危重病人優(yōu)化抗感染治療策略專家講座

陳佰義中國(guó)醫(yī)科大學(xué)從屬第一醫(yī)院感染病科遼寧省醫(yī)院感染管理質(zhì)控中心

Chenbaiyi63@163.com危重病人優(yōu)化抗菌治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第1頁(yè)抗感染藥品發(fā)展簡(jiǎn)史1929AlexanderFleming發(fā)覺青霉素

HowardFlorey和ErnstChain分離取得青霉素，用于動(dòng)物試驗(yàn)。青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人生命。1950’s

大量抗生素用于臨床。危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第2頁(yè)DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

19501960197019801990PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第3頁(yè)AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第4頁(yè)“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,1998危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第5頁(yè)危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第6頁(yè)抗生素時(shí)代感染仍是

人類健康主要“殺手”IIIIIIII危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第7頁(yè)新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseasesHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。?大腸桿菌O157、霍亂O139

環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis…肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱…免疫抑制患者機(jī)會(huì)性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細(xì)菌耐藥愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….

－MDR結(jié)核菌…

美國(guó)因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超出40億美元!!

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第8頁(yè)臨床關(guān)注耐藥問(wèn)題

ResistancesofClinicalConcerns革蘭陽(yáng)性細(xì)菌金匍菌–MRSA,VISA,VRSAVRE

(地理上差異)肺炎鏈球菌–青霉素和喹諾酮耐藥

革蘭陰性細(xì)菌腸桿菌科－ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類碳青霉烯類非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動(dòng)桿菌)喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類,碳青霉烯類危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第9頁(yè)

ResistantbacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第10頁(yè)ResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第11頁(yè)－尋找新抗感染藥品-新藥越來(lái)越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-降低對(duì)人類影響－加強(qiáng)抗感染藥品臨床管理-分級(jí)和分線－合理使用抗感染藥品-優(yōu)化抗菌治療－優(yōu)化抗感染藥品使用策略-降低抗生素選擇性壓力－加強(qiáng)醫(yī)院感染控制-降低耐藥菌株院內(nèi)傳輸

細(xì)菌耐藥臨床對(duì)策

-MeasurestoResistance危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第12頁(yè)InfectiousDiseasesExpertResourcesInfectiousDiseasesSpecialistsOptimalPatientCareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinical

PharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologists危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第13頁(yè)感染性疾病及抗感染治療感染病和傳染病

infectiousdiseasescontagiousorcommunicablediseases感染病科－是否一門專業(yè)？

IDspecialistIDdivision－額外話感染病科－超越了傳統(tǒng)意義學(xué)科危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第14頁(yè)感染性疾病診療、治療與預(yù)防控制感染病臨床微生物感控發(fā)燒病人診治微生物致感染病

免疫缺點(diǎn)人群感染

器官移植等感染控制－降低醫(yī)感染醫(yī)院感染診治配合整合共同提升危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第15頁(yè)慢性咳嗽和黃痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應(yīng)性胃酸返流慢性支氣管炎支氣管擴(kuò)張癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎肺泡蛋白沉積癥

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第16頁(yè)CryptogenicOrganizingPneumonia咳嗽、氣短、肺部浸潤(rùn)影危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第17頁(yè)抗菌藥品管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南（Guidelines）－限制處方（formularyrestriction）－抗生素輪換(AntibioticCycling)－抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention）

抗菌治療策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降階梯治療策略（De-EscalationTherapy－短程治療策略(short-coursetherapy)－聯(lián)合治療（combinationtherapy）－優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第18頁(yè)指南是優(yōu)化治療有效伎倆

－改進(jìn)抗菌藥品療效－防止無(wú)須要使用抗菌藥品－自動(dòng)化抗菌藥品管理系統(tǒng)

-應(yīng)用計(jì)算機(jī)平臺(tái)成功識(shí)別抗菌藥品不良反應(yīng)

-使不良反應(yīng)發(fā)生率降至最低

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients1、ClassenDC,PestotnikSL,EvansRS,etal:Adversedrugeventsinhospitalizedpatients.Excesslengthofstay,extracosts,andattributablemortality.JAMA1997;277:301-3064.2、EvansRS,ClassenDC,PestotnikSL,etal:Improvingempiricantibioticselectionusingcomputerdecisionsupport.ArchInternMed1994;154:878-88493危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第19頁(yè)限制處方（formularyrestriction）

－限制使用某種或某類抗菌藥品做為一個(gè)策略有利于降低細(xì)菌耐藥性、不良反應(yīng)以及費(fèi)用[1]－尤其在耐藥菌感染暴發(fā)流行時(shí)有效，如同時(shí)加強(qiáng)感染控制辦法和對(duì)醫(yī)生進(jìn)行教育則效果更為顯著－限制使用抗菌藥品常為廣譜抗生素、快速出現(xiàn)耐藥和輕易出現(xiàn)毒性者(如氨基糖苷類)

－方法學(xué)問(wèn)題-極難證實(shí)限制處方能從整體上控制細(xì)菌耐藥，限制使用某種或某類抗菌藥品使其耐藥性減低，但非限制使用藥品則耐藥性可能增加危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatientsKollefMH,FraserVJ:Antibioticresistanceintheintensivecareunit.AnnInternMed:134:298-314危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第20頁(yè)在某一預(yù)定時(shí)間段對(duì)于某一用藥指征病人采取某一方案，之后某一預(yù)定時(shí)間段對(duì)于同一用藥指征病人換用另一個(gè)方案。出發(fā)點(diǎn)：輪換使用藥品可能有利于降低微生物對(duì)以前所用藥品耐藥性，使之在未來(lái)治療中更有效，降低某一抗生素選擇壓力

抗生素輪換策略(AntibioticsRotationorCycling）1、LavinBS:Antibioticcyclingandmarketinginthe21stcentury:Aperspectivefromthepharmaceuticalindustry.InfectControlHospEpidemiol;21(Suppl):S32-S35

2、GrusonD,HilberG,VargasF,etal.Rotationandrestricteduseofantibioticsinamedicalintensivecareunit:impactontheincidenceofventilator-associatedpneumoniacausedbyantibiotic-resistantgram-negativebacteria.AmJRespirCritCareMed;162:837-8433、RaymondDP,Pelletieetie,CrabtreeTD,etal.Impactofarotatingempiricantibioticscheduleoninfectiousmortalityinanintensivecareunit.CritCareMed;29:1101-1108危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第21頁(yè)抗生素干預(yù)策略(Antibioticsintervention)針對(duì)一定范圍內(nèi)出現(xiàn)耐藥細(xì)菌暴發(fā)流行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目標(biāo)，策略性選擇抗感染用藥方案。針對(duì)ESBLS

發(fā)生和VRE采取辦法主要包含降低三代頭孢菌素使用兩個(gè)目標(biāo)－治療感染/不誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥用于進(jìn)行抗生素干預(yù)藥品選擇：對(duì)主要（被干預(yù)）耐藥細(xì)菌有效目標(biāo)不一樣，選取藥品不一樣。如針對(duì)不一樣目標(biāo)選擇對(duì)應(yīng)藥品。不應(yīng)誘導(dǎo)出其它耐藥菌危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第22頁(yè)………..TimecourseNosimplisticpolicy(homogenousprotocoles)HomogenousprotocolRotation/CyclingMixing危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第23頁(yè)抗菌藥品管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南（Guidelines）－限制處方（formularyrestriction）－抗生素輪換(AntibioticCycling)－抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention）

抗菌治療策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降階梯治療策略（De-EscalationTherapy－短程治療策略(short-coursetherapy)－聯(lián)合治療（combinationtherapy）－優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第24頁(yè)GaininmortalityinPatientsWithSepsisWithout%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med;344:699-709.31%25%01020304050607031%25%-6%HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA;288:862-87163%53%63%53%-10%AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest;123:1615-1624.63%31%-32%WithEarlygoal47%30%-17%RiversEetal.NEJM;345:1368-73危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第25頁(yè)抗菌藥品管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南（Guidelines）－限制處方（formularyrestriction）－抗生素輪換(AntibioticCycling)－抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention）

抗菌治療策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降階梯治療策略（De-EscalationTherapy－短程治療策略(short-coursetherapy)－聯(lián)合治療（combinationtherapy）－優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第26頁(yè)Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective應(yīng)用耐藥可能性低藥品－到位！治療決定個(gè)體化耐藥可能性？病人致病微生物？

病人起源?選擇壓力用當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)資料－不越位！耐藥交叉耐藥資料危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第27頁(yè)De-escalatingstrategy-what?充分治療？

vs

抗感染藥品濫用？

－開始選取能夠覆蓋可能病原體藥品

聯(lián)合治療－細(xì)菌學(xué)結(jié)果陽(yáng)性后改用窄譜抗菌藥品

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第28頁(yè)對(duì)象？－重癥感染！選擇藥品？

－經(jīng)驗(yàn)性治療藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)－尤其關(guān)注耐藥病原體－關(guān)注特殊病原體怎樣實(shí)施？De-escalatingstrategy-how?危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第29頁(yè)重癥感染宿主原因－Hostfactor免疫缺點(diǎn)高齡疾病治療臨床疾?。腥舅屡R床綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)－CNS醫(yī)院取得性肺炎－HAP呼吸機(jī)相關(guān)肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血癥－Bacteremia肺炎－pneumonia原發(fā)性或不明原因－Primaryorunknown嚴(yán)重軟組織感染－Severesofttissue危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第30頁(yè)重癥感染－病原體和背景高致病性病原體－Highvirulencepathogens金黃色葡萄球菌－S.aureus銅綠假單孢菌－P.aeruginosa化膿性鏈球菌－S.pyogenes醫(yī)院取得性感染－Nosocomialinfections病人原因－Patientfactors免疫缺點(diǎn)－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原體原因－Pathogenfactors高致病性和/或難治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第31頁(yè)SepsisSIRSplusDocumentedInfection重癥感染？SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第32頁(yè)MortalityinsepsisMortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMaindeterminantofmortality:Organfailure危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第33頁(yè)對(duì)象？－重癥感染！選擇藥品？

－經(jīng)驗(yàn)性治療藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)－責(zé)任病原體預(yù)計(jì)

－尤其關(guān)注耐藥病原體

－關(guān)注特殊病原體怎樣實(shí)施？De-escalatingstrategy-how?危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第34頁(yè)選擇哪種抗菌藥品(whichantibiotic?)

感染部位常見病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體抗感染藥品(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功效不全/肝功效不全/肝腎功效聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它原因(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥品選擇

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第35頁(yè)培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥品

choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原體關(guān)系

associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？

Gramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?一些病原體易于造成一些部位感染

Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥品選擇

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy－不一樣感染部位常見感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第36頁(yè)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥品選擇－BacteriabySiteofInfection危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第37頁(yè)感染病原學(xué)抗菌譜(coverage)－通讀藥品說(shuō)明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥品特征（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特征（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)-藥品本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)

－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥品選擇

－能夠覆蓋可能病原體抗菌藥品（Abxrequirements）危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第38頁(yè)對(duì)象？－重癥感染！選擇藥品？

－經(jīng)驗(yàn)性治療藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)

－責(zé)任病原體預(yù)計(jì)（醫(yī)院感染為例）

－尤其關(guān)注耐藥病原體

－關(guān)注特殊病原體怎樣實(shí)施？De-escalatingstrategy-how?危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第39頁(yè)美國(guó)醫(yī)院感染常見菌群組成改變經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥品選擇－BacteriabySiteofInfection危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第40頁(yè)MicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed;348:1546-54經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥品選擇－BacteriabySiteofInfection危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第41頁(yè)22.9%66.4%綠膿桿菌13.3%肺炎克雷伯桿菌12.2%大腸桿菌8.9%不動(dòng)桿菌7.7%腸桿菌屬7.7%其它內(nèi)感染致病菌分布百分比院張永信，顧建傳等，醫(yī)院內(nèi)感染兩年前瞻性調(diào)查，中華醫(yī)學(xué)雜志1991年第71卷第5期危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第42頁(yè)院內(nèi)感染革蘭陰性菌分布*汪復(fù)，朱德妹等，,3*王輝，陳民鈞等，,3危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第43頁(yè)NOSOCOMIALPATHOGENS,ICU:

U.S.,1992-1999病原體血流感染

醫(yī)院取得性肺炎泌尿道感染CoNS37.3%(1)

----

2.7%(7)Enterococcussp.13.5%(2)

1.7%(8)13.8%(3)S.aureus12.6%(3)18.1%(1)

1.6%(8)C.albicans

5.0%(4)

4.7%(5)15.8%(2)Enterobactersp.

4.9%(5)11.2%(3)

5.1%(6)P.aeruginosa

3.8%(6)17.0%(2)11.0%(4)K.pneumoniae

3.4%(7)

7.2%(4)

6.2%(5)E.Coli

2.3%(8)

4.3%(6)17.5%(1)Allothers17.2%31.5%26.3%BSI,bloodstreaminfection;CNS,coagulasenegativestaphylococci,HAP,hospitalacquiredpneumonia;UTI,urinarytractinfection危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第44頁(yè)

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽(yáng)性球菌危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第45頁(yè)

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第46頁(yè)結(jié)構(gòu)分類功效分類名稱 起源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 絲氨酸-LamC1 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶質(zhì)粒青霉素類＋ G+菌中青霉素酶（PC1）2b 廣譜酶質(zhì)粒青霉素類＋ TEM-1，2、SHV-1

頭孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超廣譜酶質(zhì)粒青霉素類＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/單環(huán)

2br 耐酶抑制劑廣譜酶質(zhì)粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧芐青霉素酶質(zhì)粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3

羥芐西林BRO-1,-22e 頭孢菌素酶染色體頭孢菌素＋ 頭孢菌素誘導(dǎo)酶Cxase2f 非金屬碳青霉烯酶染色體PC/頭孢菌素＋I(xiàn)MI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯

D2d 氯唑西林酶質(zhì)粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色體青霉素－ Zinc-LamB3 金屬酶染色體全部B內(nèi)酰胺類－ IMP-1,CcrA,L-1β內(nèi)酰胺酶分類及其特征危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第47頁(yè)AmpC治療標(biāo)準(zhǔn)對(duì)嚴(yán)重感染,首選碳青酶烯類也能夠應(yīng)用四代頭孢菌素對(duì)普通感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥，依據(jù)藥敏結(jié)果選取氨基糖甙類(阿米卡星、慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星）及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第48頁(yè)ExtendedSpectrumb-Lactamases(ESBLs)質(zhì)粒介導(dǎo)被酶抑制劑所抑制克雷伯菌屬和大腸桿菌常見全部腸桿菌科,以及其它GNR>100種以上底物親和性不一樣TEM,SHV,CTX產(chǎn)ESBL菌對(duì)全部青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥常規(guī)檢測(cè)時(shí)可表現(xiàn)為敏感危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第49頁(yè)ESBLsinChinaSENTRYdata1:大腸桿菌－ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌 >20%CTX-M-3和CTX-M-14最常見2、3華山醫(yī)院,1000菌細(xì)菌4:51%－肺炎克雷伯菌24%－大腸桿菌多為CTX-M和TEM1BellJM,DiagMicrobiolInfectDis;1932LiCR,IntJAntimicrobagent;5213MundayCJ,IntJAntimicrobAgent;1754XiongZ.DiagMicrobiolInfDis;195危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第50頁(yè)

ESBL 治療標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)ESBL特征及耐藥特點(diǎn)，推薦使用：碳青酶烯類抗生素

b-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑？？三、四代頭孢菌素？

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第51頁(yè)NCCLS要求明確指出：凡是試驗(yàn)室分離到產(chǎn)ESBLs細(xì)菌，即使體外試驗(yàn)對(duì)頭孢菌素或氨曲南敏感，臨床上必須匯報(bào)耐藥。體外敏感頭孢菌素能否治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？？？？危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第52頁(yè)Whyshouldproducersbeconsideredresistanttoallpenicillinsandcephalosporins?接種效應(yīng)－Inoculumeffect

高接種量時(shí)，MIC顯著增加動(dòng)物試驗(yàn)研究－Animalstudies失敗:頭孢菌素>b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑>卡巴配能病人資料危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第53頁(yè)接種效應(yīng)（Inoculumeffect）各種原因會(huì)影響藥品敏感性測(cè)試結(jié)果－接種細(xì)菌量多少試驗(yàn)室中－檢測(cè)MIC時(shí)慣用濃度為105CFU/ml接種量臨床中－菌血癥患者體內(nèi)病菌濃度普通為103–104

CFU/ml組織感染病菌濃度為105–107

CFU/ml

腦膜炎病菌濃度為107–108

CFU/ml。接種細(xì)菌數(shù)量多時(shí)，細(xì)菌受到藥品抑制速度和程度降低。所以，接種量大時(shí)出現(xiàn)耐藥可能性也較大當(dāng)接種細(xì)菌數(shù)量增多時(shí)，抗菌藥品MIC會(huì)有改變抗菌藥品對(duì)某一細(xì)菌MIC隨細(xì)菌接種數(shù)量增加而顯著升高現(xiàn)象稱為－接種效應(yīng)危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第54頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)接種物（105）和大接種物（107）時(shí)抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌MIC（ug/ml）ThomsonKS,etal.Cefepime,piperacillin-tazobactam,andtheinoculumeffectintestswithextended-spectrumbeta-lactamase-producingEnterobacteriaceae.AAC,;45(12):3548-5422>1024256>1284644TEM-10PAB-C104225632>1284>102416TEM-3PAB-C34212832>1284>102432TEM-4PAB-C425643216>128851232SHV-2PAB-C148251232>128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256>1288>102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟頭孢曲松酶菌株在細(xì)菌不一樣接種物情況下藥品MIC值（ug/ml）美羅培南1051070.030.030.030.030.030.060.030.060.030.030.030.030.030.06危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第55頁(yè)接種效應(yīng)－啟示嚴(yán)重感染時(shí)體內(nèi)菌量較多，接種物效應(yīng)顯著抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對(duì)產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而碳青霉烯和酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦）對(duì)產(chǎn)ESBSLs細(xì)菌體內(nèi)療效愈加可靠這是為何NCCLS要求：“凡是產(chǎn)ESBLs細(xì)菌不論體外對(duì)頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)匯報(bào)耐藥”原因每個(gè)藥品都有“接種效應(yīng)”！！中國(guó)ESBL以CTX-M型為主！危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第56頁(yè)產(chǎn)ESBL細(xì)菌抗菌藥品療效

AntibioticTherapyinthePresenceofanESBL-producingOrganism碳青霉烯顯著降低產(chǎn)ESBL肺克菌血癥14天病死率碳青霉烯單藥優(yōu)于喹諾酮或菲碳青霉烯β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)ESBL細(xì)菌菌血癥在5d內(nèi)應(yīng)用碳青霉烯顯著降低病死率PatersonDLetal.ClinInfectDis.;39:31-37.BLIC=β-lactam/β-lactamaseinhibitorcombinationAMG=aminoglycosideNoAbx=noantibiotics危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第57頁(yè)De-Escalation:AMulti-centerExperience398VAP,20研究中心降階梯指之一或二者:用藥數(shù)量降低,抗菌譜縮窄碳青霉烯>頭孢吡肟>pip/taz>喹諾酮22.1%降階梯,15.3%升階梯57銅綠:13降階梯,14升階梯檢出病原體降階梯達(dá)26.8%，不然6.5%恰當(dāng)治療降階梯達(dá)27.1%，不然16.6%(p=0.01)KollefMH,MorrowLE,NiedermanMS,etal.

Chest;129:1210-1218

De-escalationReducesMortality,EscalationIncreasesMortality危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第58頁(yè)IMP及MEP為相同藥均對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)高親和力均對(duì)大部分超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定ESBLsAmpCOXA都有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見需氧、厭氧菌均為治療革蘭陰性菌嚴(yán)重感染最有效一線經(jīng)驗(yàn)用藥之一均為抗綠膿桿菌藥－爭(zhēng)論焦點(diǎn)??！危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第59頁(yè)綠膿桿菌耐藥機(jī)制外排泵亢進(jìn)

MEP IMP泵A

MexA-MexB－OprM過(guò)分表示 + +/-泵B

MexE-MexF－OprN過(guò)分表示 + -外膜通透性下降（OprD缺損） + +++酶天然起源碳青霉烯酶（L1）（嗜麥芽） ＋ ＋取得性碳青霉烯酶B類（金屬酶）：IMP、VIM類及SPM-1 + ＋＋A類：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + +D類：OXA23-27、40、48、54 + +C類：AmpC － －PBPs變異－美羅培南與PBP2及PBP3親和力更強(qiáng)；亞胺培南對(duì)臨床分離銅綠假單孢菌PBP4親和力下降（意義？）危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第60頁(yè)這些差異引發(fā)了“爭(zhēng)論”亞胺培南：選擇出OprD缺失株，但損害只是自己，不影響別類藥美羅培南還選出非特異性泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及β-內(nèi)酰胺類美羅培南：我取得耐藥要難得多，因?yàn)橐獌蓚€(gè)突變因子：OprD、泵出系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)突變頻率是<10-14，而非<10-7危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第61頁(yè)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究

（－）李家泰李耘王進(jìn)及中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組細(xì)菌耐藥率北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科細(xì)菌室危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第62頁(yè)美羅培南對(duì)G-菌含有很強(qiáng)抗菌活性

－對(duì)銅綠假單胞菌保持了最高敏感性（94.8%),高于亞胺培南（86.9%)

－對(duì)其它G-菌（除嗜麥芽窄食單胞菌和黃桿菌外）敏感性幾乎都在95％以上；－對(duì)大腸和肺克MIC90值為亞胺培南1/16-1/8?？偨Y(jié)危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第63頁(yè)CMSS（～）:總結(jié)全部腸桿菌科細(xì)菌：碳青霉烯類保持非常高敏感率（99％）美羅培南MIC分布比亞胺培南低4-16倍。ChinJLabMed,December,Vol28,No.12綠膿假單胞菌：

只有美羅培南敏感率超出80％（84.0%）顯著優(yōu)于亞胺培南(72.5%)鮑曼不動(dòng)桿菌：

碳青霉烯類敏感性仍為最高洋蔥伯克霍爾德菌：

美羅培南敏感性最強(qiáng)，亞胺培南最弱危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第64頁(yè)產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染危險(xiǎn)原因Prospectiveobservationalstudyof455episodesofK.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals30.8%nosocomial,43.5%inICUwithESBL’sESBLs危險(xiǎn)原因:先期使用氧亞氨基β-內(nèi)酰胺類抗菌藥品(過(guò)去14天內(nèi)使用>2d)(OR=3.9).

沒有ESBL危險(xiǎn)：碳青霉烯、頭孢吡肟、喹諾酮、氨基糖苷類其它危險(xiǎn)原因:TPN,

腎功衰竭,燒傷

Patersonetal:AnnInternMed;140:26-32.危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第65頁(yè)VAP細(xì)菌學(xué):抗菌藥品使用與耐藥菌感染關(guān)系135次VAP,57%因?yàn)闈撛谀退幐锾m陽(yáng)性或陰性菌所致55%年感染,31%只有革蘭陽(yáng)性菌,42%只有革蘭陰性菌分為4組:MV時(shí)間(<or>7days),先期抗菌藥品如MV<7d,先期沒有用抗菌藥品(n=22),無(wú)MDR細(xì)菌如MV>7d,+先期應(yīng)用抗菌藥品(n=84),59%細(xì)菌為MDR.

抗假單孢菌治療＋萬(wàn)古霉素有效率>80%Trouilletetal:AJRCCM1998;157:531危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第66頁(yè)RecentAntibioticTherapyandPseudomonalResistanceTrouilletJLetal.ClinInfectDis.;34:1047-1054.銅綠VAP:34株派拉西林耐藥;101株派拉西林敏感發(fā)生VAP15天內(nèi)使用抗菌藥品

（亞胺培南,3代頭孢和喹諾酮)增加銅綠假單孢菌對(duì)同種藥品耐藥性aP=.0009 bP=.003

cP=.001 dP=.05ResistanceofPaeruginosaStrainsToImipenem,Ceftazidime,orCiprofloxacin,Accordingto

PreviousTherapyWithImipenem,a3rd-generationCephalosporin,oraFluoroquinoloneNo.(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedImipenemThird-generationcephalosporinFluoroquinoloneStrainresistanceNo(n=114)Yes(n=21)No(n=73)Yes(n=62)No(n=100)Yes(n=35)Toimipenem

19(16.7)

11(52.4) a

12(16.4)

18(29.0)

18(18)

12(34.3) dToceftazidime

17(14.9)

7(33.3)

6(8.2)

18(29.0) b

14(14)

10(28.6) Tociprofloxacin

35(30.7)

11(52.4)

25(34.2)

21(33.9)

26(26)

20(57.1) c危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第67頁(yè)影響細(xì)菌學(xué)修正因子革蘭陰性腸桿菌住護(hù)理院、基礎(chǔ)心肺疾病、各種內(nèi)科合并癥近期抗感染藥品治療銅綠假單孢菌結(jié)構(gòu)性肺病(支擴(kuò))糖皮質(zhì)激素(>10mg強(qiáng)松/天)過(guò)去一個(gè)月使用廣譜抗生素>7天營(yíng)養(yǎng)不良厭氧菌－誤吸原因

－易患原因：老年、腦血管?。R床綜合征：吸入性肺炎、壞死性肺炎、肺膿腫、膿胸、支氣管擴(kuò)張、危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第68頁(yè)肺孢子菌－免疫缺點(diǎn)宿主－相對(duì)特異臨床表現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌影響細(xì)菌學(xué)修正因子肺孢子菌肺炎危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第69頁(yè)江永林危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第70頁(yè)對(duì)象？－重癥感染！選擇藥品？

－經(jīng)驗(yàn)性治療藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)－責(zé)任病原體預(yù)計(jì)

－尤其關(guān)注耐藥病原體

－關(guān)注特殊病原體怎樣實(shí)施？De-escalatingstrategy-how?危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第71頁(yè)懷疑HAP,VAP或HCAP取得LRT標(biāo)本培養(yǎng)(定量或者半定量)&顯微鏡檢驗(yàn)48-72Hs臨床改進(jìn)

降階梯治療，假如可能.治療7-8天和再評(píng)定尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診療或者感染部位2&3天:培養(yǎng)結(jié)果&臨床反應(yīng)評(píng)定:(體溫,WBC,胸部X線片,氧和，膿痰,血液動(dòng)力學(xué)改變以及器官功效）是無(wú)除非臨床懷疑程度低或者LRT標(biāo)本顯微鏡檢驗(yàn)陰性，應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治:ATS分組和當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料培養(yǎng)-考慮停藥調(diào)整抗感染方案,尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診療或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+培養(yǎng)-危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第72頁(yè)評(píng)定治療無(wú)效者WrongOrganismDrug-resistantpathogen(bacteria,mycobacteria,virus,fungus)InadequateAntimicrobialTherapyComplicationEmpyemaorLungAbscessClostridiumdifficileColitisOccultInfection,DrugFeverWrongDiagnosisAtelectasis,PulmonaryEmbolus,ARDS,*PulmonaryHemorrhage,UnderlyingDisease,Neoplasm*ARDS=adultrespiratorydistresssyndromeATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.;171:388-416.危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第73頁(yè)用CPIS判斷VAP病情改變63例機(jī)械通氣>72hrs病人證實(shí)VAP：血培養(yǎng)或BALF培養(yǎng).CPIS測(cè)定:VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7CPIS增加－VAP-3～VAP，然后顯著下降(p<0.001)－30例存活者下降顯著－33例死亡者下降不顯著CPIS中,只有PaO2/FIO2

能在VAP+3預(yù)示生存和死亡－Lunaetal:CritCareMed;31:676-682危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第74頁(yè)－Lunaetal:CritCareMed;31:676-682SimplifiedClinicalPulmonaryInfectionScore危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第75頁(yè)CPIS演變Overall(n=63)Non-survivors(n=33)Survivors(n=30)危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第76頁(yè)抗感染是否充分與CPIS抗感染治療充分抗感染治療不充分抗感染治療不充分抗感染治療充分危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第77頁(yè)經(jīng)過(guò)降階梯策略實(shí)現(xiàn)VAP單藥治療開始聯(lián)合治療,經(jīng)過(guò)降階梯策略到達(dá)單藥治療

銅綠感染－聯(lián)合氨基糖苷并不好于單藥,但為確保廣覆蓋初始提議使用。5天后停用氨基糖苷類改為單藥治療盡管氨基糖苷類存在很多問(wèn)題(穿透性,毒性),不過(guò)其它方案(喹諾酮//beta-內(nèi)酰胺類)還未證實(shí)■非銅綠感染－一旦明確病原學(xué)降階梯為單藥治療以下藥品單藥治療恰當(dāng),但包含重癥肺炎研究不多－環(huán)丙,亞胺培南(FinkMP,etal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38:547-557.)

－美羅培南,頭孢吡肟，pip/taz，包含大劑量左氧氟沙星

（ClinTher;25:485）危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第78頁(yè)培養(yǎng)陰性時(shí)怎樣施行降階梯策略?預(yù)計(jì)沒有耐藥菌－用已知有效單藥治療臨床觀察和培養(yǎng)陰性結(jié)果回顧性診療否定肺炎－停藥膨脹不全充血性心力衰竭應(yīng)用臨床治療縮短療程危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第79頁(yè)抗菌藥品管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南（Guidelines）－限制處方（formularyrestriction）－抗生素輪換(AntibioticCycling)－抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention）

抗菌治療策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降階梯治療策略（De-EscalationTherapy－短程治療策略(short-coursetherapy)－聯(lián)合治療（combinationtherapy）－優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第80頁(yè)抗菌治療療程：8vs.15DaysofAntibioticTherapy

Ventilator-AssociatedPneumonia前瞻,隨機(jī),雙盲臨床研究51法國(guó)ICUs最少進(jìn)行機(jī)械通氣48hs藥品由治療醫(yī)生選擇

方案遵從ATS指南主要觀察指標(biāo)

病死率

微生物學(xué)證實(shí)感染復(fù)發(fā)VAP發(fā)生后28天不用抗菌藥品時(shí)間ChastreJ,etal.JAMA.;290:2588-2598.危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第81頁(yè)8vs.15DaysofAntibioticTherapy

Ventilator-AssociatedPneumonia(cont’d)ChastreJ,etal.JAMA.;290:2588-2598.危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第82頁(yè)抗菌藥品管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南（Guidelines）－限制處方（formularyrestriction）－抗生素輪換(AntibioticCycling)－抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention）

抗菌治療策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降階梯治療策略（De-EscalationTherapy－短程治療策略(short-coursetherapy)－聯(lián)合治療（combinationtherapy）－優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第83頁(yè)聯(lián)適用藥理由協(xié)同作用－銅綠假單孢菌菌血癥補(bǔ)充單一用藥抗菌譜不足！預(yù)防單藥治療中出現(xiàn)耐藥？危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第84頁(yè)抗菌藥品管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南（Guidelines）－限制處方（formularyrestriction）－抗生素輪換(AntibioticCycling)－抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention）

抗菌治療策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降階梯治療策略（De-EscalationTherapy－短程治療策略(short-coursetherapy)－聯(lián)合治療（combinationtherapy）－優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略O(shè)ptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第85頁(yè)藥效學(xué)研究

PharmacodynamicStudies體外（Invitro）靜態(tài)（static）:MIC,time–kill（PK/PD）,PAE,MPC動(dòng)態(tài)（dynamic）:invitromodeling體內(nèi)（Invivo）－動(dòng)物(animal)variousanimalmodelsofinfection(colony-formingunits[CFU],survival,PAE)immunocompetentvsimmunocompromisedExvivolinkingofMICdatawithpharmacodynamicprofiletopredictlikelihoodofoptimalexposure(MonteCarlosimulation)體內(nèi)（Invivo）－人類(human)clinicaltrialslinkingpharmacokineticstomicrobiologicalclinicaloutcome危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第86頁(yè)藥效學(xué)指標(biāo)－反應(yīng)體內(nèi)活性

PharmacodynamicParameters（InVivoPotency)0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第87頁(yè)Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第88頁(yè)-內(nèi)酰胺類－優(yōu)化暴露時(shí)間

-Lactam:OptimizingExposure-內(nèi)酰胺類中不一樣藥品最優(yōu)水平不一樣

Theoptimumlevelofexposurevariesfordifferentagentswithinthe-lactamclass殺菌所需%T>MIC

Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.;36(suppl1):S42-S50.抑菌所需%T>MIC

Required%T>MICforstatic

－20%.－30%

－40%

危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第89頁(yè)Drusano.ClinInfectDis;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提升劑量－安全性前體增加給藥頻率延長(zhǎng)輸注時(shí)間-內(nèi)酰胺類－優(yōu)化暴露時(shí)間

-Lactam:OptimizingExposure危重病人優(yōu)化抗感染治療策略第90頁(yè)DandekarPKetal.Pharmacotherapy.;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)Rapid