胰島素抵抗和代謝綜合征專家講座

胰島素抵抗和代謝綜合征溫州醫(yī)學院從屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科鄭景晨胰島素抵抗和代謝綜合征第1頁內(nèi)容胰島素抵抗概念和發(fā)生機制胰島素抵抗評定方法代謝綜合征改進胰島素抵抗藥品介紹胰島素抵抗和代謝綜合征第2頁胰島素抵抗概念胰島素敏感性胰島素降低游離葡萄糖濃度能力刺激葡萄糖利用:肌肉與脂肪抑制葡萄糖生成:肝臟胰島素敏感性降低胰島素抵抗肌肉與脂肪肝臟胰島素抵抗和代謝綜合征第3頁胰島素對葡萄糖代謝主要作用

肝臟：經(jīng)過抑制糖異生和糖原分解而阻止肝臟對葡萄糖合成和肝糖輸出。肌肉與脂肪：促進葡萄糖在外周組織轉(zhuǎn)運，主要是在骨骼肌，而其它組織相對較少，脂肪僅占外周組織葡萄糖攝取量1％。胰島素刺激葡萄糖攝取作用是經(jīng)過肌肉與脂肪細胞膜上特殊葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GluT-4)介導。

胰島素抵抗和代謝綜合征第4頁胰島素抵抗和代謝綜合征第5頁胰島素抵抗和代謝綜合征第6頁胰島素抵抗和代謝綜合征第7頁胰島素抵抗和代謝綜合征第8頁胰島素抵抗和代謝綜合征第9頁胰島素抵抗和代謝綜合征第10頁胰島素抵抗和代謝綜合征第11頁胰島素抵抗和代謝綜合征第12頁IRSs-PI-3K－GLUT4功效障礙葡萄糖攝取↓→葡萄糖利用下降胰島素抵抗和代謝綜合征第13頁胰島素抵抗和代謝綜合征第14頁骨骼肌中胰島素作用缺點

已證實多數(shù)糖尿病病人肌肉組織胰島素抵抗是因為胰島素信號鏈上含有各種缺點，但胰島素作用在肌肉方面主要生化缺點還不甚清楚。胰島素受體結(jié)合水平似乎沒有任何主要障礙，推測胰島素抵抗在于受體后水平。胰島素對GluT-4蛋白轉(zhuǎn)位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶Ⅱ表示均一樣下降。

胰島素抵抗和代謝綜合征第15頁脂肪組織中胰島素作用缺點

游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展中起了很主要作用。

FFA被肝和骨骼肌細胞攝取，經(jīng)過增加肝糖異生和抑制骨骼肌葡萄糖攝取及氧化而拮抗胰島素作用。這種現(xiàn)象被稱為“脂肪毒性作用”，所以糖尿病也被人稱為“糖脂病”。胰島素抵抗和代謝綜合征第16頁胰島素抵抗和代謝綜合征第17頁胰島素抵抗和代謝綜合征第18頁脂肪組織內(nèi)分泌功效TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistinPlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪細胞胰島素抵抗和代謝綜合征第19頁胰島素抵抗和代謝綜合征第20頁脂肪組織（肥胖）

和T2DM及動脈粥樣硬化胰島素抵抗和代謝綜合征第21頁胰島素抵抗和代謝綜合征第22頁肝臟組織中胰島素作用缺點

2型糖尿病病人肝臟一樣存在胰島素抵抗?？崭垢哐侵饕驗楦闻K葡萄糖合成增加所致。

胰島素抵抗和代謝綜合征第23頁遺傳原因GluT-4活性改變。胰島素受體底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突變。糖原合成酶蛋白磷酸酶調(diào)整亞單位：P13—激酶基因突變。胰島素抵抗和代謝綜合征第24頁性激素雄激素影響胰島素敏感性，并造成胰島素抵抗：(1)降低肝臟對胰島素降解；(2)降低外周組織對胰島素結(jié)合與降解；(3)高濃度睪酮可顯著降低胰島素介導葡萄糖轉(zhuǎn)運和肌肉內(nèi)糖原合成；(4)睪酮可引發(fā)肌肉形態(tài)結(jié)構(gòu)改變與胰島素敏感性下降相關(guān)；(5)睪酮參加體內(nèi)脂肪分布調(diào)整。雌激素含有抗雄激素作用，同時還可調(diào)整血脂代謝，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。胰島素抵抗和代謝綜合征第25頁胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)不良

胎兒營養(yǎng)不良經(jīng)過直接影響胰島素敏感組織肌肉和肝臟生長和分化，引發(fā)胰島素抵抗。

其原因可能因為胎兒營養(yǎng)不良可降低胰島素分泌，造成一些調(diào)整胎兒和胎盤代謝許多激素平衡失調(diào)。腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和p內(nèi)腓肽升高含有反抗胰島素作用，而甲狀腺素、胰島素、胰島素樣生長因子l則降低。胰島素抵抗和代謝綜合征第26頁胰島素抵抗和代謝綜合征第27頁其它影響胰島素抵抗原因缺乏運動胰島素原、31，32—裂解胰島素原

藥品

飲食胰島素抵抗和代謝綜合征第28頁BantingAwardLectureBarbaraE.Corkey,PhD波士頓大學醫(yī)學院肥胖研究中心高胰島素血癥：是因還是果?研究領域：營養(yǎng)與代謝調(diào)整，脂肪細胞、肝細胞、胰島細胞離子通量和信號轉(zhuǎn)導胰島素抵抗和代謝綜合征第29頁Dr.Corkey提出了一個高胰島素血癥與糖尿病關(guān)系假想模型……高胰島素血癥：始動步驟？胰島素抵抗和代謝綜合征第30頁

肥胖和糖尿病

高胰島素血癥β細胞胰島素分泌過多

各種原因？哪些原因能夠促進高胰島素血癥發(fā)生？高胰島素血癥可能是引發(fā)肥胖和糖尿病原因

脂類食物食品添加劑礦物質(zhì)……胰島素抵抗和代謝綜合征第31頁問題1.促進高胰島素血癥發(fā)生原因及可能機制？刺激β細胞過分分泌胰島素相關(guān)原因MOG刺激β細胞過分分泌胰島素可能機制2.防治高胰島素血癥可能思緒？胰島素抵抗和代謝綜合征第32頁刺激β細胞過分分泌胰島素相關(guān)原因FreeFattyAcid(FFA)：游離脂肪酸Monooleoylglycerol(MOG)：單油?；视王ピ隗w內(nèi)可由甘油三酯/甘油二酯代謝產(chǎn)生在冰淇淋等食品中，MOG常被用作乳化劑和防腐劑人工甜味劑糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖鐵檸檬酸鐵、硫酸亞鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白胰島素抵抗和代謝綜合征第33頁FFA能夠增加基礎狀態(tài)胰島素分泌Deeneyetal.Unpublished體外胰島培養(yǎng)試驗，培養(yǎng)時間為18hr3G為基礎葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)，10G為高葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)胰島素(ng/7胰島/30分鐘)胰島素抵抗和代謝綜合征第34頁FFA能夠深入增加高糖刺激胰島素分泌BodenG,etal.Diabetes.1995;44:1239-42時間(hr)在健康成人(n=12)中，以連續(xù)葡萄糖輸注使受試者血糖維持在8.6mM左右，同時輸注脂質(zhì)，造成體內(nèi)高FFA狀態(tài)FFA濃度升高能夠連續(xù)刺激高糖環(huán)境下胰島素分泌ISR:胰島素分泌率46%900%胰島素抵抗和代謝綜合征第35頁MOG（單油?；视王ィ┰黾釉囵B(yǎng)胰島基礎胰島素分泌Deeney,etal.unpublished基礎葡萄糖濃度狀態(tài)原代胰島培養(yǎng)試驗不只是卡路里！胰島素濃度(fmol/5000胰島)02550100200400MOG(μM)******P<0.05vsMOG0μMMOG:腸道TG、細胞內(nèi)DG分解產(chǎn)物，食品添加劑、乳化劑、防腐劑胰島素抵抗和代謝綜合征第36頁人工甜味劑能夠增加大鼠基礎胰島素分泌AliAl-salehThesis,unpublished胰島素濃度(ng/well)

三氯蔗糖

阿斯巴甜

糖精

對照

不一樣血糖狀態(tài)下原代胰島培養(yǎng)試驗3G：為基礎葡萄糖濃度；9G，15G均為高葡萄糖濃度食品加工慣用添加劑胰島素抵抗和代謝綜合征第37頁鐵劑量依賴性地刺激大鼠胰島素細胞系(INS-1)

和原代胰島細胞基礎和高糖狀態(tài)胰島素分泌Deeney,etal.unpublished檸檬酸鐵(INS-1細胞)硫酸亞鐵(INS-1細胞)nginsulin/106cells/hrnginsulin/106cells/hr轉(zhuǎn)鐵蛋白(INS-1細胞)

nginsulin/106cells/hr鐵(μM)硫酸亞鐵(胰島細胞)nginsulin/5000cells/hr鐵(μM)胰島素抵抗和代謝綜合征第38頁刺激β細胞過分分泌胰島素物質(zhì)FFAMOG人工甜味劑鐵胰島素抵抗和代謝綜合征第39頁問題促進高胰島素血癥發(fā)生原因及可能機制刺激β細胞過分分泌胰島素相關(guān)原因MOG刺激β細胞過分分泌胰島素可能機制防治高胰島素血癥可能思緒胰島素抵抗和代謝綜合征第40頁胰島素分泌機制

葡萄糖作用于β細胞

線粒體氧化還原反應

ATP↑→ATP/ADP↑

Ca2+↑

胰島素分泌

FFA作用于β細胞長鏈脂酰CoA↑ROS(如H2O2)ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族①②③胰島素抵抗和代謝綜合征第41頁MOG刺激胰島素分泌可能機制經(jīng)過增加Ca2+濃度經(jīng)過增加ROS產(chǎn)生經(jīng)過增加LC-CoA濃度LC-CoA:長鏈脂酰輔酶A胰島素抵抗和代謝綜合征第42頁可能機制一：Ca2+路徑？MOG并不能增加β細胞內(nèi)Ca2+濃度Deeney,unpublishedFura2Ratio提醒細胞內(nèi)Ca2+濃度胰島素抵抗和代謝綜合征第43頁可能機制二：ROS路徑

MOG能增加細胞內(nèi)氧化還原產(chǎn)物（ROS）含量Ferrante,etal,unpublished注：Fluirescence，為高特異性超氧化物指示劑*胰島素抵抗和代謝綜合征第44頁ROS去除劑能夠降低MOG引發(fā)

INS-1細胞基礎胰島素高分泌Insulin(pmol/106cells)+MOG100μM注：ROS去除劑，通常也稱為抗氧化劑，如NAC(N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜蘆醇）。2G：基礎葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)；12G：高葡萄糖濃度培養(yǎng)狀態(tài)。+MOG100μMDeeney,unpublished胰島素抵抗和代謝綜合征第45頁機制三：長鏈酯酰輔酶A（

LC-CoA）路徑MOG能夠代謝為LC-CoA%LC-CoA(以0分鐘時為100%)時間(分)****P<0.05vs.0分鐘Deeneyetal,unpublished胰島素抵抗和代謝綜合征第46頁LC-CoA深入增加大鼠β細胞(HIT-T15)鈣離子刺激胰島素釋放Deeney,JBC.;9363-68注：棕櫚酰CoA(palmitoylCoA)為16碳長鏈輔酶A（LC-CoA）胰島素抵抗和代謝綜合征第47頁抑制LC-CoA能降低高糖刺激β細胞胰島素分泌胰島素釋放(ng/106cells/well)TriacsinC(μM)Deeneyetal,unpublished注：TriacsinC是FFA代謝產(chǎn)生LC-CoA阻斷劑0G為不含糖培養(yǎng)狀態(tài)，10G為高葡萄糖培養(yǎng)狀態(tài)，A表示triacsinC濃度為0.胰島素抵抗和代謝綜合征第48頁MOG刺激β細胞過分分泌胰島素機制：經(jīng)過增加細胞內(nèi)Ca2+濃度

經(jīng)過增加LC-CoA濃度

經(jīng)過增加ROS產(chǎn)生胰島素抵抗和代謝綜合征第49頁主要內(nèi)容

促進高胰島素血癥發(fā)生原因及可能機制刺激β細胞過分分泌胰島素相關(guān)原因MOG刺激β細胞過分分泌胰島素可能機制防治高胰島素血癥可能思緒胰島素抵抗和代謝綜合征第50頁二氮嗪治療降低胰島素分泌胃旁路手術(shù)可降低胰島素濃度治愈部分2型糖尿病和IGT患者降脂治療降低MOG、FFA、LC-CoA濃度，降低胰島素釋放防治高胰島素血癥可能治療思緒……

胰島素抵抗和代謝綜合征第51頁最終，Dr.Corkey給年輕研究者一些提議深入驗證和完善模型系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為臨床研究跳出固定思維挑戰(zhàn)現(xiàn)有觀點勇于追求自己想法胰島素抵抗和代謝綜合征第52頁胰島素抵抗與其它疾患關(guān)系

胰島素抵抗和代謝綜合征第53頁胰島素抵抗和高血壓胰島素抵抗和高血壓：胰島素抵抗狀態(tài)下胰島素水平升高可使血壓發(fā)生改變。包含腎臟水鈉潴留增加，細胞膜上Na+—H’泵活性加強，這些作用使細胞內(nèi)鈉離子濃度升高，同時細胞內(nèi)鈣離子濃度亦升高并致血管平滑肌收縮增加。這么一來就對應增加了外周血管阻力使舒張壓升高。胰島素水平升高一樣可能作用于下丘腦腹側(cè)正中區(qū)域，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)活性使血壓升高。這一論點已在高血壓肥胖病人中得以證實。胰島素抵抗和代謝綜合征第54頁當前研究表明，胰島素抵抗與高胰島素血癥造成高血壓可能與以下機制相關(guān)。

1腎臟水鈉儲留增加:高胰島素血癥可增加腎臟鈉重吸收和細胞內(nèi)Na+，Ca+濃度，使去甲腎上腺素對血管活性增加，所以產(chǎn)生強大縮血管效應。

2相關(guān)研究發(fā)覺高胰島素血癥可增加交感神經(jīng)活性，促進腎小管重吸收，心輸出量增多和外周血管阻力增加，且隨兒茶酚胺分泌增加，可促進氨基酸吸收和膽固醇進入血管平滑肌，直接或間接促進血管平滑肌肥厚，以致管腔狹窄，從而造成血壓升高。

3胰島素影響細胞膜鈉鉀泵和鈣泵活性:胰島素抵抗存在時上述兩泵活性下降，血管平滑肌細胞因為這些泵活性下降而使細胞內(nèi)鈉及(或)鈣含量增加，從而使血管壁擔心性及對血管收縮物質(zhì)反應性亦都增加，造成血壓升高。

4血管平滑肌細胞增殖:胰島素是一個很強促細胞增殖因子，可刺激血管壁細胞增殖，使血壓升高。

5增加縮血管物質(zhì)對血管敏感性及降低舒血管物質(zhì)敏感性。胰島素抵抗和代謝綜合征第55頁胰島素抵抗和代謝綜合征第56頁文迪雅在非糖尿病原發(fā)高血壓人群

降血壓作用(文迪雅8mg/日,n=80

)胰島素抵抗和代謝綜合征第57頁文迪雅在非糖尿病原發(fā)高血壓人群

降血壓作用是否有臨床應用價值

為期3-5年臨床試驗薈萃分析SBP下降10-12mmHgDBP下降5-6mmHg致死,非致死腦卒中下降38%心血管事件死亡下降21%充血性心衰下降52%

ArchInternMed,1993JAmCollCardiol,1996胰島素抵抗和代謝綜合征第58頁二甲雙胍治療高血壓研究70例隨機分兩組，治療組45例，對照組25例，兩組年紀性別經(jīng)X2檢驗無顯著差異。兩組BMI、血脂水平及基礎血壓水平、心率經(jīng)T檢驗無顯著差異。對照組用常規(guī)降壓藥品、調(diào)脂藥品、阿司匹林和強化生活干預。治療組在上述治療基礎上加用格華止500毫克，每日2次-3次。療效判定標準：顯效血壓〈130/85mmHg；有效血壓〈140/90mmHg；無效〉140/90mmHg。治療結(jié)束時檢測空腹和餐后2h血糖及胰島素水平。IR判定采取胰島紊敏感性指數(shù)(ISI)，ISI=ln[1／(FPGxFINs)]。胰島素抵抗和代謝綜合征第59頁治療組與對照組降壓療效組別顯效數(shù)(％)有效數(shù)(％)無效效(％)總有效數(shù)(％)治療組(45例)35例(77．78)6例(13．33)4例(8．89)ll例(91．1l)對照組(25例)11例(44．00)6例(24．00)8例(32．00)17例(68．00)注：兩組比較，P<0．05胰島素抵抗和代謝綜合征第60頁治療后FPG、PPG、FINS、PINS、ISI、SBP、DBP改變治療后FPGPPGFINSPINS治療組4.98±0.586.15±0.57*12.15±3.08*33.83±7.56*

對照組5.18±0.467.48±0.4820.22±4.2878.92±11.82

治療后ISISBPDBP治療組-4.10±0.23*126.5±10.4*80.8±7.1*對照組-4.68±0.30139±10.991.2±9.7*P<0．05

胰島素抵抗和代謝綜合征第61頁胰島素抵抗與脂肪肝脂肪一胰島內(nèi)分泌軸：以胰島素和瘦素為中介，在脂肪組織和胰島B細胞之間建立一個雙向反調(diào)整環(huán)。當正常脂肪-胰島內(nèi)分泌軸反饋機制破壞，不能有效地介導防御反應與缺點性反應相互關(guān)聯(lián)適應性改變、實現(xiàn)脂肪穩(wěn)態(tài)與能量穩(wěn)態(tài)相互關(guān)聯(lián)、脂肪毒性與葡萄糖毒性關(guān)聯(lián)，造成胰島素抵抗引發(fā)脂肪在肝細胞內(nèi)積累、線粒體功效異常、氧化障礙及脂質(zhì)過氧化，造成單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化序貫性發(fā)生。胰島素抵抗和代謝綜合征第62頁NAFLD概述基本概念：一個與遺傳易感性和胰島素抵抗親密相關(guān)取得性代謝應激性肝損傷。診療依據(jù)：肥胖和/或代謝紊亂患者，影像學發(fā)覺彌漫性脂肪肝和/或不明原因肝酶連續(xù)異常。明確診療：通常需除外過量飲酒和其它明確可造成脂肪肝損肝原因。疾病譜：包含單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝癌。胰島素抵抗和代謝綜合征第63頁胰島素抵抗與脂肪肝脂肪細胞膜上受體對胰島素敏感性下降，造成抗脂解作用減弱，產(chǎn)生大量游離脂肪酸兩個去向：①釋放入血，造成血FFA水平升高，②肝內(nèi)脂肪沉積造成脂肪肝。脂蛋白脂酶是胰島素依賴酶，該酶活性下降，TG分解減慢，造成肝臟脂酶活性增高對HDL分解加強，造成HDL水平下降。LDL受體活性下降：胰島素對LDL和其受體結(jié)合及LDL攝取起調(diào)整作用。李萍，PROGESSINMODERNBIOMEDICINE，，VOL.7，NO.12：1908-1910胰島素抵抗和代謝綜合征第64頁流行病學研究顯示，NAFLD與肥胖、糖耐量異常(IGT)和糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥以及高瘦素血癥等原因親密相關(guān)。胰島素抵抗和代謝綜合征第65頁瘦素及瘦素抵抗作用瘦素可直接調(diào)整脂肪代謝(獨立于它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效)。瘦素能減弱胰島素生物效應。調(diào)整胰島素分泌和組織對胰島素反應。瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖異生及糖轉(zhuǎn)運和更新，與胰島素營養(yǎng)因子作用相同。它還激活細胞內(nèi)胰島素信號發(fā)送路徑，但也抑制胰島素刺激其它信號蛋白磷酸化。瘦素與其它細胞因子相互作用，影響炎癥反應，使肝脂肪貯積發(fā)展為脂肪性肝炎。胰島素抵抗和代謝綜合征第66頁胰島素抵抗和高甘油三酯血癥胰島素抵抗和高甘油三酯血癥許多研究者揭示了高三酯甘油血癥與胰島素抵抗緊密相聯(lián)。胰島素抵抗病人高甘油三酯血癥，部分是因為肝臟甘油三酯合成增加而致VLDL-甘油三酯過量輸出，另一原因則可能是脂蛋白C—Ⅲ合成增加。脂蛋白C—Ⅲ能夠干擾作用于VLDL-甘油三酯水解脂蛋白脂酶活性，同時又干擾肝細胞膜上LDL受體對VLDL殘質(zhì)攝取。胰島素抵抗和代謝綜合征第67頁胰島素抵抗和高甘油三酯血癥多數(shù)高三酰甘油血癥病人可伴有凝血系統(tǒng)異常。依據(jù)Miller觀點，這些異常包含：(1)激活內(nèi)皮細胞，促進凝血酶生成及纖維蛋白合成；(2)促進LDL氧化以活化巨噬細胞；(3)加強血小板聚集，以利小血栓形成；(4)激活強有力促凝血因子即因子Ⅷ；(5)增加因子X、因子Ⅸ和凝血酶原水平；(6)增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)濃度，致血漿纖溶活性降低。Miller推測這些改變在粥樣斑塊形成及當斑塊破裂時血栓大小增加中起作用。有報道胰島素抵抗時有類似凝血系統(tǒng)改變。胰島素抵抗和代謝綜合征第68頁胰島素增敏劑指征NAFLD合并以下之一

T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥品胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮胰島素抵抗和代謝綜合征第69頁2型糖尿病與代謝綜合征代謝綜合征是心血管疾病主要危險原因代謝綜合征組份中包含IGT和或IFG以及糖尿病本身2型糖尿病已經(jīng)被認為是冠心病等危癥代謝綜合征確切診療標準（當前有僅僅是不一樣組織公布工作定義）和詳細病理生理學機制當前還不明確，需要深入研究胰島素抵抗和代謝綜合征第70頁2型糖尿病是胰島素抵抗綜合征（主要）內(nèi)容之一?!胰島素抵抗綜合征晚期!!囊括胰島素抵抗幾乎全部內(nèi)容!!2型糖尿病兩個階段發(fā)病模式(PimaIndian)

NGTIGTDMInsulinResistance

Beta-celldefects胰島素抵抗和代謝綜合征第71頁DISTRIBUTIONOFT2DMINSUBJECTS

WITHDIFFERENTINSULINSENSITIVITYInsulinresistant75%

Insulinresistant64%

Insulinsensitive25%

Insulinsensitive36%

Non-interventionIntervention胰島素抵抗和代謝綜合征第72頁2型糖尿病治療

胰島素增敏劑使用應貫通于

胰島素抵抗(包含2型糖尿病)治療全程胰島素抵抗和代謝綜合征第73頁胰島素抵抗程度(胰島素敏感性)評定胰島素抵抗是代謝綜合征關(guān)鍵，但臨床醫(yī)師怎樣定性、定量地評定病人有沒有胰島素抵抗并非易事，因為胰島素抵抗是指機體胰島素介導葡萄糖代謝能力減退，然機體對葡萄糖代謝不但受靶組織對胰島素反應敏感程度影響，而且受胰島B細胞胰島素分泌功效影響。所以，若要評定胰島素抵抗程度尚需結(jié)合機體胰島B細胞胰島素分泌功效情況。胰島素抵抗和代謝綜合征第74頁胰島素鉗夾技術(shù)(又稱C1amp)公認當前測定胰島素抵抗“金標準”鉗夾技術(shù)由DeFronzo于1979年創(chuàng)建，方法：經(jīng)同時靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內(nèi)胰島素到達某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時調(diào)整葡萄糖輸入速度使血葡萄糖水平穩(wěn)定在4．48～5．04mmol／L，頻繁取血測定血糖及胰島素值2h，計算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每千克代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖量。胰島素抵抗和代謝綜合征第75頁Clamp判斷：血漿胰島素濃度靠近100uU／ml時維持正常血糖所需外源性葡萄糖量不足150mg(m2·min)時稱胰島素抵抗。優(yōu)點：它以同時輸入外源性葡萄糖及胰島素方法防止了“內(nèi)源性胰島素”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗中)對胰島素敏感性影響，成為在糖耐量正常、糖耐量減低及糖尿病人群均可信賴技術(shù)。缺點：此方法費時費勁，是一個介人性操作且價格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中應用。胰島素抵抗和代謝綜合征第76頁微小模型方法(minimalmodelmethod)由Bergman等建立一個測定胰島素敏感性方法，可同時測定機體胰島素抵抗程度(胰島素敏感性指數(shù))和葡萄糖本身代謝效能(即機體葡萄糖本身含有不依賴外周胰島素濃度改變而增加對葡萄糖攝取利用能力)。該法從最初采血32次至改良后12次，操作簡便，與鉗夾技術(shù)有著非常好相關(guān)性，在科研中應用較為廣泛。與任何包括靜脈葡萄糖耐量胰島素敏感性測定方法一樣，微小模型技術(shù)需有足夠內(nèi)源性胰島素分泌才能準確評價胰島素敏感性。胰島素抵抗和代謝綜合征第77頁FSIVGTT在胰島素分泌功效受損個體中，是胰島素缺乏而非胰島素抵抗使葡萄糖去除率下降，此模型會低估胰島素敏感性。故于1986年增加了甲苯磺丁脲推注，以刺激內(nèi)源性胰島素分泌，但對于2型糖尿病病人尤其是病程較長且血糖未能很好控制者，往往以胰島B細胞分泌功效缺點，甚至缺失為主，此時甲苯磺丁脲并不能刺激機體胰島素分泌，于是在1990年又進行改良，于FSIVGTT中第20分鐘時推注人胰島素擬準確評定胰島素敏感性指數(shù)。微小模型方法不但能測定胰島素抵抗程度，同時尚能評價機體胰島B細胞分泌功效。胰島素抵抗和代謝綜合征第78頁血胰島素濃度水平在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好胰島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測定M值親密相關(guān)(r＝o．7一o．8)，但在糖尿病人群，因為胰島素分泌缺乏，此時降低了空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗程度。胰島素抵抗和代謝綜合征第79頁Homa模型胰島素抵抗指數(shù)(HomaIR)Homa模型是基于血糖和胰島素在不一樣器官(包含胰腺、肝臟和外周組織)相互影響而建立數(shù)學模型。該模型僅用空腹血糖和胰島素值即能評價胰島素抵抗程度(HomaIR)和B細胞功效(HomaIS）。1996年Haffner定義HomaIR＝FPGXFINS／22．5并取其自然對數(shù)值，與ClampIR親密相關(guān)，現(xiàn)已在臨床及臨床藥品試驗中常規(guī)應用以評價藥品療效。胰島素抵抗和代謝綜合征第80頁胰島素抵抗和代謝綜合征第81頁TerminologyofMetabolicSyndrome

20世紀60年代Mchnert:富裕綜合征（IGT&HT）。

1981年Hanefeld等：代謝綜合征（IGT&HT&AS）。1988年Reaven：X綜合征（IGT&HT&AS&IR），并提出其基礎是“胰島素抵抗”。1997年ZIMMET：代謝綜合征現(xiàn)在已被WHO/IDF將胰島素抵抗綜合征稱為“代謝綜合征”(metabolicsyndrome，MS)。

胰島素抵抗和代謝綜合征第82頁Mets指標WHO1999工作定義NCEPATPIII必備診療標準2型糖尿病或糖調(diào)整異常及/或胰島素抵抗合并以下任何2項標準以下任何3項異常血脂異常TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)及/或HDL-C:男<0.9mmol/L(35mg/dl)女<1.0mmol/L(40mg/dl)TG≥150mg/dlHDL-C:男性<40mg/dl,女性<50mg/dl肥胖腰臀比:男性>0.9,女性>0.85及/或BMI>30kg/m2腰圍:男性>102cm,女性>88cm血糖異常空腹血糖≥110mg/dl高血壓正在接收降壓治療BP≥140/90mmHg降壓治療及/或BP≥130/85mmHg其它UAER≥20g/min(30mg/gCr)代謝綜合征診療－來自WHO和NCEPATPIII標準胰島素抵抗和代謝綜合征第83頁

中國代謝綜合征定義（中國肥胖診療點下調(diào)到BMI>=25.0） 肥胖：BMI>=25.0 高血壓：BP>140/90mmHg 血脂異常：TG>=150mg/dL和/或HDL-C:M<35mg/dlF<39mg/dl 高血糖：FPG>=6.1或負荷后2hPG>=7.8mmol/L或已確診為糖尿病中華醫(yī)學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華糖尿病雜志.,12(3):156-161胰島素抵抗和代謝綜合征第84頁IDF代謝綜合征定義依據(jù)IDF定義，診療代謝綜合征必須含有：中心性肥胖（用腰圍尺寸衡量，詳細標準含有些人種差異）加上以下4項指標中任何2項:

TG升高:≥150mg/dl(1.7mmol/L),或已開始藥品治療

HDL-C降低:男性<40mg/dl(1.03mmol/L)，女性<50mg/dl(1.29mmol/L)，或已開始藥品治療

血壓升高:收縮壓≥130或舒張壓≥85mmHg,或已開始藥品治療

FPG升高≥100mg/dl(5.6mmol/L),或已診療為2型糖尿病。假如FPG>5.6mmol/L或100mg/dl,應進行OGTT檢驗，但不是診療代謝綜合征必須指標。胰島素抵抗和代謝綜合征第85頁胰島素抵抗和代謝綜合征第86頁胰島素抵抗和代謝綜合征第87頁胰島素抵抗和代謝綜合征第88頁胰島素抵抗病人藥品治療胰島素抵抗被認為是代謝綜合征中一個基礎障礙，并貫通于2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展一直，所以，及早治療胰島素抵抗，改進機體胰島素敏感性是治療代謝綜合征、防治2型糖尿病根本。代謝綜合征胰島素抵抗和代謝綜合征第89頁改進胰島素抵抗藥品噻唑烷二酮類藥品，雙胍類制劑，糖苷酶抑制劑，胰高血糖素樣肽—1(GLP-1)，ACEI,ARB胰島素抵抗和代謝綜合征第90頁噻唑烷二酮類藥品(TZD)這類藥品在化學結(jié)構(gòu)上屬于噻唑烷二酮衍生物，能在體內(nèi)誘導產(chǎn)生噻唑烷二酮。當前已經(jīng)開發(fā)同類藥品主要包含以下幾個：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。歐美及日本最早應用于臨床是曲格列酮，但臨床應用中發(fā)覺此藥最嚴重副作用是對肝臟毒性作用，故當前國外已禁止使用曲格列酮。而羅格列酮和吡格列酮因作用更強、肝毒性更低。我國已經(jīng)有使用該藥10年經(jīng)驗。胰島素抵抗和代謝綜合征第91頁TZD作用機制TZD為過氧化物酶體增生激活受體γ(PPAR-γ)高度選擇性及強力激動劑。PPAR是類固醇激素受體超家族組員，共有3種亞型，即α，?，γ。PPAR-γ與脂肪細胞分化關(guān)系最親密。是脂肪細胞特異性分化轉(zhuǎn)錄因子，能促使在脂肪細胞分化中起關(guān)鍵作用基因轉(zhuǎn)錄。胰島素抵抗和代謝綜合征第92頁TZD作用機制人類PPAR-γ在胰島素作用關(guān)鍵靶組織：脂肪、肌肉及肝臟中表示。PPAR-γ與對應配體結(jié)合后與另一核受體，即視黃醇酸X受體組成二聚體并向核內(nèi)移行，然后與目標基因轉(zhuǎn)錄區(qū)域直接結(jié)合而促進轉(zhuǎn)錄。噻唑烷二酮是PPAR-γ特異性、高親和力配體，能誘導間葉細胞性脂肪細胞分化，參加脂肪酸代謝。胰島素抵抗和代謝綜合征第93頁TZDs對基因表示調(diào)控GGGGACTTTCCCTGAGTCACTGGGAp65p50FosJunSTAT1STAT3NF-kB-RETREISGF-REPPARAnti-inflammatorypropertiesTrans-repressionAGGTCA(N)1,2AGGTCATargetgenePPREPPARPPARRXRRXRLipidhomeostasisGlucosehomeodtasisTrans-activationPPARs

agonists胰島素抵抗和代謝綜合征第94頁TZD作用機制研究顯示TZD能經(jīng)過B細胞正確葡萄糖攝取增加而刺激胰島素釋放。胰島素抵抗多囊卵巢綜合征婦女中，用羅格列酮治療可使胰島素敏感性增加、睪酮、脫氫異雄酮雌二醇和雌酮水平降低。試驗研究Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR-γ激活可降低胰島三酰甘油成份，預防B細胞凋亡而使胰島素分泌增加。胰島素抵抗和代謝綜合征第95頁羅格列酮預防Zucker

糖尿病肥胖大鼠b細胞凋亡RSG對照胰島素抵抗和代謝綜合征第96頁雙胍類制劑雙胍類口服降糖藥主要品種包含二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明(丁雙胍)。二甲雙胍因較少引發(fā)乳酸性酸中毒而現(xiàn)為臨床廣泛使用。胰島素抵抗和代謝綜合征第97頁增加胰島素敏感性機制經(jīng)過抑制糖異生而抑制肝糖合成；經(jīng)過非氧化路徑增加外周組織對胰島素介導葡萄糖處理，非氧化葡萄糖代謝包含糖原儲存、轉(zhuǎn)變成乳酸等。經(jīng)過熱量攝人降低而使體重下降，而體重下降本身可增加胰島素敏感性。研究提醒二甲雙胍降糖作用是因為降低了脂肪組織FFA釋放和(或)降低脂質(zhì)氧化作用。另外，二甲雙胍尚能降低完整和裂解胰島素原、PAI—l水平和血小板粘附、聚集作用以抗動脈粥樣硬化，降低心血管危險原因。試驗研究表明，二甲雙胍能促進胰島素與受體結(jié)合、磷酸化、酪氨酸激酶活化、提升糖原合成酶活性以及促進GLUT-4和GLUT—1轉(zhuǎn)位。胰島素抵抗和代謝綜合征第98頁α—糖苷酶抑制劑α—糖苷酶抑制劑包含阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。α—糖苷酶抑制劑，提升IGT高胰島素血癥病人胰島素敏感性，可能是經(jīng)過降低餐后血糖而減輕葡萄糖誘發(fā)胰島素抵抗相關(guān)。胰島素抵抗和代謝綜合征第99頁腸促胰島素與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進更多胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸概念，并經(jīng)研究發(fā)覺了胃腸內(nèi)分泌細胞分泌肽類物質(zhì)對胰島素分泌調(diào)整作用。這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin）包含:腸抑胃肽（Gastricinhibitorypolypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)胃腸釋放肽（Gastrinreleasing

peptide,GRP）胰高血糖素樣肽-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1)胰島素抵抗和代謝綜合征第100頁GLP-1增加胰島素敏感性機制GLP-1增加胰島素敏感性機制包含其抑制升血糖素分泌、抑制胃排空、促進肝臟和肌肉合成糖原