【領(lǐng)域】細(xì)胞自噬諾貝爾獎

文檔來源為文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持.PAGEPAGE1文檔來源為:從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.【關(guān)鍵字】領(lǐng)域10317:302016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反應(yīng)（autophagy）領(lǐng)域做出的卓越貢獻(xiàn)。他的工作不但揭示了一種基本的細(xì)胞機(jī)能，更為許多疾病機(jī)理的闡明鋪平了道路。歷史進(jìn)程Duve50（autophagosome）結(jié)構(gòu)Duve1963,Duve19742090Atg1LC32016自噬作用(autophagy)是一個(gè)非常簡單的細(xì)胞活動，字面上也很好理解：自己吃自己。總體上看，動物細(xì)胞是一個(gè)三層結(jié)構(gòu)：最外面是細(xì)胞膜，中間是細(xì)胞質(zhì)，將淤積在細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)等代謝殘?jiān)宄?，恢?fù)正常的細(xì)胞活動。的異物或微生物，都可能成為自噬系統(tǒng)的攻擊目標(biāo)。數(shù)百萬克羅恩病(Crohn’sdisease，一種炎癥性腸病)患者的患病原因，可能(Alzheimer'sdisease)和細(xì)胞衰老有10我們對細(xì)胞的運(yùn)作機(jī)理更為了解，科學(xué)家也可能因此設(shè)計(jì)出控制自噬作用的藥再是一個(gè)夢。細(xì)胞中的清潔工(macroautophagy)。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中的蛋白處理工廠)靠攏，與之融合，把包裹著的分子倒入溶酶體的“消化液”中。經(jīng)過消化，尚可利用的分子碎片將被送回細(xì)胞質(zhì)，循環(huán)利用。2060噬作用。當(dāng)時(shí)，美國洛克菲勒大學(xué)的克里斯汀·德迪夫(ChristianDe等科學(xué)家開始用電子顯微鏡，觀察細(xì)胞自噬過程?？死核够推渌芯空?特10這種研究策略，科學(xué)家對自噬過程的機(jī)理有了更詳細(xì)的了解。同樣，當(dāng)細(xì)胞缺乏養(yǎng)分時(shí)，它們也會分解自己的一部分，維持基本的生理活動。不論細(xì)胞的養(yǎng)分是否充足，自噬體始終處于活躍狀態(tài)，也就是說，它一直在一點(diǎn)一點(diǎn)地吞噬細(xì)胞質(zhì)，不斷更新細(xì)胞質(zhì)中的各種組分。但是，如果遇到養(yǎng)分不足、缺氧、生長因子缺乏等特殊情況，細(xì)胞就會組裝更多的自噬體。因此，當(dāng)細(xì)胞缺乏養(yǎng)分時(shí)，自噬體的活動就會增強(qiáng)，將細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器(不管其功能正常與否)分解成可利用的養(yǎng)分和能量。自噬體不僅能將受損蛋白從細(xì)胞中去除，還能除去比蛋白質(zhì)大得多的細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞凋亡(即細(xì)胞自殺)。壞死?；钚匝?reactiveoxygenspecies)能與很多分子發(fā)生反應(yīng)。在健康細(xì)胞中，活性氧的水平由抗氧化分子控制。然而，美國新澤西醫(yī)學(xué)和牙科大學(xué)(UniversityofMedicine and Dentistryof New Jersey)的金勝(ShengkanV. Jin)認(rèn)為，當(dāng)線粒體遭到破壞時(shí)，它們釋放出的活性氧會比平時(shí)多10倍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出解毒系統(tǒng)的處理水平。大量的活性氧可能導(dǎo)致癌癥，因?yàn)榧尤爰?xì)胞核后它們會引發(fā)基因突變在這種情況下自噬作用會清除異常線體，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的正常秩序。美國羅格斯大學(xué)的艾琳·懷特(EileenWhite)認(rèn)為，自噬作用還能減輕癌細(xì)胞中的基因損傷，有助于預(yù)防新腫瘤的形成。自噬的“正反面”弄清了細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制后，細(xì)胞生物學(xué)家不久又發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞還能通過其III化死亡(對于這種命名方式，科學(xué)界還存在著爭議)。1Bcl-2幾率。要使這種療法奏效，可能還需要對治療策略做一些更精細(xì)的調(diào)整。激發(fā)自噬作用由于能清除細(xì)胞質(zhì)中的殘?jiān)褪С＜?xì)胞器，因此對于神經(jīng)細(xì)胞這種長壽細(xì)3450(lipofuscin)類與蛋白質(zhì)的混合物，就像老年人皮膚上出現(xiàn)的黃褐斑。美國內(nèi)森·S·克萊恩精神病學(xué)研究所的拉爾夫·A·尼克森(RalphA.Nixon)認(rèn)為，脂褐素的累積斑塊則會在腫大的軸突周圍形成。細(xì)胞周圍的，科學(xué)家還沒有定論。(rapamycin，也叫西羅莫司)也能誘發(fā)自噬作用。目吞掉病原體既然自噬體能捕捉銷毀受損線粒體它們是否也能以同樣的方式對付侵入胞內(nèi)部的寄生生物呢？科學(xué)家給出了肯定答案最近本文作者德雷蒂奇和兩日本研究團(tuán)隊(duì)(大阪大學(xué)的吉森保研究組與東京大學(xué)的笹川千尋研究組幾乎時(shí)發(fā)現(xiàn)自噬作用能清除多種病原體：每年導(dǎo)致200萬人死亡的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium導(dǎo)致肺結(jié)核的病原體)腸道病原體(如志賀菌及沙門氏菌)、A型鏈球菌(在人體內(nèi)釋放毒素，侵蝕身體組織)、鮮奶和乳酪中的李斯特菌(可引起腦膜炎和敗血癥)被美國疾病控制與預(yù)防中心列為生物怖制劑的土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、主要以艾滋病患者為宿主的弓形蟲(Toxoplasmagondii)等。然而，和癌細(xì)胞一樣，一些微生物也有對付自噬作用的辦法。嗜肺性軍團(tuán)桿菌(Legionellapneumophila)是導(dǎo)致軍團(tuán)病的病原體，它很容易侵入人體細(xì)胞。HIV(MartineBiard-Piechaczyk)和法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院的帕特利斯·科多諾(PatriceCodogno)CD4+THIVHIVHIVCD4+T聯(lián)手免疫系統(tǒng)科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，自噬作用不僅能直接清除病原體，還會參與免疫反應(yīng)(見下圖)。膜上的Toll樣受體(toll-likereceptor，調(diào)控先天性免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)分TollToll(interferon)自噬體也能參與特異性免疫反應(yīng)即獲得性免疫(adaptive immunity)當(dāng)病毒侵入細(xì)胞質(zhì)哄騙”細(xì)胞制造病毒蛋白時(shí)自噬體就會吞噬某些病毒蛋白將它們送到另一種細(xì)胞器(膜上具有一種叫做MHCII型分子的抗原呈遞分子)中進(jìn)行部分銷毀。MHCII型分子與病原體碎片結(jié)合后，就會被運(yùn)送到細(xì)胞表面，刺激免疫系統(tǒng)作出獲得性免疫應(yīng)答與先天性免疫應(yīng)答相比雖然獲得性免疫應(yīng)答所需的時(shí)間較長，但針對性和有效性卻高得多。延緩衰老自噬作用可能還決定著人類的壽命。很多人都認(rèn)為，許多疾病(包括癌癥和神經(jīng)性疾病)的發(fā)病幾率都會隨著年齡的增長而升高這可能是因?yàn)槟挲g增大后自噬作用的效率降低了。按照美國阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院(AlbertEinsteinCollege of Medicine)的安·瑪麗亞·庫爾沃(AnnMaria Cuervo)的說法包括自噬作用在內(nèi)的細(xì)胞系統(tǒng)都會隨著年齡的增長而逐步喪失功能尤其是負(fù)責(zé)清除異常蛋白及細(xì)胞器的系統(tǒng)它們的工作效率降低，會導(dǎo)致有害物質(zhì)大量累積，最終引發(fā)疾病。它的了解程度。降解：所有活細(xì)胞的核心功能之一0世紀(jì)0（這種隔間的學(xué)名是“”，相當(dāng)于降解細(xì)胞成分的工作站。比利時(shí)科學(xué)家·德迪夫（Christiande1974年因?yàn)槿苊阁w和過氧化物酶體的發(fā)現(xiàn)，被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?？死锼雇　さ隆さ戏?，1974年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，“自噬”這個(gè)詞的命名人。60年代的新觀察表明，在溶酶體內(nèi)部有時(shí)可以找到大量的細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)，乃至整個(gè)的現(xiàn)，有一種新型的囊泡負(fù)責(zé)運(yùn)輸細(xì)胞貨物加入溶酶體進(jìn)行降解（圖1。發(fā)現(xiàn)溶酶體的科學(xué)家”，承擔(dān)不同的作用。溶酶體就是這樣一種隔間，里面207080“”n（m（”2004年諾貝爾化學(xué)獎。蛋白酶體降解蛋質(zhì)復(fù)合物以及破舊的細(xì)胞器的。autophagy—1963DUVE）意為自己，