帕金森病治療策略和進(jìn)展宣武9

帕金森病治療策略和進(jìn)展

衛(wèi)生部北京醫(yī)院

神經(jīng)內(nèi)科

陳海波目前一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)

治療原則

1．綜合治療

PD的治療應(yīng)采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等，其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應(yīng)用的治療手段，無論藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不能僅顧及眼前，而不考慮將來。目前二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)2．用藥原則

應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”、“細(xì)水長(zhǎng)流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿意效果”；治療應(yīng)遵循一般原則，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn)，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀，并盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限，同時(shí)盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。目前三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)抗PD藥物的分類多巴制劑：左旋多巴和復(fù)方左旋多巴抗膽堿能制劑：鹽酸苯海索金剛烷胺多巴胺受體激動(dòng)劑：泰舒達(dá)、普拉克索單胺氧化酶B型抑制劑（MAO-BI）：司來吉蘭兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋新型抗PD藥物：腺苷A2A受體拮抗劑：istradefylline

苯并惡唑類化合物抗癲癇藥：唑尼沙胺目前四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)（一）保護(hù)性治療(protectivetherapy)

保護(hù)性治療的目的是延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀。原則上，PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療。目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑司來吉蘭及雷沙吉蘭。目前五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)的環(huán)節(jié)病因和發(fā)病機(jī)制--最為理想細(xì)胞死亡凋亡過程本身目前六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)MAO-B抑制劑---Selegiline

selegiline

機(jī)制1：MPTPMAO-BMPP+

Selegiline抑制MAO-B，從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。目前七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)機(jī)制2：實(shí)驗(yàn)研究證明其機(jī)制可能由于它的代謝產(chǎn)物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調(diào)亡分子上調(diào)：谷胱甘肽、SOD、BCL-2目前八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)臨床研究-----

DATATOP，SINDEPAR推遲殘障發(fā)生延緩運(yùn)動(dòng)癥狀和體征進(jìn)展

目前十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)Selegiline的保護(hù)作用改善癥狀的作用與LD合用增加了死亡率不能阻斷疾病進(jìn)展目前十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)方法單劑5mgBid（早、中）LD輔劑5mgQd(老年人）目前十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)副作用單用失眠（代謝物Amphetamine)輔助LD異動(dòng)癥精神癥狀目前十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)MAO-B抑制劑－－雷沙吉蘭第二代、高選擇性、不可逆的、強(qiáng)效MAO-BI增加了紋狀體細(xì)胞外多巴胺水平代謝產(chǎn)物1-(R)-aminoindan可改善運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知神經(jīng)保護(hù)作用，此作用不依賴MAO-B抑制作用目前十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前二十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前三十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)VitEDATATOP----2000IU/日，未證明能延緩疾病進(jìn)展目前三十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)多巴胺激動(dòng)劑---保護(hù)作用機(jī)制沒有LD的副作用激動(dòng)多巴胺自身受體，減少多巴胺合成、釋放和代謝直接的抗氧化作用受體介導(dǎo)的抗凋亡作用抑制丘腦底核過度活動(dòng)介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性目前三十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)其他臨床試驗(yàn)中的藥物

----Riluzole,輔酶Q10,銀杏葉制劑:動(dòng)物模型已證實(shí)具有保護(hù)作用，其機(jī)制：復(fù)合體I的輔助因子抗氧化劑目前三十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)其它胎腦黑質(zhì)神經(jīng)元移植抗炎藥雌激素目前三十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)

（二）癥狀性治療(symptomatictherapy)

I早期PD治療（Hoehn-YahrI-II級(jí)）1．何時(shí)開始用藥疾病早期若病情未對(duì)患者造成心理或生理影響，應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作，參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則應(yīng)開始癥狀性治療。目前三十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)多數(shù)醫(yī)生的選擇：

在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化）：癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手癥狀影響就業(yè)或工作能力少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障礙者病人和醫(yī)生的人生哲學(xué)目前三十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)

左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”

延長(zhǎng)患者壽命，降低死亡率目前三十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前三十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)

左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”

延長(zhǎng)患者壽命，降低死亡率目前四十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)帕金森病患者的壽命明顯低于期望值總患者數(shù)N=934生存率確診后觀察年份p＜0.000102468101214161009080706050403020100期望值實(shí)際值目前四十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)不限制（或早期）使用左旋多巴的患者壽命與正常人相同美多芭上市后565例患者生存率p＜0.0292確診后觀察年份p＜0.02920246810121416期望值實(shí)際值1009080706050403020100目前四十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴治療帕金森病最有效治療時(shí)間（月）平均分?jǐn)?shù)

－PELMOPET:Pergolide（協(xié)良行）vs左旋多巴UPDRS－III運(yùn)動(dòng)評(píng)分目前四十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴治療帕金森病最有效BUPDRS運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分平均分?jǐn)?shù)周數(shù)▲▲▲▲▲▲▲▲▲4540353025201510500102030405060708090100普拉克索左旋多巴▲目前四十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)CUPDRS日常生活能力評(píng)分平均分?jǐn)?shù)454035302520151050左旋多巴治療帕金森病最有效周數(shù)▲▲▲▲▲▲▲▲▲0102030405060708090100▲普拉克索左旋多巴目前四十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴Levodopa羅平尼咯Ropinirole左旋多巴治療帕金森病最有效4032241680050100150200250周數(shù)運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分NEnglJMed2000;342:1484-1491.目前四十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用----

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng)劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥劑峰異動(dòng)癥雙相異動(dòng)癥肌張力障礙目前四十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前四十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)GSH:谷胱甘肽，具有神經(jīng)保護(hù)作用

BSO:谷胱甘肽合成抑制劑目前四十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前五十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前五十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前五十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)Dihydropteridine:二氫喋啶目前五十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前五十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前五十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前五十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前五十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴治療異動(dòng)癥的發(fā)生率

目前五十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴誘導(dǎo)異動(dòng)癥的機(jī)制目前五十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcA.NormalMotorCircuitConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcB.MotorCircuitinPDPutamenConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNSNcDADAC.MotorCircuitinPDWithLevodopa-inducedDyskinesialnhibitoryExcitatory目前六十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展：多巴胺能細(xì)胞減少存活的黑質(zhì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)多巴胺釋放的能力下降腦貯備能力下降,突觸間隙多巴胺水平下降,緩沖能力下降脈沖給藥：受體后機(jī)制-短的半衰期致脈沖刺激紋狀體多巴胺受體，使受體暴露于交替升高和降低的多巴胺環(huán)境-導(dǎo)致基因表達(dá)和神經(jīng)元的點(diǎn)燃下調(diào)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制目前六十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)長(zhǎng)期問題:

左旋多巴療效的改變Obesoetal.2000目前六十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時(shí)間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）正常目前六十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)證據(jù)間歇性給予靈長(zhǎng)類PD模型L-dopa，引起了療效減退。L-dopa和短效的多巴胺激動(dòng)劑比長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動(dòng)癥。同樣短效的多巴胺激動(dòng)劑，當(dāng)按持續(xù)方式給藥時(shí)，異動(dòng)癥消失。目前六十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)證據(jù)在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動(dòng)癥的發(fā)生有關(guān)的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上調(diào)。目前六十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)與左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患病率

Prevalenceof LengthofStudy,year complication study(years) MethodofevaluationPoeweetal.1986 52%wearingoff

6 Websterscale 54%dyskinesias

ModifiedColumbiaScaleHelyetal.1994 41%wearingoff

5 ModifiedColumbiaScale 55%dyskinesias

physicianevaluationMontastrucetal.1994 34%wearingoff 5 ColumbiaScale,UPDRS 48%dyskinesiasDupontetal.1996 59%fluctuations 5 UPDRS,partIV 41%dyskinesiasDATATOP.1996 50%wearingoff 2 Physicianevaluation 30%dyskinesias UPDRS,partIVRascoletal.2000 45%dyskinesias 5 UPDRS,dyskinesiascalePSG.2000 30%dyskinesias 2 PhysicianevaluationRajputetal.2002 15%dyskinesias 2.6 Physicianevaluation

31%dyskinesias 6.4

目前六十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對(duì)策（1）改用控釋片，加用長(zhǎng)半衰期的激動(dòng)劑。加用COMTI目前六十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對(duì)策（2）尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又不引起異動(dòng)增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型，但需增加劑量30%±

加用其他藥物，減少多巴用量目前六十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素使用大劑量LD長(zhǎng)期使用LD發(fā)病年齡輕者。70歲以上發(fā)病者則很少發(fā)生目前六十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)劑型美國(guó)LD+卡比多巴=sinemet

標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，控釋片歐洲LD+芐絲肼=美多巴標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，HBS目前七十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)服用方法----個(gè)體化從小劑量開始逐漸增加，以避免近期副作用。一般原則：以最小的劑量獲得滿意的臨床療效目前七十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)服用時(shí)間盡量空腹以避免食物蛋白對(duì)LD吸收的影響使用方法：飯前飯后一小時(shí)目前七十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)近期副作用的處理惡心、嘔吐----嗎丁啉；或與飯同服直立性低血壓-----緩慢改變體位；隨時(shí)間逐漸緩解目前七十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前七十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前七十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)

2.多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為L(zhǎng)D的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動(dòng)劑目前七十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)麥角類衍生物溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麥角乙脲(lisuride)α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar)卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物普拉克索(pramipexole，森福羅)

吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)）羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）多巴胺受體激動(dòng)劑分類目前七十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)BiglanK.etal.:ExpertOpinPharmacother2002,3(2):197-210

多巴胺受體激動(dòng)劑單藥治療顯著改善早期PD患者ADL和運(yùn)動(dòng)功能目前七十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)Ropinirole非麥角類D2和D3受體激動(dòng)劑臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當(dāng)50%的對(duì)Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上，30%可持續(xù)5年以上目前七十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）目前八十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)Pramipexole改善了早期帕金森病的運(yùn)動(dòng)功能ShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole(n=163)Placebo(n=170)MeanChange(%)FromBaselineinUPDRSIII(Motor)ScoresBaseline31weeksPramipexole 18.8 14.1*Placebo 18.8 20.1*P<0.0001*目前八十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)ImprovementinADLTotalScoreatFinalVisitShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole改善了早期帕金森病的生活質(zhì)量35251550–5Pramipexole(n=163)Week012345671115192331Placebo(n=170)

TitrationBaselineMeanImprovement(%)P<0.05,weeks2-31目前八十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)Pramipexole作為左旋多巴輔劑改善了日常生活能力和運(yùn)動(dòng)障礙TotalADLScore“On”Periods*P=0.004?P=0.01TotalMotorScore“On”PeriodsDataonfile.*?Patientstakingpramipexolehavereportedfallingasleepwhileengagedinactivitiesofdailyliving,includingtheoperationofamotorvehicle,whichsometimesresultedinaccidents.目前八十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)CALM-PD研究目的比較早期帕金森病患者應(yīng)用普拉克索或左旋多巴治療多巴胺能并發(fā)癥包括劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥、“開-關(guān)”現(xiàn)象的發(fā)生情況ParkinsonStudyGroup.JAMA.2000;284:1931-1938.

目前八十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)CALM-PD研究設(shè)計(jì)Dataonfile.左旋多巴/卡比多巴+安慰劑(n=150)研究藥物Pramipexole+安慰劑(n=151)第24個(gè)月允許調(diào)整研究藥物劑量第10周滴定到最大劑量

11周后允許增加左旋多巴第10周24月48月300/75mg,450/112.5mg,or600/150mg1.5mg,3.0mg,or4.5mg目前八十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)CALM-PD:基線時(shí)資料

普拉克索

左旋多巴 (n=151) (n=150)Age(yrs) 61.5(10.1) 60.9(10.5)男性(%) 63.9 66.0PD診斷年限 1.5(1.4) 1.8(1.7)已服左旋多巴(%) 26 20已服selegiline(%) 33.1 37.3Hoehn＆Yahr分級(jí)

(患者%)

1-1.5 33.1 33.3

2-2.5 63.6 60.7

3 3.3 6.0UPDRS總分 32.5(12.7) 31.1(12.8)MMSE 29.2(1.4) 29.3(1.1)ParkinsonStudyGroup.JAMA.2000;284:1931-1938.MMSE=Mini-MentalStateExam;UPDRS=UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale.Valuesrepresentmean(SD).目前八十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)Pramipexole非麥角類D2和D3受體激素一項(xiàng)對(duì)比研究（2年，雙盲隨機(jī)）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%目前八十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)維持普拉克索單藥治療的可能性1234Probability(%)84%67%54%41%Survivalanalysis,open-labelextensionof11-wkdose-rangingstudy,whichevaluatedthelong-termtolerabilityandefficacyofpramipexolewhengivenwithoutlevodopa.Dataonfile.100–90–80–70–60–50–40–30–20–10–0–Years目前八十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前八十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前九十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)ScanInterval(mo)%ChangefromBaseline-30-20-1001001020304050LevodopaPramipexoleRopiniroleLevodopaCALM-PDCITREALPET激動(dòng)劑治療后殼核-CITandF-Dopa攝取的改變

MarekK.JAMA2002;287:1653-1661

WhoneAL.AnnNeurol2003;54(1):93-101.目前九十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)DR激動(dòng)劑的副作用近期副作用----與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時(shí)出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。目前九十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)近期副作用的處理胃腸道----嗎丁啉直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位精神癥狀----抗精神病藥目前一百頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)DR激動(dòng)劑罕見的副作用紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，主要見于麥角類激動(dòng)劑目前一百零一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)DR激動(dòng)劑的副作用—睡眠發(fā)作近來在pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車中，現(xiàn)已證明所有激動(dòng)劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。目前一百零二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)睡眠發(fā)作的機(jī)制尚不清楚，可能為PD患者睡眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。目前一百零三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)DR激動(dòng)劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。目前一百零四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)舉例說明：溴隱亭與泰舒達(dá)之間的換算率為1:6（文獻(xiàn)直接證據(jù)）溴隱亭與培高利特之間的換算率為10:1（文獻(xiàn)直接證據(jù)）泰舒達(dá)與培高利特的換算率為60：1（等價(jià)換算）溴隱亭泰舒達(dá)培高利特／普拉克索羅匹尼羅ThoboisS.ProposeddoseequivalenceforrapidswitchbetweendopaminereceptoragonistsinParkinson’sdisease:areviewoftheliterature.ClinTher.2006Jan;28(1):1-12目前一百零五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前一百零六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)COMT-I的特點(diǎn)和藥動(dòng)學(xué)托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達(dá)LD峰濃度時(shí)間不變不變目前一百零七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。目前一百零八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨(dú)使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine目前一百零九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD目前一百一十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時(shí)間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激目前一百一十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)臨床研究—運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時(shí)間增加了15-25%，“關(guān)”的時(shí)間減少了26-40%，一天開的時(shí)間增加了1.5小時(shí)。減少了LD用量約16%目前一百一十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴/DDCI/恩他卡朋:

增加每日“開”的時(shí)間*SEESAW:ParkinsonStudyGroup,1997Changeinproportionof‘on‘time(%)Time(weeks)Withdrawal2481624051015*Changeindaily‘on‘time(h)······******B2481624WithdrawalTime(weeks)-0.500.51.01.52.0NOMECOMT:Rinneetal.1998EntacaponePlacebo00.511.5Hours*

UK-IRISH:Brooksetal.2003Time(weeks)CELOMEN:Poeweetal.2002‘On’time(h)B26162499.51010.51111.512*Levodopa/DDCIplusentacaponeLevodopa/DDCIplusplacebo目前一百一十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)Rinneetal.1998Larsenetal.2003左旋多巴/DDCI/恩他卡朋:療效可持續(xù)至少達(dá)3年

從早晨第一劑左旋多巴開始即可獲得益處Hoursofbenefitfrommorninglevodopadose2.83Nomecomtdouble-blindNomesafeopenbaseline603122436******Wash-outLevodopa/DDCIplusentacaponeLevodopa/DDCIplusplacebo目前一百一十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)臨床研究—穩(wěn)定的病人中，加用托卡朋治療，降低了ADL和運(yùn)動(dòng)障礙積分，減少了LD用量。問題：是否在起始使用LD時(shí)就加用COMTI以獲得平穩(wěn)的血漿濃度，降低發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的可能性？目前一百一十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴/DDCI/恩他卡朋

對(duì)無運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的病人的益處

平均ADLUPDRS分?jǐn)?shù)改善0.9–2.2點(diǎn)Poeweetal.2002Brooksetal.2003與安慰劑相比，左旋多巴的劑量平均減少22–40mgLevodopa/DDCIplusentacaponeLevodopa/DDCIplusplacebo*p<0.05,**p<0.01CombinedCelomenandUK–IrishChangeinlevodopadose(mg)Time(months)0246-30-20-1001020304050*CelomenUK–IrishCombinedADLchange-1011.5***目前一百一十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)

促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素

——來自臨床的證據(jù)使用大劑量LD長(zhǎng)期使用LD起病年齡輕者目前一百一十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)左旋多巴使用的原則

——細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效目前一百一十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前一百一十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前一百二十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前一百二十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)圖1：LCE組發(fā)生異動(dòng)癥的幾率顯著高于LC組，危險(xiǎn)度是1.29

目前一百二十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)A.服用激動(dòng)劑隨機(jī)到LCE組的患者發(fā)生異動(dòng)癥的幾率高于LC組；B.沒有服用激動(dòng)劑、隨機(jī)到LCE組的患者發(fā)生異動(dòng)癥的幾率與LC組無差異。目前一百二十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)FIRST-STEP設(shè)計(jì)的不足：未能達(dá)到CDS1.每日3次服藥，間隔5小時(shí)。2.LCEt1/2=2.5h3.餐中服用盡管如此1.LCE組劑末13.9%，LC組20.0%，P=0.099

2.LCE組異動(dòng)7.4%LC組5.3%，P=0.3

目前一百二十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)STRIDE-PD

該研究的目的是應(yīng)用復(fù)方左旋多巴（左旋多巴+卡比多巴，LC）加上恩他卡朋（LCE）與LC組對(duì)比，探討其運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生時(shí)間與頻率。

為時(shí)134周、747名PD患者、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，

服藥方法為每天4次，每次間隔3.5個(gè)小時(shí)。

目前一百二十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)1.終點(diǎn)設(shè)計(jì)—異動(dòng)癥

在帕金森病早期，最常見的異動(dòng)癥形式是劑峰異動(dòng)癥。

原因--劑峰血藥濃度超出了治療窗水平。該研究?jī)山M患者的左旋多巴劑量滴定的方式是完全一樣的。但LCE組增加了恩他卡朋，相當(dāng)于LCE組左旋多巴劑量比LC組多了25%的劑量。目前一百二十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)分層分析提示，在試驗(yàn)開始時(shí)服用激動(dòng)劑的患者LCE組比LC組更易產(chǎn)生異動(dòng)癥。能否說明合用激動(dòng)劑加重了異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)？從左旋多巴等效劑量看，LCE組左旋多巴等效劑量為524.1mg/d，LC組為432.6mg/d。LCE組的療效好于LC組也說明了這一點(diǎn)。目前一百二十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)劑峰異動(dòng)癥與左旋多巴劑量密切相關(guān)，劑量越大越易出現(xiàn)異動(dòng)癥。該研究設(shè)計(jì)時(shí)沒有能將兩組的等效劑量控制在同一水準(zhǔn)，

可能是研究未能達(dá)到研究的預(yù)期結(jié)果的原因。目前一百二十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)脈沖樣多巴胺能刺激理論能很好地解釋劑末現(xiàn)象的發(fā)生，并對(duì)劑末現(xiàn)象的治療有很好的指導(dǎo)意義。從該研究的次要終點(diǎn)事件看，LCE組比LC組有減少劑末現(xiàn)象發(fā)生的傾向。目前一百二十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)使用方法恩托卡朋由于半衰期短，應(yīng)隨每次口服LD時(shí)服用，每次均為200mg，每天不應(yīng)超過8片目前一百三十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前一百三十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)4.抗膽堿能藥物

安坦 2mg bid-tid苯甲托品 0.5-2mg bid開馬君 5-10mg tidmg Tid從小劑量逐漸增加劑量目前一百三十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)抗膽堿藥物作用機(jī)制確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個(gè)觀點(diǎn)。正常多巴胺乙酰膽堿帕金森病多巴胺乙酰膽堿目前一百三十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)適用范圍多用于較年輕的患者（≤60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對(duì)強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢(shì)障礙無明顯療效）認(rèn)知功能正常目前一百三十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)副作用—中樞性記憶障礙精神錯(cuò)亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥—口面部更易發(fā)生目前一百三十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)副作用—周圍性口干視力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲(chǔ)留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動(dòng)過緩目前一百三十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前一百三十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)金剛烷胺作用機(jī)理不清，可能的機(jī)制：增加多巴胺釋放抑制突觸間多巴胺再攝取直接作用于DR抗膽堿作用目前一百三十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)金剛烷胺的療效對(duì)少動(dòng)和強(qiáng)直的療效比抗膽堿藥強(qiáng)，隊(duì)震顫的療效比抗膽堿藥弱單藥治療或與LD合用均有療效既往認(rèn)為療效持續(xù)6周-6個(gè)月，現(xiàn)有人認(rèn)為療效可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間目前一百三十九頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)使用劑量和注意事項(xiàng)100-200mg，qd-tid

以100mg/d起始，逐漸加量超過上述劑量無更大的改善，且增加副作用的可能腎功能損害者應(yīng)減少劑量目前一百四十頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)金剛烷胺的副作用精神錯(cuò)亂幻覺失眠惡夢(mèng)斑踝部水腫口干視覺模糊目前一百四十一頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)金剛烷胺—可能的神經(jīng)保護(hù)劑有證據(jù)（離體和活體）表明，金剛烷胺是NMDA受體的拮抗劑，能保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，避免興奮性毒性的損害。臨床回顧性研究：長(zhǎng)期服用金剛烷胺，增加了生存率能改善LD誘導(dǎo)的異動(dòng)癥（猴模型與人）目前一百四十二頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)目前一百四十三頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)早期PD的藥物治療—神經(jīng)保護(hù)selegiline—公認(rèn)的保護(hù)劑已證明VitE無保護(hù)作用沒有一種抗氧化劑、生物能量劑、抗谷氨酸藥、抗炎藥證明臨床有效測(cè)試中的神經(jīng)保護(hù)劑：多巴胺激動(dòng)劑、力如太、輔酶Q10目前一百四十四頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)早期PD的藥物治療—癥狀治療（1）過去的10年里，傾向于開始用激動(dòng)劑治療，在療效減退時(shí)再加上LD

與LD相比，減少了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥在早期病人中，抗帕金森作用優(yōu)于安慰劑早期病人中，抗帕金森病作用與LD相仿目前一百四十五頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)早期PD的藥物治療—癥狀治療（2）多巴胺激動(dòng)劑單藥治療療效可持續(xù)數(shù)年加上LD后臨床改善與單用LD相仿，但減少了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥可能的神經(jīng)保護(hù)劑目前一百四十六頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)ITT人群

與左旋多巴比先用普拉克索治療推遲了第一個(gè)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生.100–90–80–70–60–50–40–30–20–10–0–0612182430

364248左旋多巴普拉克索患者(%)月P<0.0001n=111n=78目前一百四十七頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)先用普拉克索減少異動(dòng)癥發(fā)生的危險(xiǎn)100–90–80–70–60–50–40–30–20–10–0–0612182430364248左旋多巴普拉克索

患者(%)月P<0.0001ITT人群.n=81n=37Dataonfile.目前一百四十八頁\總數(shù)一百六十三頁\編于十八點(diǎn)先用普拉克索治療減少了劑末現(xiàn)象的發(fā)生0612182430364248左旋多巴普拉克索患者(%)月P<0.02Dataonfile.ITT人群100–90–80–70–60–50–40–30–20–10