朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授

朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第1頁(yè)*正常宿主細(xì)胞基因編碼、構(gòu)象異常朊蛋白（無(wú)核酸成份）。

*是人和動(dòng)物傳染性海綿狀腦?。═SE）病原體。朊粒（prion）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第2頁(yè)1982年，美國(guó)學(xué)者Prusiner提出用proteinaceousinfectionparticle字頭組成Prion一詞，作為傳染性海綿狀腦病(transmissiblespongiformencephalopathy，TSE)病原體。Prusiner所以榮獲1997年Nobel醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1996年底美國(guó)《Nature》評(píng)出最有影響十大科研結(jié)果中，“成功發(fā)覺(jué)PrPsc是瘋牛病和人CJD病因”為第四條。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第3頁(yè)P(yáng)rion本質(zhì)：傳染性蛋白因子，主要成份是一個(gè)

蛋白酶抗性蛋白（PrP）生物學(xué)特征：可濾過(guò)性，增殖非常遲緩；與已知病毒特征顯著不一樣；不含有病毒結(jié)構(gòu)，未檢出核酸；對(duì)福爾馬林、蛋白酶、加熱、電離輻射、紫外線抵抗力強(qiáng)；朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第4頁(yè)朊粒耐高溫，加熱到360℃仍有感染力，植物油沸點(diǎn)（160℃一170℃）不足以滅活病原，瘋牛病腦組織勻漿，經(jīng)134℃～138℃高溫維持1小時(shí)后，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物仍有感染力。且還耐甲醛、耐強(qiáng)堿，瘋牛病腦組織能耐受1mol／L和2mol/LNaOH達(dá)2小時(shí)之久朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第5頁(yè)人類(lèi)PrP基因：位于第20號(hào)染色體短臂上，可編碼兩種結(jié)構(gòu)相同而分子構(gòu)型不一樣PrP:PrPc：細(xì)胞阮蛋白PrPsc：羊瘙癢病軟蛋白朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第6頁(yè)傳染性海綿狀腦?。╰ransmissiblespongiformencephalopathy,TSE）

*

動(dòng)物TSE，如：

羊瘙癢?。╯crapieofsheepandgoat）

牛海綿狀腦?。╞ovine

spongiform

encephalopathy,BSE）——瘋牛病

*

人類(lèi)TSE，如：

庫(kù)魯?。╧urudisease）克－雅病變種（variantCJD,v-CJD）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第7頁(yè)P(yáng)rPC與

PrPSC*

正常情況下，細(xì)胞PrP基因編碼產(chǎn)生細(xì)胞朊蛋白（cellularprionprotein,PrPC），PrPC以α螺旋為主，對(duì)蛋白酶K敏感，無(wú)致病性。*一些條件下，PrPC構(gòu)型發(fā)生異常改變（以β折疊為主）形成致病PrPSc（羊瘙癢病朊蛋白，scrapieprionprotein），對(duì)蛋白酶K有抗性，含有致病性與傳染性。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第8頁(yè)P(yáng)rPC

與

PrPSC*

正常宿主細(xì)胞含有編碼產(chǎn)生朊蛋白基因，人類(lèi)PrP基因位于第20號(hào)染色體，小鼠PrP基因位于第2號(hào)染色體。*PrPC與PrPSc由同一染色體基因編碼，其氨基酸序列完全一致（253～254個(gè)氨基酸），根本差異在于它們空間構(gòu)象上差異。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第9頁(yè)P(yáng)rPC與PrPSc主要區(qū)分有致病性與傳染性無(wú)致病性感染動(dòng)物正常及感染動(dòng)物存在抗性不可溶敏感可溶對(duì)蛋白酶K抗性在非變性去污劑中β-折疊占50％，ɑ-螺旋占20％ɑ-螺旋占40％，β-折疊僅占3％分子構(gòu)型

PrPC

PrPSC朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第10頁(yè)P(yáng)rPC與PrPSC三維結(jié)構(gòu)β折疊PrPC（正常）PrPSC（致?。╇昧Ｉ綎|大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第11頁(yè)抵抗力

Prion對(duì)理化原因有很強(qiáng)抵抗力

*

抵抗蛋白酶K消化作用；

*

標(biāo)準(zhǔn)高壓蒸氣滅菌（121.3℃,20

min）不能破壞Prion，需高壓蒸氣滅菌134℃、≥2

h，才能使其失去傳染性。

*

對(duì)輻射、紫外線、及常見(jiàn)消毒劑有很強(qiáng)抗性。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第12頁(yè)

prion病是一個(gè)人和動(dòng)物致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病。致病性與免疫性共同特征：潛伏期長(zhǎng)（可達(dá)數(shù)年至數(shù)十年之久）一旦發(fā)病即呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，最終死亡。病理特點(diǎn)：中樞神經(jīng)細(xì)胞空泡化、彌漫性神經(jīng)細(xì)胞缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生、淀粉樣斑塊形成、腦組織海綿狀改變等。臨床表現(xiàn)：癡呆、共濟(jì)失調(diào)、震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。致病機(jī)制：未明。當(dāng)前認(rèn)為，PrPC轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPSC是疾病發(fā)生基礎(chǔ)條件，PrPSC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)聚集而造成疾病發(fā)生。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第13頁(yè)

人類(lèi)Prion病傳輸路徑

*

傳染性（TSE）：

如庫(kù)魯病、克雅病變種

各種路徑傳輸（消化道、血液、神經(jīng)及醫(yī)源性）

*

遺傳性：

如家族性克雅病，與遺傳相關(guān)（PrP基因突變）

*

散發(fā)性：

如散發(fā)性克雅病，傳輸路徑尚不明朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第14頁(yè)人和動(dòng)物Prion病羊瘙癢?。╯crapieofsheepandgoat）水貂傳染性腦病(transmissibleminkencephalopathy,TME)鹿慢性消瘦癥（chronicwastingdiseaseofdeer，CWD）牛海綿狀腦病(bovinespongiformencephalopathy,BSE)貓海綿狀腦?。╢elinespongiformencephalopathy,FSE）庫(kù)魯?。╧urudisease）克－雅?。╟reutzfeld-Jakobdisease,CJD）格斯特曼-斯召斯列綜合征（Grestmann-Strausslersyndrome,GSS）致死性家族失眠征（fatalfamilialinsomnia,FFI）克－雅病變種（variantCJD,v-CJD）

人類(lèi)Prion病

動(dòng)物Prion病

朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第15頁(yè)庫(kù)魯?。↘urudisease）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第16頁(yè)瘋牛病，與病牛接觸或進(jìn)食病牛肉是

人v-CJD最主要發(fā)病原因。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第17頁(yè)v-CJD病人大腦組織切片：示海綿狀病變（左）和淀粉樣蛋白沉淀（右）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第18頁(yè)病原學(xué)確診——檢測(cè)致病因子PrPSc*免疫組化法：標(biāo)本先用蛋白酶K處理破壞PrP