實驗流行病學研究專家講座

Chapter6ExperimentalEpidemiology第六章試驗流行病學研究路滟電話：86-25-86862755(o)電郵：luyan@南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系實驗流行病學研究第1頁1、試述“觀察性研究”不足？2、何謂試驗？“試驗”和“觀察”區(qū)分？3、怎樣評價某藥品療效和不良反應？4、怎樣評價某疫苗預防效果？5、怎樣評價飲水加氟預防效果？問題與討論實驗流行病學研究第2頁第一節(jié)概述第二節(jié)試驗流行病學研究設計與實施第三節(jié)試驗流行病學研究資料搜集和分析第四節(jié)試驗流行病學研究應注意問題第五節(jié)試驗流行病學研究優(yōu)缺點總結第六節(jié)試驗流行病學研究舉例講課提要實驗流行病學研究第3頁第一節(jié)概述一、概念試驗：人為控制研究條件試驗流行病學研究：是指在研究者控制下，對受試對象施加某種原因或干預辦法，或者消除某種原因，以觀察對發(fā)生疾病或者健康狀態(tài)影響實驗流行病學研究第4頁JamesLind（1747年）：證實了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引發(fā)觀點，證實為營養(yǎng)缺乏病治療試驗1920-30s：美國洛克菲勒研究所Webster及英國Topley、Wilson、和Greenwood等進行了動物流行病學經典研究1948年：鏈霉素治療肺結核效果隨機對照試驗Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗預防試驗1955年：美國Salk脊髓灰質炎滅活疫苗預防試驗1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗隨機對照預防試驗二、簡史實驗流行病學研究第5頁開創(chuàng)了流行病學臨床試驗先河VitC缺乏–壞血病(1747)實驗流行病學研究第6頁EdwardSalk脊髓灰質炎疫苗現場試驗(1955)－美國+加拿大疫苗組200,745人，撫慰劑組201,229人保護率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰質炎疫苗現場試驗實驗流行病學研究第7頁推薦參考文件吳濤,詹思延,李立明.流行病學試驗研究發(fā)展歷史.中華流行病學雜志;25(7):633-636.流行病學試驗研究發(fā)展歷史實驗流行病學研究第8頁三、試驗流行病學研究設計標準（1）對照標準（2）隨機化標準：隨機抽樣、隨機分組（3）盲法標準實驗流行病學研究第9頁（1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對象（2）是試驗法而非觀察法，必須對試驗組（以個體或群體為單位）施加一個或各種干預辦法（3）研究對象必須是來自同一總體抽樣人群，研究對象

分組必須采取隨機分配標準（4）必須設置嚴格平行試驗組和對照組，兩組研究因素之外其它原因應均衡、可比四、基本特點實驗流行病學研究第10頁1、臨床試驗（clinicaltrial）2、現場試驗（fieldtrial）3、小區(qū)干預試驗（communityinterventiontrial）五、試驗流行病學研究分類（一）按研究場所劃分實驗流行病學研究第11頁研究對象：以病人個體為單位；包含住院和未住院病人研究目標：某種藥品或治療方法效果檢驗和評價設計模式：研究對象隨機分組試驗組對照組有效應無效應有效應無效應1、臨床試驗（clinicaltrial）實驗流行病學研究第12頁臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗：10-30人，臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥代動力學Ⅱ期臨床試驗：RCT，100-300人，初步評價藥品有效性，推薦臨床用藥劑量Ⅲ期臨床試驗：多中心RCT，深入確定有效性，監(jiān)測副作用，搜集安全用藥信息Ⅳ期臨床試驗：新藥同意上市后監(jiān)測實驗流行病學研究第13頁研究對象：以人群個體為基本觀察單位，能夠是正常人群或未患所研究疾病者研究目標：普通在高危人群中進行，以評價預防辦法效果，屬于第一級預防。慣用于預防接種、藥品預防等辦法效果評價。2、現場試驗（fieldtrial）也稱人群預防試驗實驗流行病學研究第14頁3、小區(qū)干預試驗（communityinterventiontrial）

研究對象：以人群作為整體進行干預研究目標：對某種預防辦法或方法進行考評或評價實驗流行病學研究第15頁隨機化對照試驗（RandomizedControlledTrial，RCT）類試驗（quasi-experiment）（二）按所具備設計基本特征劃分五、試驗流行病學研究分類實驗流行病學研究第16頁前瞻干預對照隨機RandomizedControlledTrial，RCT√√√√實驗流行病學研究第17頁quasi-experiment前瞻干預對照隨機√/×√√×實驗流行病學研究第18頁實驗流行病學研究第19頁一、明確試驗研究目標

首先要明確試驗目標，這項試驗處理什么問題：第二節(jié)試驗流行病學研究設計與實施單純驗證病因？考評評價預防辦法效果？

預防性試驗？

治療性試驗？控制個體發(fā)病？控制疾病流行？標準：一次試驗最好處理一個問題實驗流行病學研究第20頁Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗(INTAPP)研究目標：評價補充抗氧化劑對預防妊高征及其不利情況潛在效益。

實驗流行病學研究第21頁1、試驗地域和單位人口要相對穩(wěn)定，流動性小，數量要足夠，人口統(tǒng)計學特征應與總體一致2、試驗研究疾病有相對較高而且穩(wěn)定發(fā)病率3、評價疫苗時，應選擇近期內未發(fā)生該病流行地域4、現場醫(yī)療衛(wèi)生條件應能確保試驗順利實施5、該地域各級部門重視，群眾樂于接收二、確定試驗現場

依據試驗目確實定實驗流行病學研究第22頁

依據研究目標選擇研究人群，包含試驗組和對照組

入選標準和排除標準必須明確三、選擇研究對象降低結果偏倚(確保內部真實性)影響結果外推(影響外部真實性)排除(exclusions)實驗流行病學研究第23頁納入標準：成年女性懷孕12到18周

排除標準：規(guī)律性服用維生素C超出200mg/日和（或）維生素E超出50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因為理論上維生素E能夠增強沃法令作用）此次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形者有以下并發(fā)癥史者：內分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功效、癲癇、結締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動性和慢性肝?。ǜ窝祝?、心臟疾病、嚴重肺部疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀蚰πМ惓?，病人可被納入）重復性自然流產者。假如證實在補充時間里宮內能夠養(yǎng)活胎兒，則即使早期妊娠有過出血者也能夠被納入。在孕期經常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對象，我們將掌握病人天天吸煙量，另外，也將搜集間接吸煙信息。Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第24頁

選擇研究對象主要標準：

1、選擇可能對干預辦法有效人群2、選擇預期發(fā)生率較高人群3、選擇已知干預辦法對其無害人群4、選擇能將試驗進行到底人群5、選擇依從性好人群6、選擇人口穩(wěn)定，醫(yī)療保健條件很好小區(qū)或人群三、選擇研究對象實驗流行病學研究第25頁

1、決定原因

①事件在普通人群中發(fā)生率②試驗組和對照組數值差異大?、蹤z驗顯著性水平（α）和檢驗效率（1-β）④單側還是雙側檢驗⑤研究對象分組數量四、預計樣本含量實驗流行病學研究第26頁2、計算公式

P1：對照組發(fā)病率p2：試驗組發(fā)病率；由既往資料和相關文件查得Zα：α水平對應標準正態(tài)離差Zβ

：1－β水平對應標準正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計算公式實驗流行病學研究第27頁連續(xù)性變量樣本大小計算公式（適合用于N≧30時）σ：為預計標準差d：為兩連續(xù)性變量差值Zα：α水平對應標準正態(tài)離差Zβ

：1－β水平對應標準正態(tài)離差2、計算公式實驗流行病學研究第28頁Example1計數資料假設對照組發(fā)病率為40%，經過干預辦法發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價值，要求=0.01（雙側），=0.05，問兩組要觀察多少人？

干預辦法實施前后改變(1-)單側檢驗或雙側檢驗研究對象分組數量實驗流行病學研究第29頁EpiCalc實驗流行病學研究第30頁EpiCalc實驗流行病學研究第31頁計量資料

假設對照組血清膽固醇水平為215mg/dl，合理膳食能夠使干預組較對照組降低15mg/dl，已知從其它資料取得膽固醇標準差為25mg/dl，要求=0.05（雙側），=0.05，計算各組樣本數？Example2實驗流行病學研究第32頁EpiCalc實驗流行病學研究第33頁EpiCalc實驗流行病學研究第34頁1、無任何危險原因未生育過婦女（Ⅰ層）依據NICHDMFMUNetwork在高危女性中關于阿司匹林試驗發(fā)表數據和從兩個合作三級產科中心（theRoyalAlexandra醫(yī)院，埃德蒙頓（RAH，1996）和St-Francoisd’Assise醫(yī)院，魁北克（HSFA，1999））得到一年分娩統(tǒng)計，我們預計主要結果發(fā)生率為4％。為了發(fā)覺危險度降低30％（從4.0％到2.8％）需要9912名參加者（每組4956人），此時效能為90％，α錯誤為5％。我們將在Ⅰ層中每組招募5000病人，共10000人。2、有危險原因婦女（Ⅱ層）依據NICHDMFMUNetwork在高危女性中關于阿司匹林試驗發(fā)表數據和從上述兩個合作三級產科中心得到數據，我們預計在這層中主要結果得發(fā)生率將為15％。一樣，我們假設主要結果發(fā)生率將下降30％。在α錯誤為5％，效能為90％情況下，需要2392名女性（每組1196人）來證實主要結果危險度下降30％（從15.0％到10.5％）。我們將在Ⅱ層每組招募1250人，共2500人。Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第35頁五、隨機來自總體隨機抽樣人群隨機分配到試驗組和對照組實驗流行病學研究第36頁控制混雜方法研究設計階段隨機化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析實驗流行病學研究第37頁常見隨機分組方法包含：

單純隨機分組（simplerandomization）分層隨機分組（stratifiedrandomization）區(qū)組（整群）隨機分組（clusterrandomization）五、隨機實驗流行病學研究第38頁SimpleRandomization實驗流行病學研究第39頁EpiCalc實驗流行病學研究第40頁StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist實驗流行病學研究第41頁總體層層層可按年紀、性別、種族、教育水平等分層在各層內再進行前述簡單隨機分組實驗流行病學研究第42頁危險度分層參加者低危險層正處于懷孕且未生育過婦女高危險層正處于懷孕且未生育過婦女或生育過婦女，她們最少存在以下一個情況：妊前慢性高血壓(在孕20周或使用抗高血壓藥品以前舒張壓≥90mmHg)，妊前糖尿病（胰島素依賴型或胰島素替換型），多產，或妊娠前有先兆子癇史Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第43頁以家庭、學校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機分組要確保組間可比性(群間變異越小越好)Clusterrandomization實驗流行病學研究第44頁隨機分組注意事項

①對照組與試驗組基本條件要均衡可比②兩組組員易感性要有可比性③兩組組員感染疾病機會要可比④兩組發(fā)覺病例方法、診療標準、辦法等要一致⑤對兩組調查應一樣重視⑥最好用“雙盲法”處理試驗組和對照組五、隨機實驗流行病學研究第45頁

設置立對照意義

1、經過對照組可取得研究指標數據差異2、可排除被試原因以外其它原因對試驗結局影響六、設置對照影響干預結局原因

1、不能預知結局（unpredicableoutcome）2、向均數回歸（regressiontothemean）3、霍桑效應（Hawthorneeffect）4、撫慰劑效應（placeboeffect）5、潛在未知原因影響實驗流行病學研究第46頁霍桑效應因受到額外關注而引發(fā)努力或績效上升現象，源于失敗管理研究。1924年哈佛心理教授在西屋電氣企業(yè)霍桑工廠做試驗，試圖經過改進工作條件與環(huán)境等外在原因來提升勞動生產率，選定繼電器車間6名女工作為觀察對象，遺憾是不論外在原因怎么改變，該組生產效率一直在上升。原因是當6個女工被抽出來時，她們就意識到自己是特殊群體，教授一直關注對象，這種受注意感覺使她們加倍努力工作，以證實自己是優(yōu)異和值得關注實驗流行病學研究第47頁撫慰劑效應(placeboeffect)撫慰劑是指既無藥效、又無毒副作用中性物質組成、外形似藥制劑，多由葡萄糖、淀粉等無藥理作用惰性物質組成撫慰劑對于那些渴求治療、對醫(yī)務人員充分信任或崇敬病人，能在心理上產生良好主動反應，出現希望到達藥效。這種反應就稱為撫慰劑效應實驗流行病學研究第48頁1、本身對照2、交叉對照3、標準療法對照4、撫慰劑對照

對照種類六、設置對照實驗流行病學研究第49頁概念：指試驗研究中，不讓受試者、研究者或其它相關人員知道受試者接收是何種處理，從而防止他們行為和決定干擾試驗結果目標：降低研究對象和研究者主觀原因影響控制信息偏倚種類：受試者、研究者、設計和資料分析者

七、盲法應用實驗流行病學研究第50頁單盲(singleblind)實驗流行病學研究第51頁雙盲(doubleblind)實驗流行病學研究第52頁實驗流行病學研究第53頁三盲(tripleblind)實驗流行病學研究第54頁實驗流行病學研究第55頁盲法：經過電子數據管理平臺（GEREQ）在隨機分組時給每個病人一個編號和一個研究治療藥品批號。Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第56頁開放試驗(opentrial)不可能實現盲法外科手術鍛煉飲食教育……實驗流行病學研究第57頁我猜我猜我猜猜猜即使是藥品也極難完全做到盲法藥品氣味、味覺、感覺副作用檢驗結果對藥品進行化驗實驗流行病學研究第58頁對照可比對照有效對照組間非處理原因可比組間效應測量可比隨機分配盲法確?；€組間平衡確保隨訪過程中組間平衡實驗流行病學研究第59頁八、確定試驗觀察期限要求研究對象開始觀察、終止觀察日期試驗目標干預時間效應出現周期實驗流行病學研究第60頁九、選擇結局變量及其測量方法影響結局變量選擇原因：相關性可行性客觀性靈敏性和特異性可接收性實驗流行病學研究第61頁十、確定基線數據，建立監(jiān)測系統(tǒng)基線數據包含：人口學特征結局指標基線水平其它可能影響研究結果原因實驗流行病學研究第62頁十一、對象隨訪和資料搜集隨訪內容干預辦法執(zhí)行情況相關影響原因信息結局變量實驗流行病學研究第63頁試驗辦法標準化十二、試驗流行病學研究質量控制進行人群試驗研究應用統(tǒng)一辦法、方法和標準指標應有特異性，能客觀衡量要統(tǒng)一培訓調查員，按照統(tǒng)一方法和標準進行觀察在正式試驗前要進行必要檢驗和考評要有科學質量控制辦法實驗流行病學研究第64頁在制訂試驗設計時，就應要求資料搜集、整理分析及效果考評指標和方法在觀察結束時，將搜集資料進行分組，并按觀察目標整理分析先進行統(tǒng)計描述，然后用χ2檢驗，t檢驗及保護率等計算進行效果分析第三節(jié)研究資料搜集和分析實驗流行病學研究第65頁統(tǒng)計分析:依據研究目標來進行分析。每一層以對照組為基礎計算主要結果相對危險度（RR）和95％CI。

Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第66頁

一、研究對象排除和退出

1、排除（exclusion）2、退出（withdrawal）

退出原因（1）不合格（ineligibility）（2）不依從（noncompliance）包含drop-out和drop-in（3）失訪（losstofollow-up）普通要求失訪率<10%第三節(jié)研究資料搜集和分析實驗流行病學研究第67頁研究對象退出:研究對象可能在任何時候退出研究，或者依據調查者判斷而被從研究中排除。另外，假如研究對象干擾研究計劃或因為管理和（或）安全原因，則她可能被迫退出。一旦研究對象因為出現有害事件而放棄或退出研究，研究調查者或研究協(xié)調者必須馬上通報TCC，傳真一份完整有害經歷工作表，同時有調查者署名。任何出現在放棄或退出研究時出現有害事件應按照G部分所述安全需求進行隨訪。假如研究對象放棄或退出發(fā)生在研究完成之前，則相關信息必須輸入電子數據管理平臺。從研究中退出病人將仍放在她們所在組中方便進行意向性分析。

Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第68頁

試驗結果分析方法同隊列研究基本相同

指標選擇要求二、試驗效果主要評價指標和方法（1）不但用定性指標，并盡可能用定量指標（2）測定方法含有較高靈敏度和特異度（3）要易于觀察和測量，且易為受試者接收第三節(jié)研究資料搜集和分析實驗流行病學研究第69頁頻率指標治療辦法有效率治愈率病死率生存率復發(fā)率…預防辦法抗體陽性率發(fā)病率感染率…結局指標頻率指標計量指標計量指標治療辦法血壓膽固醇…預防辦法抗體幾何平均滴度…實驗流行病學研究第70頁1、評價治療辦法效果主要指標（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率實驗流行病學研究第71頁（1）保護率（P.R）

（2）效果指數（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗體陽轉率（4）抗體幾何平均滴度（GMT）2、評價預防辦法效果主要指標實驗流行病學研究第72頁（5）人群認知、態(tài)度、行為改變（6）行為危險原因改變（7）生存質量改變（8）干預投入、產出效果評價慢性非傳染性疾病評價指標-----中間結局變量實驗流行病學研究第73頁統(tǒng)計方法分析將基于“干預治療”來進行。對于主要結果，維生素C和維生素E效果將分別在兩個危險層進行評定：1）無任何危險原因未生育過婦女，2）有危險原因婦女。首先，我們將比較干預組和撫慰劑組基線病情預斷變量之間差異。假如在這些基線變量中無差異，則計算它們RR值和95％CI。另外，應用分層分析計算各層RR值（Mantel－Haenszel法）或者應用多原因回歸分析計算各層OR值，調整其中可能存在混雜變量。對于次要結果，二項變量（如先兆子癇，早產）將用Cochran－Haenszel分析。連續(xù)結果變量（如出生體重，孕齡）將采取T－檢驗，ANOVA或線性回歸分析（如有需要）以調整其它協(xié)變量。Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第74頁間歇分析當每組有100個文件和200病例后，將用“Peto”標準完成間歇分析。有害事件率將有數據監(jiān)控和安全委員會（DMSC）定時監(jiān)控。亞組分析我們將檢驗以下情況不一樣是否影響了維生素C和維生素E對主要結果和先兆子癇發(fā)生率效果，這些情況包含：a）國家，b）種族和社會經濟地位，c）吸煙是否，d）年紀（≤20，≥35，等）在隨機分組前和孕26周時飲食要求和商業(yè)維生素C和維生素E消費量，f）病人依從性（服用藥片百分比）。用分層分析和多原因回歸分析來預計各層OR值和它們95％CI，以調整混雜變量和評價交互作用。Example抗氧化劑預防先兆子癇國際性試驗實驗流行病學研究第75頁偏倚問題偏倚(bias)使試驗流行病學研究結果系統(tǒng)偏離真相，即低估或高估某干預辦法效果。實驗流行病學研究第76頁選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚研究早期嚴格、正確地執(zhí)行隨機化分配及盲法(隱瞞分組情況)，能夠最大程度地降低試驗流行病學研究中選擇偏倚反之，試驗流行病學研究一樣不能幸免選擇偏倚偏倚問題實驗流行病學研究第77頁選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機分配后試驗流行病學研究中包括選擇偏倚主要來自于隨機分配后“退出”(withdrawal)不合格(ineligibility)不依從(noncompliance)失訪(losstofollow-up)降低效率易引入選擇偏倚偏倚問題實驗流行病學研究第78頁選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機分配后“退出”引發(fā)偏倚原因退出者發(fā)生結局事件概率不一樣于繼續(xù)隨訪者(信息截尾)信息截尾程度在不一樣干預組間不一樣意向性分析(intentiontotreatanalysis)偏倚問題實驗流行病學研究第79頁Example意向性分析(intentiontotreatanalysis)實驗流行病學研究第80頁選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚確定偏倚(ascertainmentbias)施加干預人被干預人判斷結局人分析數據人(撫慰劑)+偏倚問題實驗流行病學研究第81頁選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機化偏倚問題實驗流行病學研究第82頁Randomizationbeautifullysolvedtheproblemofconfounding

隨機分組以最漂亮最簡單方式處理了混雜問題Placeboandblindingreduceselectionandinformationbias

撫慰劑和盲法幫助控制選擇偏倚和信息偏倚Thescientificallymostrigorousmethodofestablishingcausalrelationshipandformsthegoldstandardforevaluationofclinicaleffectiveness.

隨機對照臨床試驗是在人群中建立因果關系最可靠方式,因而成了評定醫(yī)學干預效果金標準實驗流行病學研究第83頁第四節(jié)流行病學試驗研究中倫理問題倫理道德問題（problemsofethics）研究對象－人研究必須含有科學依據公平選擇研究對象

取得知情同意(informedconsent)對照組選擇和“善后”處理較長試驗期限造成“延誤”問題實驗流行病學研究第84頁

1、能夠對研究對象、干預原因和結果分析判斷進行

標準化2、隨機化分組，提升了可比性，較少了偏倚3、作為前瞻性研究，試驗組和對照組同時比較，能最終作出必定結論第五節(jié)試驗流行病學研究優(yōu)缺點一、主要優(yōu)點實驗流行病學研究第85頁

1、試驗設計和實施條件要求高、控制嚴，難度較大2、受干預辦法適用范圍約束，所選擇研究對象代表性不夠3、研究人群依從性問題不易把握4、有時包括到醫(yī)德問題二、主要不足第五節(jié)試驗流行病學研究優(yōu)缺點實驗流行病學研究第86頁與隊列研究、病例對照研究、現況研究進行比較實驗流行病學研究第87頁

傷寒疫苗自1896年開始被應用，今后對其預防效果存有爭論。

1962年南斯拉夫傷寒委員會匯報了在人群中預防試驗結果后，才首次必定了其預防效果。

受試者隨機分三組：

第一組接種傷寒石炭酸死菌苗第二組接種傷寒乙醇死菌苗第三組未接種為對照組第六節(jié)試驗流行病學研究舉例現場試驗：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗隨機對照預防試驗實驗流行病學研究第88頁石炭酸菌苗組乙醇菌苗組對照組1954年接種人數115031711988發(fā)病例數71723罹患率(1/萬)1955年接種人數859589139200發(fā)病例數268罹患率(1/萬)病例數累計92331接種組與對照組傷寒罹患率比較引自PollockT.M：TrialsofProphylaiticAgentsfortheControlCommunicableDisease.WHO,Geneve,1961.實驗流行病學研究第89頁小區(qū)干預試驗：New-burgh-Kingston齲齒與飲水加氟試驗

背景美國紐約州兩個城市New-burgh和Kingston，位于哈德遜河畔，相距約35公里，人口約3萬左右，齲齒發(fā)病率相同。于1945年在這