生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座

主要內(nèi)容BCS相關(guān)概念介紹BCS應(yīng)用范圍BCS決議樹及應(yīng)用實(shí)例生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第1頁BCS概念提出

Amidon等在1995年提出依據(jù)藥品溶解性和滲透性將藥品分為4個群組Fig.1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal.生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第2頁BCS提出目標(biāo)BCS最初是基于對藥品上市后變更以及放大生產(chǎn)給予免去生物等效性研究考慮,采取測定體外溶出度來代替體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測研究。

最近,基于BCS分類體系免去生物等效研究應(yīng)用已擴(kuò)展至口服仿制藥（速釋制劑）申請。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第3頁基本藥品BCS分類情況世界衛(wèi)生組織列舉130種可供口服給藥基本藥品中，已經(jīng)有61種進(jìn)行了對應(yīng)BCS分類。ClassQuantityⅠ21Ⅱ10Ⅲ24Ⅳ6Tab.1Thedistributionof61drugs生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第4頁BCS分類依據(jù)溶解性高溶解性藥品是指在37℃下，pH在1~7.5范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml藥品。滲透性高滲透性藥品是指在沒有證聽說明藥品在胃腸道不穩(wěn)定情況下，有90%以上藥品被吸收。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第5頁怎樣定義高滲透性人體腸道灌流試驗(yàn)

原位動物模型Caco-2細(xì)胞滲透性試驗(yàn)

高于美托洛爾

人體藥品動力學(xué)試驗(yàn)絕對生物利用度>85%（若存在肝臟首過效應(yīng)，尿中回收藥量>85%)

通常，能夠經(jīng)過油水分配系數(shù)來大約預(yù)計(jì)藥品滲透性（logP>1.72為高滲透性藥品），但忽略了主動轉(zhuǎn)運(yùn)和主動外排過程。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第6頁在研項(xiàng)目藥品BCS分類例1：鹽酸****Solubility：水：5.59×10-05mg/ml，Dv=536672.6mlpH3~5:1.6mg/ml，Dv=18.75mlpH1:0.1mg/ml，Dv=300mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCSclass：4(FDA)or2生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第7頁例2：富馬酸*****Solubility：13.4mg/mlDv=22.4ml<250mlLogP：1.25Bioavailability:25%BCSclass：3生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第8頁例3：醋酸****Solubility：不溶于水LogP：無對應(yīng)數(shù)據(jù)；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCSClass2生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第9頁BCS相關(guān)參數(shù)BCS可用三個參數(shù)來描述藥品吸收特征。吸收數(shù)（absorptionnumber,An）劑量數(shù)（dosenumber,Do）溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第10頁吸收數(shù)（AbsorptionNumber，An）吸收數(shù)是預(yù)測口服藥品吸收基本變量，是反應(yīng)藥品在胃腸道滲透性高低函數(shù)。

An=Peff/R×

Tsi=Tsi/Tabs

Peff：有效滲透率R：腸道半徑Tsi：藥品在腸道中滯留時間Tabs：藥品吸收時間生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第11頁通常高滲透性藥品有較大An值，當(dāng)藥品溶出和劑量不限制藥品口服吸收時，藥品吸收分?jǐn)?shù)（F）與吸收數(shù)呈以下指數(shù)關(guān)系：當(dāng)An=1.15時，藥品口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90%。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第12頁劑量數(shù)（DoseNumber,Do）劑量數(shù)是反應(yīng)藥品溶解性與口服吸收關(guān)系參數(shù)M：藥品劑量V0:溶解藥品所需體液體積，通常設(shè)為胃初始容量（250ml）Cs：藥品溶解度生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第13頁溶出數(shù)（DissolutionNumber,Dn）溶出數(shù)是反應(yīng)藥品從制劑中釋放速度函數(shù)D：擴(kuò)散系數(shù)r：初始藥品粒子半徑Cs：藥品溶解度Tsi：藥品在腸道中滯留時間Tdiss：藥品溶出時間生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第14頁BCS與上述三個參數(shù)關(guān)系ClassDoDnAnⅠLowHighHighⅡLow/HighLowHighⅢLowHighLowⅣLow/HighLowLow生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第15頁Dn在劑型策略選擇中應(yīng)用●地高辛●灰黃霉素生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第16頁生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第17頁生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)應(yīng)用

藥品管理機(jī)構(gòu)中應(yīng)用藥品開發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第18頁藥品管理機(jī)構(gòu)中應(yīng)用

生物學(xué)試驗(yàn)豁免

1.速釋型口服固體制劑（按USP溶出方法在0.1mol/LHCl、pH4.5和6.8緩沖液中，30min釋放大于85%）

2.制劑中主藥在pH1~7.5范圍內(nèi)含有高溶解性（D:S<250ml）

3.高通透性（F>90%）

4.輔料中種類和用量符合FDA要求，不影響主藥吸收速度和程度

5.含有較寬治療窗

6.口腔內(nèi)吸收制劑不適合用于生物學(xué)試驗(yàn)豁免標(biāo)準(zhǔn)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第19頁藥品管理機(jī)構(gòu)中應(yīng)用Ⅱ型藥品若已經(jīng)有明確體內(nèi)外溶出相關(guān)性，可考慮免去生物等效性研究Ⅲ型藥品若藥品在全部生理pH條件下都能快速溶出，也可取得生物豁免，但要充分考慮賦形劑對轉(zhuǎn)運(yùn)體影響生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第20頁藥品開發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用候選藥品篩選劑型選擇體外體內(nèi)相關(guān)性生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第21頁

候選藥品篩選

通透性和（或）溶解性過低藥品在應(yīng)用時極易出現(xiàn)口服生物利用度低且個體差異大等情況；在藥品發(fā)覺早期，制訂溶解度和通透性可接收標(biāo)準(zhǔn)能夠有效降低新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第22頁FDA對BCS分類加速仿制藥研發(fā)提議ClassSolubilityPermeabilityBiopharmRiskFDARequirementⅠHighHighLowRiskIn-vitrodataⅡLowHighModerateRiskIVIVCCorrelationⅢHighLowHighRiskHumanDataⅣLowLowHighRiskHumanData生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第23頁劑型選擇Ⅰ型藥品溶解度和滲透性均較大，當(dāng)該類藥品在0.1mol/L鹽酸中在15min內(nèi)溶出達(dá)85%以上，可認(rèn)為該種類品種無生物利用度問題若該類藥品存在胃腸道內(nèi)降解和首過作用，可經(jīng)過定位釋藥、包衣、加入代謝酶抑制劑等方法改進(jìn)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第24頁Ⅱ型藥品藥品溶出是吸收限速過程，體內(nèi)與體外溶出基本相同影響Ⅱ型藥品吸收原因

溶解度晶型溶媒化物粒子大小

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第25頁晶型無定形新生霉素在酸性條件下能夠快速溶解，而其結(jié)晶型溶解很慢，二者溶出速度不一樣，口服結(jié)晶型新生霉素?zé)o效，而無定型有顯著活性。試驗(yàn)證實(shí)，無定型新生霉素溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶解速度也快10倍。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第26頁粒徑大小通常采取粉碎或微粉化技術(shù)來減小藥品粒徑增大比表面積，提升藥品與胃腸液之間接觸面積來增加難溶性藥品口服吸收。螺內(nèi)酯由原來粗晶片粉碎成5μm微粉，劑量可降為原來1/5。

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第27頁提升生物利用度方法制成可溶性鹽類制成無定型藥品加入適量表面活性劑制劑學(xué)方法固體分散體環(huán)糊精包合微乳納米技術(shù)（納米粒、脂質(zhì)體、納米膠束、納米乳、藥質(zhì)體）增加藥品在胃腸道內(nèi)滯留時間生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第28頁Ⅲ型藥品Ⅲ型藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收限速過程，同時可能存在主動轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。影響Ⅲ型藥品吸收原因

分子量脂溶性P-糖蛋白CYP3A酶

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第29頁促進(jìn)吸收方法加入透膜吸收促進(jìn)劑改進(jìn)藥品脂溶性（制成前體藥）抑制藥品腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運(yùn)微粒給藥體系（脂質(zhì)體、納米粒、微乳、自微乳）增加藥品在胃腸道滯留時間（生物粘附制劑、胃內(nèi)漂浮片）

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第30頁Ⅳ型藥品溶解度、滲透性均較低，通?？紤]采取靜脈給藥。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第31頁劑型選擇策略Ⅰ型：按照藥品性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)Ⅱ型：著重改進(jìn)劑型Ⅲ型：考慮制備成前藥Ⅳ型：尋找新化學(xué)實(shí)體或其它化合物，若該類藥品治療窗窄，較難仿制生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第32頁BCS指導(dǎo)處方選擇ClassSolutbilityPermeabilityFormulationStrategyⅠHighHighConventionalcapsuleortabletⅡLowHighMicronizedAPI&surfactant

Nanoparticletechnology

Soliddipersion

Meltgranulation/extrusion

Liquidorsemisolidfilledcapsule

CoatingtechnologyⅢHighLowConventionalcapsuleortablet

AbsorptionenhancersⅣLowLowCombinationofBCS2and

absorptionenhancers生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第33頁BCS在體內(nèi)外相關(guān)性應(yīng)用BCS理論提出體外溶出度試驗(yàn)僅僅反應(yīng)了活性成份從制劑中溶解和釋放情況，只有當(dāng)這些過程是吸收中限速步驟時，才可能到達(dá)預(yù)期體內(nèi)外相關(guān)性。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第34頁Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成為已溶出藥品吸收限速步驟。當(dāng)藥品胃排空比溶出快時，存在體內(nèi)外相關(guān)性。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第35頁Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速過程。經(jīng)過設(shè)計(jì)合理體外溶出試驗(yàn)普通可建立良好IVIVC若相關(guān)性與預(yù)測偏差較遠(yuǎn)，則可能：利用制劑學(xué)方法改進(jìn)了藥品溶解度和溶出速度，使Ⅱ型藥品能快速而完全地溶出。

藥品在胃腸道中溶解度靠近飽和溶解度，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)體外溶出試驗(yàn)是在“漏槽條件”下進(jìn)行，難以預(yù)測IVIVC。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第36頁Ⅲ&Ⅳ型

Ⅲ型

存在主動轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程，較難預(yù)測。Ⅳ型溶解度和滲透性均較低，體內(nèi)影響藥品吸收原因愈加復(fù)雜，普通不能預(yù)測。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第37頁生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第38頁BCS決議樹及應(yīng)用實(shí)例(WyethLegacy,Pfizer)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第39頁BCSClass1藥品處方?jīng)Q議樹BCSⅠDose>40mgFlowableAPIDV<250mlDryPowderBlendDryBlendwithSurfactantDryGranulationnoyesyesnonoyesDV(DoseVolume)=Dose/SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltform生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第40頁BCSClass2藥品處方?jīng)Q議樹BCSⅡIonizableDV>250mlDV<5000mlSolution/SemisolidFilledCapsuleMeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystalWet/WaxGranulationw/Surfactant/PolyolnoyesyesnoyesyesSvehicle>DoseSolutionStableFollowBCSClass1yesyesnonoSvehicle：SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400,Tween,Miglyol,Cornoil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第41頁BCSClass3藥品處方?jīng)Q議樹BCSⅢPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCapsulewithPermeationEnhancerSuspensionwithPermeationEnhancernoyesyesnonoSolutionStableAlternativeRouteofAdministrationnoyesyesFollowBCSClass1noPeff:EffectivepermeabilityfromCaco-2orRatPerfusionstudyMT:metoprolol,FDAhighpermeabilitycalibrationcompound生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)專家講座第42頁BCSClass4藥品處方?jīng)Q議樹BCS