cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效

cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第1頁目錄格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)實(shí)狀況怎樣早期發(fā)覺格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來風(fēng)險(xiǎn)二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者首選cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第2頁目錄格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)實(shí)狀況怎樣早期發(fā)覺格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來風(fēng)險(xiǎn)二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者首選cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第3頁DrukerB,etal.NEJM.;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.;26（15s）:387s.IRIS研究5年數(shù)據(jù)顯示仍有15%患者對格列衛(wèi)?耐藥格列衛(wèi)?治療失敗患者，CML依然威脅著患者生命…15%有效耐藥患者百分比（%）0204060801008%格列衛(wèi)?治療格列衛(wèi)?耐藥沒有突變?nèi)魏瓮蛔?5%7%cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第4頁試驗(yàn)名稱藥品18個(gè)月時(shí)CCyR率IRIS400mg/d格列衛(wèi)?75%TOPS400mg/d格列衛(wèi)?76%800mg/d格列衛(wèi)?76%GIMEMA400mg/d格列衛(wèi)?80%多項(xiàng)研究顯示，超出20%接收格列衛(wèi)?治療患者出現(xiàn)治療失敗BixbyD,etal.Leukemia.;25(1):7-22.cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第5頁格列衛(wèi)?治療失敗患者時(shí)刻處于疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)IRIS研究7年隨訪數(shù)據(jù)顯示，接收格列衛(wèi)?治療未取得滿意療效患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高假如患者進(jìn)展至加速/急變期，則中位生存時(shí)間僅1-2年O’BrienSG,etal.Blood.;112(11):Abstract186.CortesJE,etal.Cancer.;106(6):1306-1315.cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第6頁格列衛(wèi)?不良反應(yīng)較常見，輕易造成CML患者中止治療IRIS研究顯示，格列衛(wèi)?治療不良事件常見，造成患者中止治療IRIS研究中匯報(bào)常見不良事件包含：DeiningerM,etal.Blood.;114(22):Abstract1126.DrukerBJ,etal.NEnglJMed.;355(23):2408-2417.cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第7頁目錄格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)實(shí)狀況怎樣早期發(fā)覺格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來風(fēng)險(xiǎn)二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者首選cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第8頁細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)是評定格列衛(wèi)?治療失敗不可替換指標(biāo)BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1..

歐洲白血病網(wǎng)（ELN）

最新推薦對于格列衛(wèi)?400mg/d初始治療失敗患者，推薦采取第二代TKI達(dá)希納?治療；格列衛(wèi)?400mg/d初始治療失敗定義：3個(gè)月未到達(dá)CHR

6個(gè)月未到達(dá)CyR12個(gè)月未到達(dá)PCyR18個(gè)月未到達(dá)CCyR任何時(shí)間，丟失之前到達(dá)CCyR或CHR疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥Bcr-Abl激酶突變慢性期加速/急變期NCCN最新版治療

指南推薦對于格列衛(wèi)?400mg/d初始治療患者，出現(xiàn)以下事件推薦患者接收達(dá)希納?治療：3個(gè)月未到達(dá)血液學(xué)反應(yīng)或者血液學(xué)復(fù)發(fā)

6個(gè)月未到達(dá)CyR

12個(gè)月未到達(dá)PCyR或者細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)

18個(gè)月未到達(dá)CCyR或者細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第9頁CML治療反應(yīng)定義

歐洲白血病教授組推薦血液學(xué)療效(HR)細(xì)胞遺傳學(xué)療效(CyR)分子學(xué)療效(MR)[依照國際標(biāo)準(zhǔn)BCR-ABL基因轉(zhuǎn)錄水平(IS)]1Ph+0%完全(CcyR)Ph+1-35%個(gè)別(PCyR)Ph+36-65%次要Ph+66-95%微小Ph+>95%沒有完全在國際量表中BCR-ABL與ABL（或其它管家基因）比率≤0.1%?主要(MMR)*WBCC=白細(xì)胞計(jì)數(shù).

?IS標(biāo)準(zhǔn)是：100%作為標(biāo)準(zhǔn)基線;0.1%為比較基線下降3-log.HughesT,etal.Prepublishedonline.March7,.DOI10/1182/blood--01-0092.完全(CHR)主要=個(gè)別+完全血小板:<450x109/LWBCC*:<10x109/L細(xì)胞分類無不成熟粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞<5%脾臟觸不到在兩次連續(xù)血液標(biāo)本中經(jīng)過實(shí)時(shí)定量PCR和/或巢式PCR檢測不到BCR-ABLmRNA轉(zhuǎn)錄本

cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第10頁CML慢性期格列衛(wèi)?一線治療

總體療效評價(jià)

歐洲白血病教授組推薦BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.*CCA：克隆性染色體異常。治療時(shí)間療效滿意療效欠佳治療失敗警告基線不適用不適用不適用-高危-

CCA

/

Ph

+3個(gè)月-抵達(dá)CHR-最少抵達(dá)次要CyR,(Ph+≤65%)-沒有任何CyR(Ph+>95%)-未抵達(dá)CHR不適用6個(gè)月-最少抵達(dá)PCyR,(Ph+≤65%)-未抵達(dá)PCyR(Ph+>35%)-沒有任何CyR(Ph+>95%)不適用12個(gè)月-抵達(dá)CCyR抵達(dá)PCyR(Ph+1%-35%)-未抵達(dá)PCyR(Ph+>35%)-未抵達(dá)MMR18個(gè)月-抵達(dá)MMR-未抵達(dá)MMR-未抵達(dá)CCyR不適用任何時(shí)間-疾病穩(wěn)定或MMR改進(jìn)-失去MMR發(fā)生突變(對格列衛(wèi)?低度不敏感)-失去

CHR-失去

CCyR

-發(fā)生突變(對格列衛(wèi)?高度不敏感)-CCA*/Ph+轉(zhuǎn)錄本水平升高CCA

/

Ph

-cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第11頁格列衛(wèi)?療效監(jiān)測推薦反應(yīng)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測頻率診療時(shí)隨即每15天直到抵達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng)并確認(rèn)每3個(gè)月除非有其它需要診療時(shí)每6個(gè)月直到抵達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)并確認(rèn)隨即每12個(gè)月出現(xiàn)治療失敗時(shí)（原發(fā)或繼發(fā)耐藥）出現(xiàn)無法解釋貧血、白細(xì)胞降低或血小板降低時(shí)每3個(gè)月直到抵達(dá)主要分子學(xué)反應(yīng)并確認(rèn)隨即每6個(gè)月療效不佳或治療失敗時(shí)在換用另一個(gè)TKI或其它治療之前往往需要進(jìn)行監(jiān)測方法全血細(xì)胞計(jì)數(shù)外周血分類骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析熒光原位雜交（FISH）實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-Q-PCR）突變分析

歐洲白血病教授組推薦BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第12頁目錄格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)實(shí)狀況怎樣早期發(fā)覺格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來風(fēng)險(xiǎn)二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者首選cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第13頁DeiningerM,etal.Blood.;114(22):462.Abstract#1126.IRIS8-年隨訪數(shù)據(jù)更新

12個(gè)月時(shí)PCyR是關(guān)鍵點(diǎn)在12個(gè)月時(shí)未取得PCyR患者，在8年時(shí)：62%患者出現(xiàn)治療反應(yīng)喪失、進(jìn)展至加速/急變期以及死亡等相關(guān)事件累積CCyR率僅24%37%患者進(jìn)展至加速/急變期CCyR穩(wěn)定性CCyR事件自隨機(jī)分組開始時(shí)間（月）CCyR、穩(wěn)定性CCyR、事件百分比（%）自隨機(jī)分組開始時(shí)間（月）CCyR、穩(wěn)定性CCyR、事件百分比（%）PCyR

n=44無PCyR

n=370122436486072849610080604020001224364860728496100806040200cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第14頁12個(gè)月時(shí)未取得PCyR患者

生存時(shí)間顯著受到影響KantarjianHM,etal.

Blood.;108(6):1835-1840.時(shí)間（月）P<0.01生存率細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)

總體

死亡

主要2314

其它17312243648600720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第15頁IRIS6年：失敗高發(fā)于治療最初3年HochhausA.etal,Blood.;110,11.Abstract25.ASHOralPresentation0123456781st2nd3rd4th5th6th年發(fā)生率（%）年3.37.54.81.50.80.41.52.81.60.90.50事件

喪失CHR

喪失MCyR AP/BC

治療中死亡15.6%AP/BC5.9%cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第16頁IRIS

7年：最初3年發(fā)生事件患者OS下降二分之一StephenGO’Brien,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts);112:Abstract186.Oralpresentation.IRIS研究7年數(shù)據(jù)自隨機(jī)分組開始時(shí)間（月）隨機(jī)接收格列衛(wèi)?治療全部患者第7年時(shí)預(yù)計(jì)OS為86%最初3年發(fā)生事件（不包含死亡）患者第7年時(shí)OS為43%生存率（%）010203040506070809010012243648600728496cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第17頁目錄格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)實(shí)狀況怎樣早期發(fā)覺格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來風(fēng)險(xiǎn)二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者首選cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第18頁格列衛(wèi)?治療失敗慢性期患者選擇NCCN推薦BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1..

歐洲白血病教授組（ELN）推薦換用二代TKI療效滿意繼續(xù)接收格列衛(wèi)?400mg/d治療治療失敗推薦使用二代TKI，如達(dá)希納?可選擇alloHSCT療效欠佳可能繼續(xù)接收相同劑量或更高劑量格列衛(wèi)?治療可能適合接收二代TKI研究性治療cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第19頁1.0個(gè)月:

到達(dá)CHR中位時(shí)間2.8個(gè)月:

到達(dá)MCyR中位時(shí)間（范圍，0.9-28）3.3個(gè)月:

到達(dá)CCyR中位時(shí)間（范圍，0.9-27）患者百分比KantarjianHM,etal.Blood.;114(22):464.Abstract#1129.達(dá)希納?

快速取得治療反應(yīng)N=321cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第20頁患者(%)n=321總體59%60402001008044%73%58%52%36%n=114基線存在CHRn=207基線不存在CHRMCyRCCyR不一樣時(shí)機(jī)換用達(dá)希納?，療效差異顯著KantarjianHM,etal.Blood.;114(22):464.Abstract#1129.在血液學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)換藥療效較差，所以，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)及時(shí)換用達(dá)希納?

，可取得更加好療效cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第21頁未喪失反應(yīng)患者(%)93%84%KantarjianHM,etal.Blood.;114(22):464[abstract1129](poster).24個(gè)月時(shí)84%患者連續(xù)取得CCyR自取得CCyR后時(shí)間（月）N=141cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第22頁87%達(dá)希納?治療CML慢性期患者24個(gè)月OS為87%從治療開始時(shí)間（月）存活患者百分比（%）HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov；114:1129.10090807060504030201000369121518212427363033N=321cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第23頁達(dá)沙替尼二線治療研究介紹研究START-C2×2入組患者格列衛(wèi)?治療失敗成人CML慢性期患者（N=387）格列衛(wèi)?治療失敗成人CML慢性期患者（N=670）給藥方案70mg，BID100mg，QD70mg，BID100mg，QD50mg，BID研究目標(biāo)安全性和有效性比較達(dá)沙替尼每日兩次給藥方案與每日一次給藥方案耐受性cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第24頁患者入組標(biāo)準(zhǔn)有所差異達(dá)希納?A2101研究達(dá)沙替尼START-C研究達(dá)沙替尼2×2研究耐藥定義≥3個(gè)月未抵達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）≥6個(gè)月未達(dá)微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）≥12個(gè)月未達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR）喪失CHR、微小CyR、MCyR、CCyR或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)克隆演變3個(gè)月后無CHR6個(gè)月后無任何CyR12個(gè)月后無MCyR2次復(fù)查白細(xì)胞數(shù)連續(xù)增加取得CHR和MCyR后重新失去治療4周后無白細(xì)胞下降3個(gè)月后無CHR6個(gè)月后無MCyR12個(gè)月后無CCyR失去MCyR、CHR失去分子學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)新突變要求既往接收高劑量格列衛(wèi)?治療最少3個(gè)月患者77%患者既往接收過格列衛(wèi)?600mg/d44%患者既往接收過格列衛(wèi)?800mg/d72%患者既往接收過格列衛(wèi)?600mg/d無接收格列衛(wèi)?800mg/d統(tǒng)計(jì)不要求增加格列衛(wèi)?劑量不耐受定義入組患者未抵達(dá)MCyR，且因?yàn)橐韵略蛲ｎD治療：連續(xù)存在格列衛(wèi)?相關(guān)3/4級(jí)不良事件，最正確支持治療無效連續(xù)存在格列衛(wèi)?相關(guān)2級(jí)不良事件，最正確支持治療無效連續(xù)≥1個(gè)月，或格列衛(wèi)?減量超出3次≥3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)與任何劑量格列衛(wèi)?相關(guān)4級(jí)血液學(xué)毒性連續(xù)7天以上3級(jí)以上毒性反應(yīng)造成伊馬替尼治療中止患者耐受400mg/d伊馬替尼治療，但未抵達(dá)CCyR，且不能耐受≥600mg/d伊馬替尼治療cml療效監(jiān)測及二代tki在cml慢性期的療效第25頁HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov；114:1129.Shan,e