羅恩病和牛皮癬等有主要關(guān)系腫瘤壞死因子-αTNF在RA中作用機制及影響HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497腫瘤壞死因子(TNF)腫瘤壞死因子(TNF)在肉芽腫形成和發(fā)展過程中似乎也很主要生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第22頁腫瘤壞死因子(TNF)–βTNF-β與TNF-α有相同生物學(xué)活性，可在機體免疫功效尤其是淋巴器官形成和炎癥過程中發(fā)揮作用恩利??含有雙相抑制作用，能夠同時與TNF-α和TNF-β結(jié)合，抑制TNF生物活性，阻斷TNF介導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)DanielE.Furst,etal.SeminArthritisRheum.(36):159-167腫瘤壞死因子-β

生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第23頁商品名恩利?益賽普?類克?修美樂?通用名依那西普注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白英夫利昔單抗阿達木單抗抑制TNF-α是1是1是3是2抑制TNF-β是6無證據(jù)否7否7產(chǎn)生中和抗體否1無證據(jù)是3是2藥品半衰期<3天1約3天88-9.5天314天2第一個上市國家(時間)美國(1998年)僅在中國上市（）美國（1999年）美國()當(dāng)前市場上幾個生物制劑對比生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第24頁吸收單次劑量皮下注射恩利??25mg，健康受試者中測得平均血清峰值濃度為1.65±0.66μg/ml，曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml絕對生物利用度恩利??從皮下注射部位遲緩吸收，在單次劑量后約48小時達峰值濃度，絕對生物利用度為76%6名健康受試者接收恩利??10mg皮下注射，平均絕對生物利用度為58%，皮下注射和靜脈注射平均血藥濃度-時間曲線見下列圖10位RA患者和健康受試者皮下注射或靜脈注射恩利??絕對生物利用度相同(62.6%)恩利??吸收與生物利用度HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497恩利?說明書請點擊生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第25頁0.5小時靜脈注射(10mg)皮下注射(10mg)恩利??血藥濃度(ng/mL)點擊圖片返回皮下注射和靜脈注射平均血藥

濃度-時間曲線

HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第26頁分布在單次注射恩利??受試者中表觀分布體積為12±6L皮下注射恩利??25mg，每七天2次，24周后表觀分布體積為18.5L大于血漿容積(3.75L)大于細(xì)胞外水分(~16L)按60%絕對生物利用度計算，恩利??分布體積為6-11L恩利??分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn)態(tài)分布體積為10.4LHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497恩利??說明書恩利??分布理論上藥品均勻分布所占有體液容積生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第27頁恩利?在滑膜液中濃度患者編號恩利?治療第5周滑膜液第5周血漿10020-000950mg/2周20.974.610020-001650mg/2周22.938.010020-001950mg/周103114BQL(BelowDetectionLimite):低于檢測限恩利?在滑膜液中濃度(ng/mL)HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497

生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第28頁恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度(ng/mL)恩利??10mg-100mgHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497皮下注射恩利??10mg-100mg穩(wěn)態(tài)血藥濃度劑量百分比恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第29頁恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-49750mg恩利??每七天1次(n=21)和25mg恩利??每七天2次(n=16)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4mg/l和2.6mg/l；Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l；穩(wěn)態(tài)AUC分別為297mgh/l和316mgh/l在一項強直性脊柱炎患者群體藥代動力學(xué)分析中，50mg恩利??每七天一次(N=154)和25mg每七天二次(N=148)，恩利??穩(wěn)態(tài)AUC分別為466μg.hr/mL和474μg.h/mLHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497恩利??說明書50mg每七天1次與25mg每七天2次穩(wěn)態(tài)AUC相同生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第30頁恩利??代謝與排泄代謝恩利??從體內(nèi)去除遲緩，半衰期約70小時，去除率為160/80mL/hRA患者去除率為0.066L/hr，比健康志愿者中觀察值0.11L/hr略低排泄經(jīng)過多肽、氨基酸路徑重新轉(zhuǎn)化為氨基酸或者由膽汁、尿液排泄HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol;45:490-497恩利??說明書生物制劑藥代動力學(xué)專家講座第31頁藥代動力學(xué)影響原因單劑量研究結(jié)果RA患者藥品動力學(xué)參數(shù)于健康受試者相同，吸收遲緩，需2-3天到達峰值濃度，平均Cmax為1072ng/mL，低于健康受試者(1460ng/mL),去除率低，半衰期較長，為120±30小時多劑量研究結(jié)果與單劑量研究結(jié)果相同50mg每七天1次和25mg每七天2次濃度-時間參數(shù)、有效性和安全性相同體重，性別，病程不影響依那西