真菌感染診療進(jìn)展專家講座

真菌感染診療進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心李若瑜12月13日真菌感染診療進(jìn)展第1頁真菌感染流行特點(diǎn)真菌感染診療進(jìn)展第2頁+600%+300%+300%Martinetal,NEJM;348:1546真菌感染不停增加現(xiàn)實(shí)狀況——真菌感染診療進(jìn)展第3頁78798081828384858687888990919202468Aspergillusspp.Candidaspp.AllotherPrevalenceatAutopsy[%]Grolletal,JInfect1996;33:23-32.經(jīng)尸檢證實(shí)侵襲性真菌感染真菌感染診療進(jìn)展第4頁國內(nèi)侵襲性真菌感染發(fā)病情況

——協(xié)和醫(yī)院感染科劉正印等，中華醫(yī)學(xué)雜志3月第83卷第5期真菌感染診療進(jìn)展第5頁54.84%12.9%3.23%9.68%19.35%國內(nèi)西南醫(yī)院尸解資料，(1971-)，郝飛教授提供AspergillusCryptococcusMucorCandidaAllothers真菌感染診療進(jìn)展第6頁AIDSIntravascularDevicesOncologyPatientsTransplantPatientsSpectrumAntibiotics真菌感染不停增加原因—真菌感染診療進(jìn)展第7頁Candida條件致病菌Aspergillus機(jī)會(huì)來了！真菌感染診療進(jìn)展第8頁臨床常見條件性真菌感染念珠菌病:最常見，占血源感染第4位。非粒缺病人,SICU常見(腎衰、插管）。曲霉菌病:血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人發(fā)病可達(dá)30%，BMT常見合并癥。隱球菌病:在艾滋病人發(fā)病率為10-20%。接合菌病（毛霉?。?多見于重癥糖尿病和燒傷、器官移植病人。真菌感染診療進(jìn)展第9頁臨床有增多趨勢(shì)條件致病性真菌非白念念珠菌感染(近平滑、光滑增加)毛孢子菌感染地霉感染鐮刀菌感染枝頂孢霉感染暗色真菌感染馬內(nèi)菲青霉病真菌感染診療進(jìn)展第10頁系統(tǒng)性真菌感染現(xiàn)實(shí)狀況—危及生命機(jī)會(huì)性、侵襲性感染不停增加，以念珠菌和曲霉最為常見，其它少見菌感染也在增多；對(duì)系統(tǒng)性感染依然缺乏有效診療伎倆；抗真菌新藥在不停增加，依然不能滿足臨床需求；預(yù)防用藥以及經(jīng)驗(yàn)性藥品治療不停增加，耐藥菌株逐步增加。真菌感染診療進(jìn)展第11頁真菌感染診療真菌感染診療進(jìn)展第12頁真菌病診療感染病學(xué)家臨床醫(yī)師真菌學(xué)家生產(chǎn)研發(fā)者病理學(xué)家真菌感染診療進(jìn)展第13頁真菌感染試驗(yàn)診療方法及問題顯微鏡檢驗(yàn)-陽性率？培養(yǎng)-時(shí)間？敏感性？意義？血清學(xué)-敏感性？特異性？分子生物學(xué)-標(biāo)準(zhǔn)化？真菌感染診療進(jìn)展第14頁真菌病非培養(yǎng)診療——乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)新生隱球菌抗原ELISA法檢測(cè)念珠菌和曲霉抗原β-1,3葡聚糖檢測(cè)免疫組化、原位雜交技術(shù)用于深部真菌病診療尋找種特異性引物并應(yīng)用于菌種判定——曲霉、外瓶霉、鐮刀菌、孢子絲菌等PCR？？穩(wěn)定、特異問題真菌感染診療進(jìn)展第15頁新生隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)真菌感染診療進(jìn)展第16頁檢測(cè)曲霉GM抗原ELISA試驗(yàn)真菌感染診療進(jìn)展第17頁GM抗原檢測(cè)用于侵襲性曲霉病診療與臨床診療和療效反應(yīng)有良好一致性。檢測(cè)方法有ELISA、放射免疫分析（RIA）和乳膠凝集試驗(yàn)等。Platelia試劑盒采取ELISA方法，敏感性~80%，特異性>80%。兒童假陽性10%。Cut-off值影響結(jié)果—0.5:早期診療,特異性差;1.5:特異性提升。可動(dòng)態(tài)觀察。Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin真菌感染診療進(jìn)展第18頁曲霉抗原ELISA檢測(cè)方法

（Platelia試劑盒）48例患者：確診IA4例，3例陽性；高度懷疑IA13例，8例陽性；可疑IA31例，2例陽性。

王，等。臨床皮膚科雜志，待發(fā)表。靈敏性為64.7%特異性為93.5%假陽性率為6.5%假陰性率為35.3%真菌感染診療進(jìn)展第19頁P(yáng)CRPCR技術(shù)用于診療種特異-PCR非特異PCR雜交Standart"single""nested"PCR-EIA"Real-time"標(biāo)本全血血漿血清BAL最低檢測(cè)范圍4-10cfu/ml25-100fgDNA原位雜交目標(biāo)基因多拷貝基因真菌感染診療進(jìn)展第20頁P(yáng)CR過篩試驗(yàn)診療IA每七天監(jiān)測(cè)2次—通用引物;確定采取巢式和實(shí)時(shí)定量;敏感性100%,特異性65%;早于臨床癥狀2天,早于確診9天;動(dòng)態(tài)觀察連續(xù)陰性可排除;Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染診療進(jìn)展第21頁P(yáng)CR擴(kuò)增ITS及18S區(qū)基因片段700bp500bp300bp臨床株參考株臨床株參考株ITS18S真菌感染診療進(jìn)展第22頁JunZhaoetal.JCMNestedPCRinAnimalModels余進(jìn)，等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，種特異引物巢式PCR擴(kuò)增煙曲霉rRNA基因真菌感染診療進(jìn)展第23頁動(dòng)物模型中巢式PCR方法檢測(cè)靈敏度

動(dòng)物模型（只數(shù)）巢式PCR陽性結(jié)果（百分比）血培養(yǎng)陽性結(jié)果（百分比）侵襲性肺煙曲霉感染小鼠（29）23（79.3%）2（6.9%）煙曲霉血癥小鼠（25）19（76%）7（28%）總計(jì)（54）42（77.8%）9（16.7%）靈敏度=77.8%余進(jìn)，等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，真菌感染診療進(jìn)展第24頁確診和擬診曲霉感染患者診療情況編號(hào)抗原檢測(cè)巢式PCR傳統(tǒng)方法1++煙曲霉免疫組化（+）2+-血培養(yǎng)黃曲霉3++痰培養(yǎng)煙曲霉4±+痰培養(yǎng)煙曲霉5-+痰培養(yǎng)煙曲霉6++尿培養(yǎng)為煙曲霉7++痰培養(yǎng)煙曲霉8+-痰、血培養(yǎng)陰性9--痰、血培養(yǎng)陰性10--痰、血培養(yǎng)陰性真菌感染診療進(jìn)展第25頁完成全基因序列測(cè)定病原真菌白念珠菌等致病性念珠菌新生隱球菌粗球孢子菌煙曲霉、構(gòu)巢曲霉組織胞漿菌卡氏肺孢子蟲真菌感染診療進(jìn)展第26頁突破方向—對(duì)基因組序列和功效了解，找出特異處改進(jìn)當(dāng)前方法，提升敏感性Real-timePCR多重PCR芯片技術(shù)其它特異抗原真菌感染診療進(jìn)展第27頁P(yáng)A診療時(shí)間表與治療關(guān)系PCR/CTGMAgX-rayglucan培養(yǎng)/組織學(xué)1-235-6915天數(shù)

Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.先發(fā)治療特異治療經(jīng)驗(yàn)性治療適合用于粒缺病人不明原因發(fā)燒真菌感染診療進(jìn)展第28頁深部真菌感染診療

—需要處理問題重視基礎(chǔ)真菌學(xué)檢驗(yàn)，將直接鏡檢與真菌培養(yǎng)方法聯(lián)合應(yīng)用；重視尋找組織學(xué)證據(jù)這一診療“金標(biāo)準(zhǔn)”，尋找病原真菌入侵機(jī)體直接證據(jù)；對(duì)診療新方法應(yīng)嚴(yán)格評(píng)價(jià)并對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化；加強(qiáng)臨床與試驗(yàn)室之間、試驗(yàn)室與試驗(yàn)室之間交流與協(xié)作。真菌感染診療進(jìn)展第29頁真菌感染治療真菌感染診療進(jìn)展第30頁臨床反抗真菌治療需求早期確切診療對(duì)病原體準(zhǔn)確判定體外藥敏試驗(yàn)方法建立高效低毒抗真菌藥品合理正確選擇抗真菌藥品真菌感染診療進(jìn)展第31頁NystatinAmphotericinB(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCTerbinafineVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌藥品發(fā)展真菌感染診療進(jìn)展第32頁抗真菌藥品作用機(jī)制麥角固醇多烯類如兩性霉素B唑類如氟康唑核苷類如5-氟胞嘧啶角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰輔酶A棘白菌素類如卡泊芬凈尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲殼質(zhì)合成真菌感染診療進(jìn)展第33頁抗真菌藥品進(jìn)展—降低多烯類藥品毒副作用二性霉素B脂質(zhì)劑型（L-AmB、ABCD、ABLC），高效低毒唑類藥品優(yōu)化和開發(fā)氟康唑和伏立康唑（Voriconazole，VOR）伊曲康唑和泊沙康唑（Posaconazole，Posa）發(fā)覺新型抗真菌藥品（作用于細(xì)胞壁）1，3葡聚糖合成酶：卡泊芬凈（Caspofungin，CASP）、米卡芬凈（Micafungin）和安尼杜拉芬凈（Anidulafungin）幾丁質(zhì)合成酶：尼可霉素Z（NikkomycinZ）真菌感染診療進(jìn)展第34頁兩性霉素B三種脂質(zhì)基制劑兩性霉素B脂質(zhì)體（AmBisome）：包裹在含磷脂脂質(zhì)微粒中兩性霉素B膠狀分散劑（Amphocil,Amphotec,ABCD）：與膽固醇硫酸酯結(jié)合形成小脂質(zhì)片狀物兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（Abelcet,ABLC）：與磷脂復(fù)合組成帶狀結(jié)構(gòu)抗菌譜與抗菌作用與常規(guī)制劑相同，劑量需達(dá)3-5倍多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，降低了在腎組織中分布，降低腎毒性在一定程度上減輕發(fā)燒等急性反應(yīng)，個(gè)別制劑耐受性差不宜作為一線藥品真菌感染診療進(jìn)展第35頁新型抗真菌藥品三唑類：--伏立康唑Voriconazole--泊沙康唑Posaconazole細(xì)胞壁成份合成抑制劑--β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑：肺白菌素、棘白菌素--幾丁質(zhì)合成酶抑制劑：尼可霉素和多氧菌素--甘露聚糖旦白復(fù)合物：：普拉米星Pradimicins和貝拉米星Benanomycins真菌感染診療進(jìn)展第36頁作用于真菌細(xì)胞壁抗真菌藥品

β1-3葡聚糖合成酶幾丁質(zhì)合成酶甘露聚糖旦白真菌可能出現(xiàn)耐藥對(duì)策…真菌感染診療進(jìn)展第37頁

β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑-

脂肽類抗生素

Pneumocandins：肺白菌素-Micafungin米卡芬凈，F(xiàn)unguard-Caspofungin卡泊芬凈，CandidasEchincandins：棘白菌素-Anidulafungin安尼杜拉芬凈（LY-303366）真菌感染診療進(jìn)展第38頁抗真菌藥品體外療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)新型抗真菌藥品體外抗菌活性，開發(fā)新藥檢測(cè)臨床病原真菌對(duì)不一樣抗真菌藥品體外敏感性指導(dǎo)臨床用藥選擇監(jiān)測(cè)耐藥株

真菌感染診療進(jìn)展第39頁抗真菌藥品體外敏感試驗(yàn)液基稀釋法NCCLSM27A2：致病性酵母菌NCCLSM38A：產(chǎn)孢絲狀真菌瓊脂稀釋法紙片擴(kuò)散法——NCCLSM44-AE－test法聯(lián)適用藥：CheckboardCaspofungin真菌感染診療進(jìn)展第40頁微量液基稀釋法-MIC判定:MIC真菌感染診療進(jìn)展第41頁紙片擴(kuò)散法——NCCLSM44-A

AB真菌感染診療進(jìn)展第42頁E-test檢測(cè)曲霉MIC真菌感染診療進(jìn)展第43頁酵母菌藥敏試驗(yàn)真菌感染診療進(jìn)展第44頁A8B8A7B8A6B8A5B8A4B8A3B8A2B8A1B8ASBSGCMCA8B7A7B7A6B7A8B6A7B6A6B6A8B5A5B5A8B4A4B4A8B3A3B3A8B2A2B2A8B1A1B1B藥聯(lián)適用藥測(cè)定方法A藥真菌感染診療進(jìn)展第45頁幾個(gè)抗真菌藥品Breakpoint定義

Drug藥品名稱NCCLSSuggestedMICBreakpointsEpidemiologicalMIC

Cut-OffValuesWT≦(mg/L)

(mg/L)≦S≧RC.albicanC.parapsilosisC.tropicalisC.lusitanieC.kruseiC.glabrataAmB（兩性霉素B）11(tentative)111Itraconazole（伊曲康唑）0.1NAFluconazole（氟康唑）83222≧64Flucytosine（5氟胞嘧啶）41611C.g:0.5C.k:16Caspofungin（卡泊芬凈）NANANANAVoriconazole（伏立康唑）NA0.250.25NANationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards:ReferenceMethodforbrothdilutionantifungalsusceptibilitytestingofyeasts:approvedstandardNCCLSdocumentM27-A2.NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,Wayne,PA,USA真菌感染診療進(jìn)展第46頁棘白菌素對(duì)曲霉體外抗真菌活性GrowthControl IncreasingConcentrationofEchinocandinHealthyHappyStubbyAberrantSickPointofTransition:MEC,orMinimumEffectiveConcentrationPhotomicrographsanddefinitionofMEC:Kurtzetal.,AAC38:1480,1994真菌感染診療進(jìn)展第47頁體外藥敏試驗(yàn)與臨床療效相關(guān)性真菌感染診療進(jìn)展第48頁體外抗真菌藥敏試驗(yàn)與體內(nèi)療效NCCLSM27-A

600余株念珠菌MIC值：分離自150余例AIDS食管念珠菌病，一致性好；治療失敗者，MIC值大于64μg/ml“90-60標(biāo)準(zhǔn)”—MIC值與臨床療效

藥敏試驗(yàn)敏感菌株：90%對(duì)治療有效藥敏試驗(yàn)?zāi)退幘辏?0%對(duì)治療有效

MahmoudA.G,JCM1996,34:489-495；RexJ,CID,35:982-989真菌感染診療進(jìn)展第49頁組織藥品濃度測(cè)定是聯(lián)絡(luò)藥敏試驗(yàn)和臨床用藥橋梁以FLC為例：

劑量組織濃度100mg/d6μg/ml400mg/d20-30μg/ml800mg/d40-60μg/mlRexJH,ClinMicrobRev1993,6:367-381

真菌感染診療進(jìn)展第50頁真菌體外藥敏試驗(yàn)存在問題...怎樣與臨床療效相結(jié)合？怎樣簡化方法并提升重復(fù)性？對(duì)不產(chǎn)孢真菌怎樣建立標(biāo)準(zhǔn)化方法？探索CASP等新藥藥敏試驗(yàn)新方法推廣標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)，做好質(zhì)量控制真菌感染診療進(jìn)展第51頁常見條件性真菌感染診療真菌感染診療進(jìn)展第52頁念珠菌感染試驗(yàn)室診療（一）在正常無菌體液中顯示酵母細(xì)胞和/或菌絲，24-48小時(shí)有菌落生長;組織病理學(xué)提供必定證據(jù);血培養(yǎng)陽性可診療念珠菌血癥，可能與插管相關(guān)，可能為一過性，可能為播散性疾病;真菌感染診療進(jìn)展第53頁念珠菌感染試驗(yàn)室診療（二）血清學(xué)試驗(yàn)對(duì)免疫正常個(gè)體有助，抗體滴度升高(1:8)應(yīng)考慮活動(dòng)感染，尤其在念珠菌心內(nèi)膜炎患者;抗念珠菌甘露聚糖IgG抗體定量檢測(cè);ELISA檢測(cè)mannoprotein抗原;試驗(yàn)性PCR方法;真菌感染診療進(jìn)展第54頁念珠菌血癥外科手術(shù)(插管、胃腸外營養(yǎng)）48%ICU38%惡性腫瘤23%血透15%粒缺11%HIV8%移植5%JCM,,Vol.42:1519-27.真菌感染診療進(jìn)展第55頁念珠菌血癥治療(1)必須拔管!因易形成生物膜發(fā)生耐藥!選擇藥品及劑量:_Flu400mg_AmB0.7-0.9mg/kg/day_CASP70/50mg_VOR3-6mg/kgq12hDr.Kulberg,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.

真菌感染診療進(jìn)展第56頁幾乎全部念珠菌均對(duì)伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無菌部位體液中分離念珠菌研究資料(ARTEMIS研究)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時(shí)抑制菌株數(shù)百分比(%)020406080100真菌感染診療進(jìn)展第57頁氟康唑耐藥念珠菌對(duì)伏立康唑敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*兩性霉素B?敏感率(%)?*采取NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M27-A微量稀釋法測(cè)定。?采取E試驗(yàn)紙條法測(cè)定。?敏感性臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)：伊曲康唑MIC值<0.12g/mL；伏立康唑和兩性霉素BMIC值<1g/mL。PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.;46(6):1723-1727.真菌感染診療進(jìn)展第58頁念珠菌血癥治療(2)病死率30-40%，早期治療主要；非白念百分比近半,對(duì)Flu不敏感百分比增加（僅限于白念未治療者），依據(jù)菌譜選擇藥品;AmB普通不用，提議用3-7d改為Flu;AmBvsCASP療效相當(dāng),但不良反應(yīng)重;最新研究表明(Lancet,Oct.22.)VOR抗菌譜廣,對(duì)Flu耐藥者有效，療效與AmB+Flu相當(dāng)（65%vs71%），AE少，尤其腎損害。真菌感染診療進(jìn)展第59頁伏立康唑治療各種念珠菌感染有效率

(n/N)念珠菌血癥 52% (11/21)播散性念珠菌感染 46% (5/11)其它侵襲性念珠菌病 65% (11/17)*包含完全或部分有效病例PerfectJRetal.ClinInfectDis.;36:1122-1131.總體有效率*為55%(27/49)真菌感染診療進(jìn)展第60頁曲霉病——曲霉頭曲霉病雙分支菌絲真菌感染診療進(jìn)展第61頁曲霉感染試驗(yàn)室診療（一）組織病理：最可靠診療方法真菌鏡檢：

痰液—對(duì)ABPA有助—對(duì)侵襲性感染有限BAL—有時(shí)對(duì)侵襲性感染有助培養(yǎng)：有利于確定診療，但解釋困難

鼻竇、痰及BAL多見，血、尿、CSF少見真菌感染診療進(jìn)展第62頁曲霉感染試驗(yàn)室診療（二）血清學(xué)

—沉淀試驗(yàn)（precipitintesting）對(duì)ABPA和曲霉球（aspergilloma）有助—抗原試驗(yàn)對(duì)侵襲性感染有助—ELISA檢測(cè)半乳甘露糖（galactomannan)PCR:試驗(yàn)階段真菌感染診療進(jìn)展第63頁“HaloSign”_早期診療可靠依據(jù)

-治療成功率高!真菌感染診療進(jìn)展第64頁對(duì)曲霉菌含有強(qiáng)大殺菌活性

臨床分離曲霉菌菌株MIC90*(菌株數(shù)>10曲霉菌)MIC90(g/mL)*采取NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M38-P微量稀釋法測(cè)定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯拷Y(jié)果真菌感染診療進(jìn)展第65頁抗曲霉菌感染強(qiáng)效藥品基于發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上由Herbrecht等進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)研究在277例急性肺侵襲性曲霉病患者中觀察了伏立康唑與AmBisome（3mg/kg/d）療效。證實(shí)伏立康唑在治療有效率以及患者存活率等方面均優(yōu)于AmBisome。伏立康唑治療劑量是6mg/kg，q12h，用藥兩天，然后以4mg/kg，q12h維持或以200-300mg，bid口服。真菌感染診療進(jìn)展第66頁*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.53%(76/144)32%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例數(shù))6050403020100伏立康唑組OLAT兩性霉素B組OLAT第12周時(shí)臨床有效率真菌感染診療進(jìn)展第67頁確診或擬診病例臨床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.有效率(%)伏立康唑兩性霉素B真菌感染診療進(jìn)展第68頁腫瘤患者合并曲霉感染早期:AmB1.0-1.5mg/kg/dorVOR;替換:LFAmB>=5mg—Itra維持;外科配合Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染診療進(jìn)展第69頁腫瘤患者合并曲霉感染藥品選擇VOR:優(yōu)于AmB,對(duì)腦組織感染有效;CASP:有效,但體外不可靠;Micafungin:有一定效果;Posa:有效;聯(lián)適用藥:白菌素類+AmB或唑類Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染診療進(jìn)展第70頁隱球菌病—真菌感染診療進(jìn)展第71頁隱球菌感染試驗(yàn)室診療（一）腦脊液墨汁涂片可見帶莢膜酵母細(xì)胞腦脊液、痰、血液、尿、胸水培養(yǎng)（30–35°C）兩周艾滋病人35–70%血培養(yǎng)陽性咖啡酸瓊脂可用于區(qū)分隱球菌（棕色菌落）與念珠菌(白色菌落)真菌感染診療進(jìn)展第72頁隱球菌感染試驗(yàn)室診療（二）腦脊液、血清、尿和BAL抗原檢測(cè)(LPAorELISA)非常可靠隱腦90%病人LPA陽性;在艾滋病人滴度較高早期限局性感染可測(cè)到抗體PCR診療處試驗(yàn)階段真菌感染診療進(jìn)展第73頁接合菌（毛霉）病—粗大無分隔菌絲真菌感染診療進(jìn)展第74頁毛霉病危險(xiǎn)原因糖尿病(36%,75%為II型),多為鼻腦毛霉病;腫瘤(17%),多為肺毛霉病;移植后發(fā)病在上升;外傷;ICU；VOR預(yù)防后相關(guān)（Dr.Kantoyanis,JID,)？？Dr.Kauffman,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染診療進(jìn)展第75頁毛霉（接合菌）病試驗(yàn)室診療鏡檢——壞死損害、痰或BAL中檢出寬大、無分隔、直角菌絲有主要意義培養(yǎng)——可確定診療，鼻、腭部、痰培養(yǎng)意義不大，如分離自糖尿病或免疫抑制病人則應(yīng)重視真菌感染診療進(jìn)展第76頁毛霉病治療早期診療至關(guān)主要,但十分困難;外科切除病灶+LFAmB5mg/kg-10mg/kg/d;糾正酮癥;其它可選Posa,FC,Terb;AmB+Terb;AmB+CASP;G-CSF\IFN-rDr.Kauffman,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染診療進(jìn)展第77頁深部真菌病防治中問題了解危險(xiǎn)原因?qū)φ婢Y和播散性真菌病診療不停積累我國臨床經(jīng)驗(yàn)力爭作到早期確切診療-開始治療時(shí)機(jī)?-藥品選擇和劑量療程？-預(yù)防治療作用?-經(jīng)驗(yàn)性治療適應(yīng)癥?真菌感染診療進(jìn)展第78頁怎樣選擇抗真菌治療？病原體—念珠菌：唑類、多烯類或白菌素類，注意用藥史和藥敏;曲霉：唑類=多烯類>白菌素類;毛霉:多烯類,泊沙康唑?宿主—移植：多烯類=唑類>白菌素類;胃腸障礙:IV制劑;肝功受損:多烯類;腎功受損:唑類,白菌素類;菌譜與療效:多烯類>唑類>白菌素類;耐受性:唑類>白菌素類>多烯類;藥品相互作用:多烯類>白菌素類>唑類;Dr.Anassiae,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染診療進(jìn)展第79頁lrywdh@6551122-3056愿與各界同道合作努力提升真菌病診治水平真菌感染診療進(jìn)展第80頁伏立康唑-抗菌譜源于氟康唑；FDA同意用于臨床，我國正式上市（VFEND，威凡）；抗菌譜廣，體外試驗(yàn)對(duì)念珠菌（包含氟康唑耐藥克柔念珠菌和光滑念珠菌）、新生隱球菌、和毛孢子菌都有良好抑制活性；對(duì)霉菌如曲霉、尖端賽多孢菌、鐮刀菌、皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用；對(duì)于接合菌無抑制活性。真菌感染診療進(jìn)展第81頁伏立康唑-藥代特點(diǎn)口服吸收快速(1-2小時(shí)達(dá)Cmax)，口服生物利用度高(~96%)經(jīng)肝臟CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代謝在體內(nèi)分布廣泛，能穿透腦膜，在腦脊液以及腦組織可到達(dá)有效濃度。78-88%藥品經(jīng)過腎臟排泄，其中原型小于5%。腎功效減退者不宜用注射劑，因其賦形劑經(jīng)腎排泄伴有慢性肝臟疾病患者藥品暴露量增加藥品相互作用特征顯著真菌感染診療進(jìn)展第82頁伏立康唑-藥品相互作用類別不需要調(diào)整用藥監(jiān)察適用藥品作用并調(diào)整其劑量調(diào)整伏立康唑或適用藥品劑量并給予監(jiān)察禁止適用詳見產(chǎn)品說明書真菌感染診療進(jìn)展第83頁藥品相互作用：禁忌癥禁忌適用藥品原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁伏立康唑可使這些藥品血藥濃度升高,從而造成QTc間期延長，并罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速西羅莫司伏立康唑可增加西羅莫司暴露量利福平、卡馬西平、苯巴比妥

這些藥品可降低伏立康唑暴露量伏立康唑說明書。麥角生物堿類藥伏立康唑可升高這類藥品血藥濃度利福布丁伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁血藥濃度則顯著增高真菌感染診療進(jìn)展第84頁伏立康唑-臨床應(yīng)用適應(yīng)癥侵襲性曲霉菌病對(duì)氟康唑耐藥嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包含克柔念珠菌)由賽多孢菌屬和鐮刀菌屬引發(fā)嚴(yán)重感染伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺點(diǎn)患者中進(jìn)行性、可能威脅生命感染移植病人預(yù)防治療_降低曲霉感染,尚無耐藥發(fā)生;毛霉感染增加?(Dr.Kantoyannis)伏立康唑說明書。真菌感染診療進(jìn)展第85頁伏立康唑-不良反應(yīng)視覺異常：如視力含糊、閃光感、色覺異常等，發(fā)生率為15-45%，均為一過性，與劑量呈正相關(guān)。一過性光敏感（5%）其它：發(fā)燒，皮疹，堿性磷酸酶或膽紅素水平升高。真菌感染診療進(jìn)展第86頁三唑類新藥—泊沙康唑（Posaconazole）從伊曲康唑衍生而來新型唑類抗真菌藥品；難溶于水，當(dāng)前只有口服劑型；抗菌譜廣，對(duì)于曲霉、莢膜組織胞漿菌、賽多孢子菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌、酵母菌如念珠菌和隱球菌都有強(qiáng)大抑制活性；毒副作用與其它唑類藥品相同。真菌感染診療進(jìn)展第87頁卡泊芬凈Caspofungin，Cancidas口服吸收不好，只有靜脈用藥劑型。半衰期為16-17小時(shí)，每日給藥一次。對(duì)于念珠菌病70mg/d為負(fù)載量，然后50mg/d維持。對(duì)于曲霉病劑量為70mg/d，也能夠加大用藥劑量。經(jīng)過肝臟非細(xì)胞色素酶路徑去除，在中度肝功效受損患者必須調(diào)整用藥劑量。毒副作用少，無腎毒性，肝毒性也小，但與環(huán)孢A同用時(shí)會(huì)引發(fā)肝功效異常，應(yīng)引發(fā)注意。真菌感染診療進(jìn)展第88頁卡泊芬凈，Caspofungin對(duì)于念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、球孢子菌病以及卡氏肺孢子蟲病都有很好效果。隱球菌對(duì)于卡泊芬凈似乎耐藥，部分原因是其細(xì)胞壁β-1，3葡聚糖含量不夠多。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)卡泊芬凈對(duì)于念珠菌感染療效與氟康唑以及兩性霉素B相同。對(duì)一些因?yàn)榉颠蚰退幹委熓∧钪榫腥疽灿胁诲e(cuò)療效。真菌感染診療進(jìn)展第89頁卡泊芬凈，Caspofungin在兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)劑型或伊曲康唑治療失敗或兩性霉素B不能耐受侵襲性曲霉病患者中用卡泊芬凈進(jìn)行治療：-總有效率為45%，-對(duì)于兩性霉素B不能耐受者治療有效率為75%，對(duì)于侵襲性曲霉病有良好效果。在與多烯類、唑類聯(lián)適用藥中，未觀察到拮抗作用，大部分為相加作用，也有少數(shù)為協(xié)同作用。真菌感染診療進(jìn)展第90頁卡泊芬凈，Caspofungin不良反應(yīng)發(fā)生率大于1%，有發(fā)燒、頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、肝酶增高、貧血、靜脈炎、血栓性靜脈炎、皮疹、瘙癢等。試驗(yàn)檢驗(yàn)可有血白蛋白減低、白細(xì)胞減低、中性粒細(xì)胞減低、血小板減低、嗜酸粒細(xì)胞增多、凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間延長、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等。真菌感染診療進(jìn)展第91頁米卡芬凈，Micafungin，F(xiàn)unguard對(duì)白念珠菌（包含對(duì)氟康唑耐藥菌株）、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌作用強(qiáng)，但對(duì)近平滑念珠菌作用較差。對(duì)曲霉具抑菌作用，MIC0.001～0.5ug/ml，無殺菌作用。對(duì)曲霉屬包含對(duì)氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B耐藥菌株有效。對(duì)隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效。試驗(yàn)動(dòng)物中對(duì)念珠菌屬、曲霉感染有效，優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑。真菌感染診療進(jìn)展第92頁米卡芬凈，Micafungin，F(xiàn)unguard本品供靜脈滴注，血半衰期為10～16h，分布容積0.25～0.27L/kg,蛋白結(jié)合率高達(dá)99%。大部分藥在肝臟代謝，尿中排出藥量<1%，多劑給藥后體內(nèi)有一定蓄積，蓄積系數(shù)1.5。成人劑量50～100mg/d，一次靜滴。曲霉感染可增至每日50～300mg?；颊吣褪苄院?，不良反應(yīng)少，可有發(fā)燒、頭痛、腹瀉、靜脈炎、肝酶增高，多不需停藥?？蓡斡没蚺c其它抗真菌藥聯(lián)合。真菌感染診療進(jìn)展第93頁

幾丁質(zhì)合成酶抑制劑

尼可霉素Z(nikkomycinz)經(jīng)過細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程發(fā)揮作用可能被拮抗對(duì)致病性雙相真菌有效，聯(lián)適用藥有效臨床經(jīng)驗(yàn)不足真菌感染診療進(jìn)展第94頁靶酶改變靶酶基因過分表示靶酶基因突變藥品流出泵唑類藥品耐藥機(jī)制-真菌感染診療進(jìn)展第95頁真菌標(biāo)本鏡檢是最簡單也是最有用試驗(yàn)室診療方法。其優(yōu)點(diǎn)在于簡便、快速，陽性結(jié)果可確定真菌感染，陰性結(jié)果亦不能排除診療。對(duì)于淺表和皮下真菌感染最有幫助。如在無菌體液直接鏡檢中發(fā)覺真菌成份?？纱_立深部真菌病診療。但普通在有菌部位則只有發(fā)覺大量真菌菌絲方可作出診療，經(jīng)過直接鏡檢普通能夠區(qū)分念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等菌感染。真菌感染診療進(jìn)展第96頁真菌培養(yǎng)檢驗(yàn)為了深入提升對(duì)病原體檢出陽性率，同時(shí)確定致病菌種類。一旦發(fā)覺必定致病原如紅色毛癬菌或新生隱球菌時(shí)，診療即可確立。假如分離出條件致病菌如白念珠菌或煙曲霉時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床情況進(jìn)行判斷。從無菌部位如血液或腦脊液中分離出條件致病菌常提醒必定感染，但對(duì)來自于膿、痰或尿標(biāo)本則應(yīng)慎重解釋結(jié)果，單靠一次培養(yǎng)陽性往往不能確定診療。有時(shí)還需結(jié)合直接鏡檢結(jié)果，所以強(qiáng)調(diào)直接鏡檢與培養(yǎng)檢驗(yàn)相結(jié)合主要性。任何一株培養(yǎng)物都不應(yīng)被視為污染菌。臨床醫(yī)師與試驗(yàn)室檢驗(yàn)人員之間相互聯(lián)絡(luò)是非常主要。真菌感染診療進(jìn)展第97頁卡泊芬凈(Caspofungin）

[概述]第一個(gè)被同意用于治療侵襲性曲霉病棘白菌素類抗真菌藥品；經(jīng)靜脈給藥，因?yàn)榘胨テ陂L（10-12小時(shí)），天