毒理學(xué)概述專業(yè)知識

毒理學(xué)概述專業(yè)知識毒理學(xué)概述專業(yè)知識第1頁三個事實1996年黃河斷流266天，1998年全國洪水泛濫，年全國頻繁沙塵暴松花江污染事件（苯泄漏），廣東北江污染（鎘超標(biāo)排放），黔桂跨省污染，黃河污染，湘江污染（鎘污染）和贛江污染年江蘇無錫、沐陽水慌事件（城市飲用自來水有異味），安徽巢湖，長春新立城水庫等水慌事件毒理學(xué)概述專業(yè)知識第2頁黃河之黃已難掩污染之重。權(quán)威部門檢驗結(jié)果顯示，當(dāng)前黃河四分之一監(jiān)測斷面為劣五類水質(zhì)。黃河流域一些城市生活和生產(chǎn)污染很多直接排入黃河，黃河岸邊多年來上馬一些化工項目、造紙企業(yè)正在成為懸掛在母親河身邊一個個“生態(tài)炸彈”。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第3頁毒理學(xué)概述專業(yè)知識第4頁湘江受污染河段主要超標(biāo)項目為總大腸菌群、非離子氮、石油類、溶解氧、總砷、總汞等，其中以礦物污染和化學(xué)污染最為嚴重。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第5頁毒理學(xué)概述專業(yè)知識第6頁年11月21日，中國東北黑龍江省省會哈爾濱受松花江水源污染影響宣告全市停水4天。因為事先政府未公開停水原因，引發(fā)當(dāng)?shù)負屬忥嬘盟L(fēng)波，并加劇市民恐慌。直至市政府公布真實信息并采取區(qū)域合作方式保障居民用水，恐慌搶購事態(tài)才逐步平息。事故產(chǎn)生主要污染物為苯、苯胺和硝基苯等有機物。事故區(qū)域排出污水主要經(jīng)過吉化企業(yè)東10號線進入松花江；超標(biāo)污染物主要是硝基苯和苯，屬于重大環(huán)境污染事件。環(huán)境保護總局局長解振華因松花江污染事件引咎辭職毒理學(xué)概述專業(yè)知識第7頁年我國水環(huán)境?湖泊出現(xiàn)富營養(yǎng)化，28％大江大河水質(zhì)屬于VI類（水體失去了使用能力）重點：三河三湖（海河、遼河、淮河、滇池、太湖、巢湖）；環(huán)渤海地域；南水北調(diào)東線；三峽庫區(qū)及上游影響區(qū)；北京水資源毒理學(xué)概述專業(yè)知識第8頁毒理學(xué)概述專業(yè)知識第9頁坐落在淮河支流沙潁河畔東孫樓村，280戶人中有40多人患了食道癌。沙潁河畔另一個村子黃孟營村，10年來，該村死亡205人中，因癌癥死106人，不名病因猝死者有22人——這時大家才意識到水有了問題。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第10頁毒理學(xué)概述專業(yè)知識第11頁1986年4月26日凌晨，位于蘇聯(lián)烏克蘭加盟共和國首府基輔以北130公里處切爾諾貝利核電站發(fā)生猛烈爆炸，反應(yīng)堆機房建筑遭到毀壞，同時發(fā)生了火災(zāi)，反應(yīng)堆內(nèi)放射物質(zhì)大量外泄，周圍環(huán)境受到嚴重污染，造成了核電史上迄今為止最嚴重事故毒理學(xué)概述專業(yè)知識第12頁切爾諾貝利核電站共有4個功率均為100萬千瓦核反應(yīng)堆，其發(fā)電量占烏克蘭總發(fā)電量50%，并向大多數(shù)東歐國家提供主要電力。但該核電站反應(yīng)堆是20世紀70年代引進水冷式石墨慢化反應(yīng)堆，鈾燃料棒放在一大堆石墨中，由石墨有效地控制反應(yīng)速度，從而產(chǎn)生推進渦輪機蒸汽。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第13頁在核事故危害下有33人死亡，300多人因受到嚴重輻射先后被送入醫(yī)院搶救，有更多人受到不一樣程度輻射污染。為了預(yù)防深入輻射，蘇聯(lián)將28萬多人疏散到了輻射區(qū)以外。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第14頁印度博帕爾(Bhopal)災(zāi)難是歷史上最嚴重工業(yè)化學(xué)意外，死傷者數(shù)以十萬計，對環(huán)境更造成難以補救破壞。1984年12月3日晚上，聯(lián)合碳化企業(yè)(UnionCarbide)在印度MadhyaPradesh博帕爾化工廠發(fā)生毒氣泄漏事件，預(yù)計造成3,500至7,500人實時死亡。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第15頁當(dāng)晚約40噸致命氣體(主要是用來生產(chǎn)殺蟲劑中間產(chǎn)物異氰酸甲酯、methylisocyanate)從工廠泄漏，附近居民根本無從得悉意外發(fā)生。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第16頁印度博帕爾化合物泄漏是有史以來最大工業(yè)污染事故造成2500人死亡，5萬多人雙目失明，15萬人受傷害。中毒造成肺水腫是大個別人死因，另外一個別人則死于心臟病。事故發(fā)生6天以后，病人仍以每分鐘1人速度向哈米第亞醫(yī)院報到，其中許多兼有劇咳、氣喘或痙攣等兩種病癥。東京地鐵毒氣事件(沙林，甲氟磷異丙脂，一個神經(jīng)毒氣體）毒理學(xué)概述專業(yè)知識第17頁毒理學(xué)概述專業(yè)知識第18頁黑龍江齊齊哈爾市發(fā)生一起毒氣罐毒氣泄漏傷人事故，截至年8月8日，已經(jīng)有29人中毒住院治療，其中3人傷勢嚴重。經(jīng)教授進行現(xiàn)場勘察，初步認定5只金屬罐為日本侵華戰(zhàn)爭期間遺棄化學(xué)毒劑，此事故深入情況正在調(diào)查中。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第19頁轉(zhuǎn)基因食品毒鼠強中毒恐怖與謀殺興奮劑蘇丹紅毒理學(xué)概述專業(yè)知識第20頁年蘇丹紅，辣椒、丙稀酰銨，炸土豆啤酒中甲醛，甲醛除去酒中絮狀物牙膏三氯砷哈爾濱水污染，苯特富龍，teflon,全部碳氫樹脂總稱，包含聚四氟乙烯、聚全氟乙丙烯及各種共聚物。杜邦企業(yè)。全氟辛酸銨毒理學(xué)概述專業(yè)知識第21頁甘肅徽縣血鉛超標(biāo)，截至11日，因血鉛超標(biāo)問題住院徽縣水陽鄉(xiāng)群眾共179人。其中14歲以下171人，14歲以上8人。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第22頁毒理學(xué)概述專業(yè)知識第23頁毒理學(xué)概述專業(yè)知識第24頁轉(zhuǎn)基因食物是安全嗎?食品,是一類很特殊消費品,是全部些人必須消費,終生不停.擔(dān)心:1)遺傳工程育種與傳統(tǒng)育種;2)插入外源轉(zhuǎn)基因是否長久穩(wěn)定從而發(fā)生”非預(yù)期效應(yīng)”;3)長久食用轉(zhuǎn)基因食物;4)作為主食和添加劑轉(zhuǎn)基因事物是否一樣;5)會引發(fā)過敏反應(yīng)嗎;6)吃進食物中轉(zhuǎn)基因DNA有危險嗎毒理學(xué)概述專業(yè)知識第25頁實質(zhì)等同性標(biāo)準,面對未來食物中轉(zhuǎn)基因種類日益增多以及遺傳修飾愈加深刻,轉(zhuǎn)基因食物安全性評定更為復(fù)雜個案分析健康安全性包含:對健康直接影響(毒性);引發(fā)過敏反應(yīng);被認為含有營養(yǎng)或毒性特定成份;插入基因穩(wěn)定性;因為遺傳修飾影響營養(yǎng)性質(zhì);以及由插入基因產(chǎn)生任何”非預(yù)期效應(yīng)”毒理學(xué)概述專業(yè)知識第26頁2023/4/2727第一章毒理學(xué)緒論毒理學(xué)概述毒理學(xué)簡史毒理學(xué)研究方法毒理學(xué)展望

主要內(nèi)容毒理學(xué)概述專業(yè)知識第27頁2023/4/2728第一節(jié)毒理學(xué)概述一、毒理學(xué)(toxicology)概念傳統(tǒng)毒理學(xué)：研究外源化學(xué)物對生物機體損害作用以及損害作用機制。研究對象：外源化學(xué)物.當(dāng)代毒理學(xué)：研究化學(xué)、物理和生物原因?qū)C體損害作用、生物學(xué)機制、危險度評價和危險度管理科學(xué)。研究對象：外源性化學(xué)、物理和生物原因。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第28頁當(dāng)代毒理學(xué)研究對象化學(xué)原因:環(huán)境化學(xué)物、藥品、食品添加劑等；物理原因：如電離輻射；生物原因：如生物毒素、機體產(chǎn)生氧自由基等活性中間產(chǎn)物。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第29頁2023/4/2730二、當(dāng)代毒理學(xué)研究領(lǐng)域

當(dāng)代毒理學(xué)研究領(lǐng)域主要包含3個方面：描述毒理學(xué)：descriptivetoxicology機制毒理學(xué)：mechanistictoxicology管理毒理學(xué)：regulatorytoxicology

RiskAssessment毒理學(xué)概述專業(yè)知識第30頁2023/4/2731

描述毒理學(xué)Adescriptivetoxicologistisconcerneddirectlywithtoxicitytesting,whichprovidesinformationforsafetyevaluationandregulatoryrequirements。描述毒理學(xué)采取試驗動物進行適當(dāng)毒性試驗，取得用于評價人群和環(huán)境特定化學(xué)物暴露危險度信息。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第31頁2023/4/2732描述毒理學(xué)研究資料能夠用于兩個方面：進行毒性判定，為安全性評價和危險度管理提供信息。藥品、食品添加劑：主要是對人類影響；工業(yè)化學(xué)品如殺蟲劑、除草劑、有機溶劑等：還要研究它們對野生動植物以及對整個生態(tài)環(huán)境潛在影響。為化學(xué)物毒作用機制研究提供主要線索。有機磷農(nóng)藥可引發(fā)膽堿能神經(jīng)興奮，包含毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀，如腺體分泌增加、瞳孔縮小、肌肉痙攣等。這提醒主要它們影響乙酰膽堿代謝；乙醇致血小板降低。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第32頁2023/4/2733機制毒理學(xué)Amechanistictoxicologistisconcernedwithidentifyingandunderstandingthecellular,biochemical,andmolecularmechanisms，bywhichchemicalsexerttoxiceffectsonlivingorganisms.機制毒理學(xué)：研究化學(xué)物對生物體產(chǎn)生毒作用細胞、生化和分子機制。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第33頁在危險度評價中，機制毒理學(xué)研究資料能夠用于以下4個方面：證實與人類直接相關(guān)試驗動物中觀察到損害作用。驗證與人類無關(guān)發(fā)生于試驗動物中有害效應(yīng)。設(shè)計生產(chǎn)較為安全化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。這一點尤其主要，如反應(yīng)停事件。加深對基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細胞生物學(xué)和生物化學(xué)認識。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第34頁2023/4/2735機制毒理學(xué)1.證實與人類直接相關(guān)試驗動物中觀察到損害作用。如有機磷對人類、嚙齒類動物和昆蟲相對毒性有大小，能夠依據(jù)有機磷普通作用機制和其在不一樣動物種屬體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化差異進行預(yù)測。

有機磷殺蟲劑抑制膽堿酯酶活性毒理學(xué)概述專業(yè)知識第35頁2023/4/2736機制毒理學(xué)驗證與人類無關(guān)發(fā)生于試驗動物中有害效應(yīng)。比如糖精在大鼠可致膀胱癌，而正常飲食中糖精并不引發(fā)人類膀胱癌。機制毒理學(xué)研究證實：只有在尿液中糖精到達很高濃度并形成結(jié)晶狀沉淀情況下，才會誘發(fā)膀胱癌，而人類即使大量飲食也不會到達如此高糖精濃度。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第36頁2023/4/2737

海豹肢畸形兒毒理學(xué)概述專業(yè)知識第37頁2023/4/2738反應(yīng)停事件1953年瑞士一家藥廠開發(fā)；1957年正式推向了市場，因為對孕婦早期妊娠嘔吐療效顯著，很快就在歐、亞、非、澳及南美洲大量應(yīng)用。到1959年，僅聯(lián)邦德國就有100萬人服用。從1960年開始，大家陸續(xù)發(fā)覺了數(shù)以萬計海豹短肢畸形嬰兒。以后證實與母親懷孕期間服用反應(yīng)停相關(guān)。1962年該藥被禁用。機制毒理學(xué)研究：反應(yīng)停能夠干擾一些血管生成基因表示。美國FDA于1998年同意使用，當(dāng)前應(yīng)用于感染性疾病如麻風(fēng)、AIDS,以及腫瘤等。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第38頁2023/4/2739管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)：依據(jù)描述毒理學(xué)和機制毒理學(xué)研究資料進行科學(xué)決議，幫助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理辦法并付諸實施，以確?；瘜W(xué)物、藥品食品等進入市場足夠安全，到達保護人民群眾身心健康目標(biāo)。如FDA、環(huán)境保護部、公安部、農(nóng)業(yè)部等。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第39頁2023/4/2740其它研究領(lǐng)域除了上述三個研究領(lǐng)域外，毒理學(xué)特殊研究領(lǐng)域還包含法醫(yī)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)等。法醫(yī)毒理學(xué)主要研究化學(xué)物對人和動物有害效應(yīng)法醫(yī)學(xué)問題；臨床毒理學(xué)主要研究由毒物和藥品引發(fā)疾病，研發(fā)解毒劑，改進新療法，控制中毒發(fā)生以及外源性化學(xué)物損害作用。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第40頁2023/4/2741衛(wèi)生毒理學(xué)(HealthToxicology)概念:與公共衛(wèi)生(公眾健康)工作有直接聯(lián)絡(luò)各個毒理學(xué)分支總稱，包含環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、放射毒理學(xué)等。衛(wèi)生毒理學(xué)目標(biāo)：研究外源化學(xué)物毒性和產(chǎn)生毒作用條件，說明劑量-反應(yīng)關(guān)系，為制訂衛(wèi)生標(biāo)準及防治辦法提供理論依據(jù)。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第41頁Casarett和Doull

1975年編寫了第1本當(dāng)代毒理學(xué)教材毒理學(xué)概述專業(yè)知識第42頁2023/4/2743第二節(jié)毒理學(xué)發(fā)展簡史/historyoftox/index.php毒理學(xué)概述專業(yè)知識第43頁2023/4/2744毒理學(xué)3個發(fā)展階段古代與中世紀毒理學(xué)啟蒙時代毒理學(xué)當(dāng)代毒理學(xué)毒理學(xué)概述專業(yè)知識第44頁2023/4/2745古代與中世紀毒理學(xué)毒理學(xué)歷史悠久，最早起源于對毒物和中毒研究。毒理學(xué)（toxicology）一詞源于希臘文字“toxikon”，是指發(fā)射毒箭弓或者用來浸泡箭頭毒物。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第45頁2023/4/2746古代中國公元前2735年或2696年，中醫(yī)之父-神農(nóng)“嘗百草，一日而遇七十毒”。編輯4卷“本草經(jīng)”典籍，統(tǒng)計了有毒植物、藥用植物365種以及藥品265種如碘、箭毒、鴉片、大麻、大黃等，并描述了它們作用及對應(yīng)解毒劑。1423年，明朝周滿船隊放射事件。澳大利亞伽比魯漫游者礦區(qū)是世界最大鈾235儲存地之一，鉛是鈾235自然衰減物。因為采鉛，周滿艦隊死亡率為90%。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第46頁2023/4/2747古埃及、古希臘及古羅馬古埃及：關(guān)于毒物與解毒劑著作（公元前1553-15），由德國古埃及學(xué)家Ebers發(fā)覺Ebers文稿，統(tǒng)計700種藥品和毒物。古希臘：Theophrastus（公元前370-286年）著作《理論植物學(xué)》和《植物學(xué)史》，被認為是食品毒理學(xué)奠基人；Mithridates六世（公元前120-63年）:被認為是系統(tǒng)研究人體毒物第一人，臨床毒理學(xué)創(chuàng)始人；Mithridatic：萬能解毒劑。Dioscorides（公元40-90年）把毒物分成植物毒物、動物毒物和礦物毒物，是發(fā)覺汞毒性第一人；古羅馬：Petrus(1250-1316)“關(guān)于中毒”一書，列出全部已知毒物中毒癥狀和解毒方法，共出版14次。在中世紀末期和文藝復(fù)興時期中毒藝術(shù)被推向了頂峰，常見于政治謀殺。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第47頁2023/4/2748啟蒙時代毒理學(xué)16世紀瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493-1541)：Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.-Paracelsus全部物質(zhì)都是毒物，沒有任何非毒物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥品。物質(zhì)本身不是毒物，劑量使一個物質(zhì)變成毒物。這一觀點首次認識到劑量反應(yīng)關(guān)系，為當(dāng)代毒理學(xué)發(fā)展奠定了基石。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第48頁2023/4/2749啟蒙時代毒理學(xué)意大利內(nèi)科醫(yī)生Fontana(1720-1805)深入發(fā)展了靶器官毒性概念，提出中毒是因為毒物作用于特殊器官結(jié)果。西班牙醫(yī)生Orfila被認為是當(dāng)代毒理學(xué)奠基人，他是系統(tǒng)利用試驗動物第1個科學(xué)家，并發(fā)展了在組織和體液中判定毒物化學(xué)分析方法。Magendie研究了依米丁、士寧和箭毒作用機制；其弟子Bernard還對CO中毒機制進行了研究，認為CO與血紅蛋白不可逆結(jié)合而造成機體缺氧是CO中毒原因。這是機制毒理學(xué)開始.毒理學(xué)概述專業(yè)知識第49頁2023/4/2750

啟蒙時代毒理學(xué)相對古代中世紀毒理學(xué)進步。古代中世紀毒理學(xué)主要對毒物毒性進行描述，知識主要起源于經(jīng)驗積累，多為感性認識。即描述毒理學(xué)；啟蒙時代毒理學(xué)：主動地去研究判定毒性（描述毒理學(xué)），同時對中毒本質(zhì)即中毒機制進行探討（機制毒理學(xué)）。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第50頁2023/4/2751當(dāng)代毒理學(xué)通常認為二十世紀初葉是當(dāng)代毒理學(xué)發(fā)展標(biāo)志。尤其是二戰(zhàn)時期毒理學(xué)得到了快速發(fā)展。1920年代，許多事件發(fā)生促進了毒理學(xué)發(fā)展，如美國禁酒運動使科學(xué)家開始了神經(jīng)毒理學(xué)研究，發(fā)覺TOCP(磷酸三甲苯酯)、甲醇、鉛是神經(jīng)毒物；1937年，美國發(fā)生引發(fā)急性腎衰竭和死亡“磺胺事件”，造成358人中毒，107人死亡，原因是增溶劑二甘醇毒性所造成，促使了美國FDA成立。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第51頁52有機磷化合物誘導(dǎo)遲發(fā)性神經(jīng)?。∣PIDN）毒理學(xué)概述專業(yè)知識第52頁2023/4/27531939年，瑞士科學(xué)家PaulHermannMüller合成了DDT殺蟲劑，從此廣泛應(yīng)用，直到1972年禁用。1940年代，機制毒理學(xué)研究加深了大家對許多毒物毒性作用認識，研究出對應(yīng)解毒劑。如二巰基丙醇治療砷化物中毒、硫代硫酸鹽治療氰化物中毒、解磷定治療有機磷農(nóng)藥中毒等。1960年代，反應(yīng)停事件影響，以及《寂靜春天》（Carson，1962）出版，直接促成了美國EPA設(shè)置，標(biāo)志著管理毒理學(xué)開始。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第53頁2023/4/2754毒理學(xué)與藥理學(xué)關(guān)系

毒理學(xué)是從藥理學(xué)發(fā)展和分化而來，藥理學(xué)為毒理學(xué)發(fā)展奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。藥理學(xué)

主要研究藥品對生物體有益作用，從而發(fā)揮其在治療疾病中效能。毒理學(xué)

則研究化學(xué)物一定條件下對機體有害作用。相對于藥理特定性來說，毒理學(xué)含有顯著多樣性。即回答這么一個問題：“會有什么有害作用發(fā)生?”尤其是化學(xué)物安全性毒理學(xué)評價(描述毒理學(xué))，含有篩查特征。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第54頁2023/4/2755第三節(jié)毒理學(xué)研究方法毒理學(xué)采取主要研究方法體內(nèi)試驗(invivotest)；體外試驗(invitrotest)；人體觀察；流行病學(xué)調(diào)查。其中，動物試驗是毒理學(xué)研究中心。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第55頁2023/4/2756動物試驗毒理學(xué)動物試驗主要是借助于動物模型(model)模擬引發(fā)人體中毒各種條件，觀察試驗動物毒性反應(yīng)，再外推到人。其理論基礎(chǔ)是：因為動物，尤其是哺乳動物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有很多相同之處，這就是利用動物試驗結(jié)果能夠外推到人基礎(chǔ)。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第56頁動物試驗整體動物試驗（invivo）體外試驗（invitro）普通毒性試驗特殊毒性試驗微生物試驗哺乳動物試驗急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸…致突變器官水平組織水平細胞水平亞細胞水平分子水平毒理學(xué)概述專業(yè)知識第57頁2023/4/2758

體內(nèi)試驗

即整體動物試驗，多采取哺乳動物。比如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉鼠、狗和猴等。在特殊需要情況下，也采取魚類或其它水生生物、鳥類、昆蟲等。檢測外源化學(xué)物普通毒性，比如急性毒性試驗，亞急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗等。檢測外源化學(xué)物三致毒性，如致突變、致畸、致癌作用。目標(biāo)是經(jīng)過外源化學(xué)物對試驗動物毒性反應(yīng)，向人外推，以期評定外源化學(xué)物對人危害及危險性。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第58頁2023/4/2759體外試驗(1)游離器官：利用器官灌流技術(shù)，使離體臟器在一定時間內(nèi)保持生活狀態(tài)，與受試化學(xué)物接觸，觀察在該臟器出現(xiàn)有害作用以及受試物在該臟器中代謝情況。(2)細胞：利用從動物或人臟器新分離細胞(原代細胞)或經(jīng)傳代培養(yǎng)細胞如細胞株、細胞系。(3)細胞器(organelle)：制作勻漿，離心分離成為不一樣細胞器或組分，比如線粒體、微粒體等用于試驗。體外試驗主要目標(biāo)是篩選和預(yù)測急性毒性和機制研究；體內(nèi)試驗和體外試驗各有其優(yōu)點和不足。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第59頁2023/4/2760模型作用Essentially,Allmodelsarewrong,butsomeareuseful.[Box,George;1987]。

主要原因在于：種屬差異；劑量差異；混合暴露與單一暴露差異；樣本含量大小。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第60頁2023/4/2761人體觀察

經(jīng)過中毒事故處理或治療，能夠直接取得關(guān)于人體毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)主要研究內(nèi)容。有時可設(shè)計一些不損害人體健康受控試驗，如志愿者試驗，藥品臨床試驗和保健食品人體試食試驗，但應(yīng)該非常慎重。倫理委員會同意，受試者必須自愿、知情同意。絕對禁止用人做試驗。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第61頁2023/4/2762流行病學(xué)研究

對環(huán)境中已存在外源化學(xué)物，能夠用流行病學(xué)方法，將動物試驗結(jié)果深入在人群調(diào)查中驗證。優(yōu)點是接觸條件真實，可取得制訂和修訂衛(wèi)生標(biāo)準資料。描述流行病學(xué)：建立病因假設(shè)；分析流行病學(xué)：驗證病因假設(shè)，明確因果關(guān)系；利用流行病學(xué)方法不但能夠研究已知環(huán)境原因(外源化學(xué)物)對人群健康影響(從因到果)，而且還可對已知疾病環(huán)境病因進行探索(從果到因)。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第62頁2023/4/2763科學(xué)與藝術(shù)毒理學(xué)科學(xué)性表達在:現(xiàn)象觀察與數(shù)據(jù)搜集;毒理學(xué)藝術(shù)性表達在:利用數(shù)據(jù)外推，預(yù)測人群與動物暴露可能結(jié)果.二者是相互聯(lián)絡(luò)?？茖W(xué)性是藝術(shù)性基礎(chǔ)，藝術(shù)性能夠?qū)茖W(xué)性進行解釋。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第63頁2023/4/2764第三節(jié)毒理學(xué)發(fā)展展望當(dāng)前發(fā)展趨勢：1、從高度綜合到高度分化2、從整體動物試驗到替換試驗3、從閾劑量到基準劑量4、從結(jié)構(gòu)活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系5、從危險度評價到危險度管理毒理學(xué)概述專業(yè)知識第64頁2023/4/2765從高度綜合到高度分化靶器官毒理學(xué)已成為毒理學(xué)主要組成個別。如血液毒理學(xué)、呼吸毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)等等；以機制研究為基礎(chǔ)毒理學(xué)己形成了許多主要交叉學(xué)科，如分子毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、細胞毒理學(xué)等；依據(jù)研究對象和學(xué)科領(lǐng)域不一樣，毒理學(xué)又深入分化為藥品毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、職業(yè)毒理學(xué)等。按照毒物不一樣性質(zhì)，毒理學(xué)分支能夠有農(nóng)藥毒理學(xué)、金屬毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、有機溶劑毒理學(xué)等。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第65頁2023/4/2766從整體動物試驗到替換試驗

試驗動物福利關(guān)鍵是三“R”標(biāo)準替換（replacement），就是在確保試驗結(jié)果可靠前提下，使用非生命材料代替有生命材料、用低等動物代替高等動物、用動物個別組織器官代替整體動物等。降低(reduction)，指試驗中經(jīng)過重復(fù)利用或不一樣試驗連續(xù)使用一批動物，相對降低動物用量，盡可能降低試驗中動物痛苦等；優(yōu)化(refinement)，就是經(jīng)過優(yōu)化試驗設(shè)計，降低試驗使用動物數(shù)量，降低非人道試驗程序影響程度和范圍。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第66頁2023/4/2767

主要替換方法包含：用體外培養(yǎng)器官、組織和細胞代替試驗動物，如細胞培養(yǎng)試驗；用低等動物替換高等動物，假如蠅用于遺傳學(xué)研究；鼠傷寒沙門氏菌用于致突變試驗(Ames試驗)。用物理或化學(xué)方法代替試驗動物，如醫(yī)學(xué)教學(xué)中用機械模型代替試驗動物觀察呼吸過程。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第67頁2023/4/2768從閾劑量到基準劑量依據(jù)閾劑量推導(dǎo)參考劑量→依據(jù)基準劑量推導(dǎo)參考劑量。參考劑量（referencedose,RfD）：為環(huán)境介質(zhì)中化學(xué)物質(zhì)日平均接觸劑量預(yù)計值。閾劑量指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)受試對象中少數(shù)個體出現(xiàn)某種輕微異常改變所需要最低劑量。最大無作用劑量指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用當(dāng)代檢測方法和最靈敏觀察指標(biāo)，不能觀察到任何損害作用最高劑量。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第68頁2023/4/2769（一）NOAEL或LOAEL閾劑量:因為在整體動物試驗中不可能取得準確閾劑量和最大無作用劑量，只能得到兩個相類似參數(shù)：LOAEL（lowestobservedadverseeffectlevel）：觀察到損害作用最低劑量；NOAEL（no-observedadverseeffectlevel）：未觀察到損害作用劑量。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第69頁利用以上兩個參數(shù)來估算參考劑量（referencedose,RfD）和安全系數(shù)（safetyfactor,SF）。

RfD=NOAEL或LOAEL/SF。因為NOAEL或LOAEL受試驗組數(shù)、樣本大小等原因影響較大，誤差大；且只是一個試驗劑量，即劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線中一個點值，不能全方面反應(yīng)化學(xué)毒物有害效應(yīng)。所以用來推導(dǎo)（RfD）誤差較大。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第70頁2023/4/2771（二）基準劑量（Benchmarkdose,BMD）是指ED1、ED5或ED1095%可信限下限值。依據(jù)動物試驗劑量-反應(yīng)關(guān)系結(jié)果，用一定得統(tǒng)計學(xué)模型求得受試物引發(fā)一定百分比（定量資料為10%，定性資料為5%）動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)劑量95%可信限區(qū)間下限值。RfD=BMD/SF。其優(yōu)點：BMD是依據(jù)劑量反應(yīng)曲線全部數(shù)據(jù)取得，提升了準確性；BMD要計算反應(yīng)劑量95%可信限下限值，充分考慮了試驗組數(shù)、每組動物數(shù)以及終點指標(biāo)觀察值離散度等；對于未直接觀察到NOAEL試驗，仍可求出BMD。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第71頁2023/4/2772從結(jié)構(gòu)活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系1、結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（structureactivityrelationship,SARS）：因為化學(xué)物毒性與其結(jié)構(gòu)直接相關(guān)，所以依據(jù)化學(xué)物結(jié)構(gòu)、理化特征和一些生物學(xué)特征能夠初步預(yù)測其危害性或致癌性。如美國職業(yè)安全與健康管理局（OSHA）和環(huán)境保護局（EPA）對14個職業(yè)性致癌物分析，發(fā)覺8個屬于芳香胺類化學(xué)物，并以N-亞硝基或芳香胺基團、氨基偶氮染料等作為評價潛在致癌物基礎(chǔ)構(gòu)型。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第72頁灣區(qū)理論多環(huán)芳烴類致癌物與灣區(qū)理論（Bay-regiontheory）

20世紀70年代Jerina等經(jīng)過對苯并芘、苯并蒽等代謝研究提出。其主要論點為：(1)灣區(qū)角環(huán)在代謝活化過程中，對致癌反應(yīng)起關(guān)鍵作用，其最終致癌物是灣區(qū)上環(huán)氧化物；(2)灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性越高，則致癌性越強。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第73頁2023/4/27742、定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（quantitativestructureactivityrelationship,QSARS）：

是將化學(xué)物結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析，建立合理數(shù)學(xué)模型，以研究結(jié)構(gòu)與活性之間量變規(guī)律。毒理學(xué)概述專業(yè)知識第74頁2023/4/2775從危險度評價到危險度管理危險度評價概念：是在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查資料、毒理學(xué)試驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護等多方面研究資料基礎(chǔ)上，對化學(xué)毒物損害人類健康潛在能力做定性和定量評定，對評價過程中存在不確定性進行描述與分析，進而判斷損害可能發(fā)生概率和嚴重程度。危險度評價四個步驟危害判定劑量-反應(yīng)關(guān)系評價接觸評定危險度特征分析毒理學(xué)概述專業(yè)知識第75頁2023/4/2776危險度管理概念：危險度管理是以危險度評定結(jié)果為依據(jù)，綜合考慮社會發(fā)展實際需要以及公共衛(wèi)生、經(jīng)濟、工程、法律、政治等多方面原因，進行費用-效益分析，確定可接收危險度，制訂有效法規(guī)條例和管理辦法，并給予實施，以到達保護人民群眾身體健康目標(biāo)。危險