新版人工合成抗菌藥

新版人工合成抗菌藥新版人工合成抗菌藥第1頁2人工合成抗菌藥

喹諾酮類藥品磺胺類藥品其它合成抗菌藥品新版人工合成抗菌藥第2頁3一、磺胺類藥品（一）發(fā)展概述發(fā)覺百浪多息（Prontosil)-杜馬克（Domagk）1932年發(fā)覺新版人工合成抗菌藥第3頁4磺胺類藥品和甲氧芐啶

最早出現(xiàn)人工合成抗菌藥甲氧芐啶增效作用磺胺（Sulfanilamide)

新版人工合成抗菌藥第4頁5

抗菌譜：廣譜抑菌藥品（多數(shù)G+、G-菌）

敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎菌、淋球菌、流感嗜血桿菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）

次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、布魯、流感、傷寒（SMZ）、綠膿（SML、SD-Ag）沙眼衣原體瘧原蟲（SDM）

無效：立克次體、螺旋體、支原體、病毒抗菌作用新版人工合成抗菌藥第5頁6抗菌機(jī)制磺胺類藥品能否與甲氧芐啶適用？能①增強(qiáng)抗菌作用抑菌-殺菌②擴(kuò)充抗菌譜③延緩耐藥性新版人工合成抗菌藥第6頁7耐藥性基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)

合成過量PABA

二氫碟酸合成酶改變降低通透性代謝路徑改變，利用外源葉酸同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥新版人工合成抗菌藥第7頁8體內(nèi)過程

腸道易吸收類快速、完全吸收腸道難吸收類不易吸收分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率25-95%，血腦屏障，

SD（血漿蛋白結(jié)合率低）為流腦首選。胎盤屏障，乳汁肝臟代謝，游離氨基乙?；?，抗菌活性消失，在尿中溶解度較低，易在腎小管洗出結(jié)晶。腎臟排泄新版人工合成抗菌藥第8頁9不良反應(yīng)1.腎損害

代謝產(chǎn)物在尿中濃度較高，溶解度較低，易在尿中沉積，并析出結(jié)晶。

防治辦法：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄新版人工合成抗菌藥第9頁10不良反應(yīng)2.過敏反應(yīng)，藥疹、藥熱，偶見剝脫性皮炎和多形性紅斑磺胺類。過敏者禁用。新版人工合成抗菌藥第10頁113.血液系統(tǒng)反應(yīng)首先粒細(xì)胞降低、血小板↓，再障。缺G-6-PD可致溶血性貧血4.其它有CNS反應(yīng)，肝臟損害，消化系統(tǒng)新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、哺乳期婦女慎用不良反應(yīng)新版人工合成抗菌藥第11頁12常見藥品及臨床應(yīng)用1.全身性感染短效磺胺異惡唑(SIZ)

，乙?；实停蚵犯腥鹃L期有效磺胺多辛（SDM）瘧原蟲中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)

SD—防治流腦首選（腦膜炎球菌），諾卡菌病，弓形蟲?。ㄅc乙胺嘧啶適用），鼠疫，注意腎損害,

雙嘧啶片

SMZ—傷寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染與甲氧芐啶適用（5：1）：復(fù)方新諾明/百炎凈新版人工合成抗菌藥第12頁13?甲氧芐啶抗菌譜：與SMZ相同抗菌活性：比SMZ強(qiáng)20－100倍體內(nèi)過程：吸收好，分布廣，腦脊液不良反應(yīng)：小耐藥性：單獨應(yīng)用易產(chǎn)生?復(fù)方新諾明協(xié)同抗菌作用：抗菌活性，抗菌譜，耐藥性應(yīng)用：傷寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染常見藥品及臨床應(yīng)用新版人工合成抗菌藥第13頁142.腸道感染

柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)

抗炎、抗菌、免疫抑制，治療潰瘍性結(jié)腸炎3.局部用藥磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染磺胺醋酰(SA)

無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾常見藥品及臨床應(yīng)用新版人工合成抗菌藥第14頁15廣譜抑菌藥優(yōu)點：1、抗菌譜較廣2、一些感染有顯效：流腦（SD）、鼠疫、傷寒。與TMP適用（磺胺甲惡唑＋TMP5:1)3、療效很好，使用方便（口服制劑），性質(zhì)穩(wěn)定，廉價缺點：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性新版人工合成抗菌藥第15頁16

一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動學(xué)特征好、安全性較大、療效價格比高、與其它抗菌藥品無交叉抗藥性等。已成為當(dāng)前治療感染性疾病主要藥品，尤其第三代喹諾酮類藥品（氟喹諾酮類）。新版人工合成抗菌藥第16頁17【發(fā)展概況與分代】

分代代表藥第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)

(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹諾酮類)新版人工合成抗菌藥第17頁18

分代藥動學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)充泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,個別G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,個別厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)藥動學(xué)特征包含：口服F，藥品血濃和組織中濃度，t1/2各代喹諾酮類藥品主要特征—發(fā)展趨勢新版人工合成抗菌藥第18頁19主要機(jī)制：抑制細(xì)菌DNA盤旋酶(對G-菌)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(對G+菌),干擾細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅細(xì)菌。（1）DNA盤旋酶(gyrase)

（2）拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)IV

抗菌機(jī)制新版人工合成抗菌藥第19頁20

DNA盤旋酶作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負(fù)超螺旋狀在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時,負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，造成正超螺旋狀DNA形成。DNA盤旋酶功效在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。細(xì)菌DNA盤旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋：

A亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋。新版人工合成抗菌藥第20頁21切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口DNA盤旋酶正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNAQuinolones喹諾酮類抑制

DNA盤旋酶切口活性與封口活性。DNA盤旋酶與喹諾酮類作用靶點新版人工合成抗菌藥第21頁22哺乳動物真核細(xì)胞中不含DNA盤旋酶，而含有概念及機(jī)制上相同拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細(xì)菌選擇性高，而對人體不良反應(yīng)少。

問題

喹諾酮類藥品能否影響人體DNA復(fù)制？?新版人工合成抗菌藥第22頁23拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時將環(huán)連子代DNA解環(huán)連解環(huán)連拓?fù)洚悩?gòu)酶IV拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作用新版人工合成抗菌藥第23頁24解環(huán)連×拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(—)Quinolones喹諾酮類藥品作用機(jī)制喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連活性→妨礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌死亡。新版人工合成抗菌藥第24頁25耐藥機(jī)制編碼細(xì)菌DNA盤旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ染色體突變外膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低主動排出增加與其它抗菌藥品無顯著交叉耐藥新版人工合成抗菌藥第25頁26第三代氟喹諾酮類諾氟沙星

(norfloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)環(huán)丙沙星

(ciprofloxacin)加替沙星(gatifloxacin)依諾沙星(enoxacin)洛美沙星

(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)氧氟沙星

(ofloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星

(levofloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)新版人工合成抗菌藥第26頁27體內(nèi)過程抗菌作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)用藥注意三、氟喹諾酮類共性新版人工合成抗菌藥第27頁28【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多價陽離子如

Fe2+、Ca2+、

Mg2+、Zn2+等使F↓。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃。3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排；其它藥品肝腎去除均很主要。新版人工合成抗菌藥第28頁29【AntibacterialAction】

important

抗菌性質(zhì)：廣譜殺菌

抗菌譜：對需氧G-菌(包含銅綠假)有強(qiáng)大殺滅作用；對大多數(shù)G+菌(包含金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好對分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強(qiáng)）。新版人工合成抗菌藥第29頁30【ClinicalUses】

important1.泌尿生殖道感染:（1）對單純性、復(fù)雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等都有效；（2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、β內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星

新版人工合成抗菌藥第30頁312.呼吸系統(tǒng)感染：(1)青霉素高度耐藥肺炎鏈球菌感染:

首選左氧氟-、莫西沙星，或+萬古霉素；(2)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染：

左氧氟沙星、莫西沙星

替換大環(huán)內(nèi)酯類。(3)結(jié)核病和非經(jīng)典分枝桿菌感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星?！綜linicalUses】

important新版人工合成抗菌藥第31頁323.腸道感染及傷寒：

菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松4.流腦鼻咽部帶菌者根除治療。5.除諾氟沙星外，均可用于：銅綠所致骨與關(guān)節(jié)感染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引發(fā)敗血癥?！綜linicalUses】

important新版人工合成抗菌藥第32頁33【AdverseReaction】

important1.胃腸反應(yīng)：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引發(fā)。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID適用

機(jī)制：

Quinolones抑制GABA與受體結(jié)合。

Quinolones抑制茶堿類代謝。

NSAID使Quinolones對GABA抑制增強(qiáng)新版人工合成抗菌藥第33頁343.皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)：28%（司氟、氟羅、洛美最多見；莫西-無，左氧氟-極低）。

表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。

機(jī)制：（1）過敏反應(yīng)；

（2）光敏性與產(chǎn)生1O2相關(guān)。【AdverseReaction】

important新版人工合成抗菌藥第34頁354.軟骨損害：（1）幼齡動物負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害。（2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。（培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）；5.其它：肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等?！続dverseReaction】

important新版人工合成抗菌藥第35頁36

藥品上市時間上市國家撤市原因替馬沙星1992美國溶血性貧血、低血糖、腎衰格帕沙星1997德國Q-T間期延長曲伐沙星1998美國肝臟毒性阿拉沙星1998美國肝臟毒性加替沙星1999美國血糖紊亂全球近20年撤出市場喹諾酮類藥品新版人工合成抗菌藥第36頁37不宜常規(guī)用于<18歲青少年兒童、孕婦、授乳婦禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過敏者慎與茶堿類、NSAID適用或防止適用。非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥與喹諾酮類適用，加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，可誘發(fā)驚厥；喹諾酮類可抑制茶堿和咖啡因代謝，必要時應(yīng)作茶堿濃度監(jiān)測。與抗酸藥、含金屬離子藥品適用時,須間隔2-4h用藥期間防止日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟-)【Caution】

important新版人工合成抗菌藥第37頁38四、常見氟喹諾酮類藥品特點

諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)第一個用于臨床氟喹諾酮類藥；口服F較低，t1/2為3-4h；主用于敏感菌引發(fā)腸道、泌尿道感染和淋病，外用可治療皮膚及眼部感染；對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌無效。新版人工合成抗菌藥第38頁39環(huán)丙沙星(ciprofloxa