醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)生化遺傳學(xué)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)生化遺傳學(xué)目前一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點第一節(jié)分子病分子?。╩oleculardiseases）由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子在數(shù)量或結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生異常，從而引起機體一系列病理變化，并產(chǎn)生功能障礙的一類疾病稱為分子病。

1949年P(guān)aulingL對鐮狀細胞貧血病患者的血紅蛋白HbS電泳分析，推論其泳動異常是分子結(jié)構(gòu)改變所致，從而提出分子病的概念。

目前二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點分子病的種類：依據(jù)蛋白質(zhì)功能可將其分為1、運輸?shù)鞍撞?、凝血及抗凝因子缺乏癥3、免疫球蛋白病4、膜轉(zhuǎn)運蛋白病5、受體蛋白病6、膠原蛋白病

目前三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點人們在研究分子病的實踐中發(fā)現(xiàn),血紅蛋白病是常見的遺傳病之一，從其分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機理研究的較為清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因：

1）紅細胞取材方便，來源豐富

2）血紅蛋白濃度高，不需純化

3）網(wǎng)織紅細胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血紅蛋白異常引起的疾病種類很多目前四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

血紅蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血紅蛋白分子合成異常而引起的疾病。異常血紅蛋白病地中海貧血綜合征血紅蛋白病：由于珠蛋白基因異常而導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生異常。：珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽鏈合成速率降低。目前五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點一、人類正常血紅蛋白的結(jié)構(gòu)與組成正常血紅蛋白——結(jié)合蛋白：血紅素

＋

珠蛋白

（Heme)

(globin)

珠蛋白:α、ζ鏈，141個aa組成:Gγ、Aγ、ε、δ，146個aa組成。2α類鏈2β類鏈一條肽鏈＋一分子血紅素→Hb單體４個Hb單體→球形四聚體目前六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點Hb一、二級結(jié)構(gòu):

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類α鏈：（α、ζ

）141個氨基酸目前七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類β鏈：（β、δ、γ（Gγ;Aγ）、ε）146個氨基酸目前八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點ξ鏈相當于原始的α鏈，ε鏈相當于原始的β鏈。肽鏈上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N－C端分成8個螺旋段，各段經(jīng)H鍵或離子鍵相互靠擾，形成三維空間，則非極性氨基酸位于內(nèi)部，極性氨基酸在外部，血紅素位于肽鏈折疊的口袋中，這位置可結(jié)合O2、CO2等。目前九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點Hb：三、四級結(jié)構(gòu)

肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體

三級結(jié)構(gòu)四級結(jié)構(gòu)目前十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點不同珠蛋白肽鏈組成不同類型血紅蛋白血紅蛋白組成血紅蛋白的肽鏈發(fā)育階段HbGower1ζ2ε2

胚胎HbGower2α2ε2

胚胎HbPortlandζ2Gγ2，ζ2Aγ2

胚胎HbFα2Gγ2，α2Aγ2

胎兒HbAα2β2

成人HbA2α2δ2

成人

目前十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

在人體不同發(fā)育階段，上述各種Hb先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律地相互更替。

胚胎早期：先合成、同時或稍后合成、組成HbGower122HbGower222HbPortland22、HbF228周以后：、漸消失，達高峰，因此HbF22上升而且開始合成

36周后：急速上升，速度下降，且大量合成出生3個月后：迅速降低HbA占優(yōu)勢在整個過程中，各Hb消失是很協(xié)調(diào)的。目前十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點ξεβαγα胚胎早期：先合成、同時或稍后合成、8周以后：、漸消失，達高峰出生3個月后：迅速降低36周后：急速上升，速度下降，且大量合成δ02468出生246810080604020肽鏈（%）妊娠月齡出生月齡目前十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點二、珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)與表達珠蛋白基因特點：排列緊密，有共同起源，含有假基因α珠蛋白基因簇：控制α類鏈合成β珠蛋白基因簇：控制非α鏈合成珠蛋白基因定位類α珠蛋白Gene定位——16p13。類β珠蛋白Gene定位——11p15。目前十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點基因簇：位于16號染色體短臂，上有2個基因，1個基因，以及2個假基因ψ、ψ1；基因排列順序為：5′--ψ-ψ1-2-1-3′，總長度為30kb。每個α基因有3個外顯子和2個內(nèi)含子。IVS1IVS25′3′313299100141Hbα16p13.33→P13.11

5′ψψ1

213′胚胎期胚胎期和成人目前十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點基因簇：位于11號染色體短臂，每條染色體上有、G、A、ψ1、、，總長度為70kb，每個基因排列順序為：5′--G-A----3′，總長度為70kb基因有3個外顯子和2個內(nèi)含子。11P15.5Hb

IVS1IVS25′3′30311041051465′εGAψδβ

3′胚胎期成人期胎兒期

在個體發(fā)育過程中基因表達順序與其在染色體上的排列順序一致。目前十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點基因結(jié)構(gòu):

非常相似，均為3個外顯子，2個內(nèi)含子(IVS1、IVS2）α珠蛋白基因：

IVS1由117bp組成，位于31和32密碼子之間，

IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。β珠蛋白基因：

IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，

IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。目前十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點基因表達

E1E2E35`——------3`

Transcription轉(zhuǎn)錄

Processing加工

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation翻譯

目前十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點21

21

GA1

胚胎Hb胎兒Hb成人HbHb類型珠蛋白鏈

GowerⅠ

Hb

22基因2222222222GowerⅡPortlandＦＡ２Ａ轉(zhuǎn)錄翻譯目前十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點珠蛋白基因表達特點:發(fā)育階段特異性

5ˊ——→3ˊ順次表達、關(guān)閉合成場所特異性卵黃囊、胎肝、骨髓表達數(shù)量協(xié)調(diào)性類α、類β鏈維持1：1的比例總之，珠蛋白基因的表達具有時空特異性、精確的協(xié)調(diào)性目前二十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點三、血紅蛋白病的分子遺傳學(xué)人類珠蛋白基因的組織特異性強，僅在RBC及前體中才有大量表達。由珠蛋白基因突變引起珠蛋白質(zhì)量畸變（異常Hb?。┖蛿?shù)量畸變（地中海貧血）所致的疾病統(tǒng)稱血紅蛋白病目前二十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點血紅蛋白病分類：異常Hb?。夯蛲蛔儗?dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變例如：鐮狀細胞貧血地中海貧血：基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常如α、β地貧目前二十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點(一)異常血紅蛋白病(abnomalhemoglobin)

由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病。主要類型：鐮狀細胞貧血癥血紅蛋白M病不穩(wěn)定血紅蛋白病氧親和力異常血紅蛋白病目前二十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點異常血紅蛋白病主要類型：鐮狀細胞病遺傳方式：AR形成原因：6谷氨酸→纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長棒狀聚合物，使細胞鐮變變形能力低引起血粘度增高，導(dǎo)致溶血、貧血、血管梗阻性繼發(fā)癥狀?；蛐停篐bSHbS鐮狀細胞病HbAHbS鐮形細胞性狀HbAHbA正常人目前二十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點目前二十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點臨床癥狀：血管阻塞的繼發(fā)癥狀：一過性劇痛（腹痛、關(guān)節(jié)痛）,腦血管意外急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；慢性溶血性貧血患者多在成年以前死亡

診斷：①血涂片亞硫酸鈉“鐮變試驗”陽性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶S

A

目前二十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點鐮狀細胞病目前二十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點目前二十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點不穩(wěn)定血紅蛋白病遺傳方式：AD（不完全顯性）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)90余種分子機制：肽鏈上與血紅素緊密結(jié)合的氨基酸發(fā)生替代或缺失，損傷了肽鏈的立體結(jié)構(gòu)，使其與血紅素的結(jié)合能力減弱，形成不穩(wěn)定的異常血紅蛋白易氧化在紅細胞內(nèi)聚集沉淀，形成Heinz小體，紅細胞變形能力降低，通過微循環(huán)時容易被脾竇滯留破壞，從而導(dǎo)致血管內(nèi)外溶血。代表疾?。篐bBristol形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大目前二十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點血紅蛋白病M?。ㄟz傳性高鐵血紅蛋白?。┻z傳方式：AD形成原因：肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響Hb正常帶氧功能臨床表現(xiàn)：紫紺和繼發(fā)性紅細胞增多目前三十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點氧親和力改變的血紅蛋白病形成原因：由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運輸氧功能改變。臨床表現(xiàn)：紅細胞增多癥和紫紺目前三十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點異常血紅蛋白病分子基礎(chǔ)——珠蛋白基因突變主要類型：（1）單個堿基置換（2）移碼突變（3）密碼子的缺失和插入（4）融合基因目前三十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點1、單個堿基替換（90%）

：錯義突變：是由于單個核苷酸的改變導(dǎo)致由特定三聯(lián)體密碼子編碼的氨基酸的改變。例：HbSβ6GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸鐮狀細胞貧血癥。目前三十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點無義突變：原密碼子→終止密碼→肽鏈合成提前終止例：HbMckees-Rock145DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-Rock

AAGUAAPROTEIN144145146147HbA賴------酪----組----終止HbMcKees-Rock賴---終止目前三十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點終止密碼突變

終止密碼→編碼氨基酸的密碼，導(dǎo)致肽鏈異常延長。

例：HbConstantSpring142DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGUCAAGCUPROTEIN139

140141

142143HbA賴----酪----精---終止HbConstant-Spring

賴-----酪----精---谷胺---丙---172目前三十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點2、移碼突變：

在正常密碼子中插入或缺失一個或幾個堿基,導(dǎo)致該位點后面編碼的氨基酸種類順序改變。例：loss正常Hb137-ACCUCCAAAUACCGUUAA

蘇---絲----賴----酪-----精---終—HbWayneACCUCAAAUACCGUUAAG

蘇---絲----冬胺---蘇----纈---賴---α139位密碼子AAA缺失一個A使α鏈出現(xiàn)新的終止密碼，造成α鏈增加了5個氨基酸，可形成HbWayne病。

目前三十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點3、整碼突變：密碼子的三個堿基同時缺失或插入。例：HbGunHill在α鏈基因的第116位后面插入3個密碼子（117-119），肽鏈出現(xiàn)重復(fù)，可形成HbGrady病。89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----絲—谷—亮—組—纈----目前三十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點4、融合基因：由兩種不同的肽鏈聯(lián)接而成的異常血紅蛋白肽鏈.

產(chǎn)生原因：減數(shù)分裂時同源染色錯誤配對，使基因之間發(fā)生不等交換。

如HbLepore病的非α鏈由δ基因和β基因融合而成。目前三十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點GγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβδGγAγδβ如HbLepore：類β鏈由δ＋β組成，N端與δ相同，C端與β相同。故稱δβ鏈HbLepore目前三十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

下圖中的HbLepore是由δ、β鏈連接而成，稱δβ而反Lepore是由β、δ鏈連接而成，稱βδ鏈GA含重復(fù)片段的染色體Anti-Lepore缺失染色體HbLepore目前四十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點(二)地中海貧血（Thalassemia）最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人群發(fā)病率特別高而得名，實際上世界各地都有發(fā)生，非洲和東南亞也比較常見。珠蛋白基因缺失/突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成障礙造成α鏈和β鏈合成數(shù)量不平衡，引起的溶血性貧血稱為地中海貧血。

目前四十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點地中海貧血：鏈合成缺陷地中海貧血：鏈合成缺陷

地中海貧血0地貧：鏈完全不能合成＋地貧：鏈有部分能合成地中海貧血0地貧：鏈完全不能合成＋地貧：鏈有部分能合成地中海貧血特點：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血目前四十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點1、α地中海貧血

α地中海貧血的特點大多數(shù)地貧是由于αGene不同程度缺失或功能障礙，導(dǎo)致不同類型的地貧。每條16號染色體上有兩個αGene——16p13α2α1

α2α1缺失一個α基因——為α+地貧，α鏈合成減少。缺失兩個α基因——為α0地貧，α鏈不能合成。目前四十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點α地貧臨床類型：HbBart’s胎兒水腫綜合征：(――／――)HbH病：α－／――輕型(標準型)α地貧：αα／――α－／α－靜止型α地貧：α－／αα目前四十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點臨床類型類型癥狀正常人靜止型+地貧雜合子無癥狀輕型（標準型）0地貧雜合子輕度貧血+地貧純合子血紅蛋白H病0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征0地貧純合子胎兒水腫目前四十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點胎兒水腫目前四十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點α地貧機理:依αGene改變：Gene缺失型（缺失1～４Gene），不等交換。非缺失型：突變、無義突變、移碼突變、終止密碼突變。目前四十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點有堿基替換，有內(nèi)含剪接點缺失，使Hb結(jié)構(gòu)異常，不能形成α1β1二聚體，影響四聚體產(chǎn)生。、非缺失型缺失型α地貧機理α＋地貧α0地貧左側(cè)缺失只缺失α2右側(cè)缺失缺失α2基因3′和α1基因5′，形成α13′端＋α25′端融合基因缺失ψξ、ψα1、α2及α15′端，地中海缺失ψξ、ψα1、α2及α1但ξ正常，東南亞缺失ψξ、α2及α1，但ψξ正常，地中海缺失僅為α2和α15′端α1無功能希臘人目前四十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點目前四十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點2、β地中海貧血

β珠蛋白Gene突變或缺失降或缺如→β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血

β0

地貧：β鏈完全不能合成β地中海貧血

β+地貧：β鏈部分合成目前五十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

β地中海貧血臨床分類：臨床類型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型地貧+/+、0/00/0、+/0鏈幾乎不能合成鏈合成相對增加HbF和HbA2增高地中海貧血面容溶血性貧血（需輸血）輕型地貧+/A、0/A0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧+/+

鏈部分合成介于重型和輕型之間（不需輸血）遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加成人HbF持續(xù)增加，無癥狀目前五十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點患兒顱骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。目前五十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點-地中海貧血的分子基礎(chǔ)地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點突變和基因缺失。絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點突變所致，突變涉及基因內(nèi)及側(cè)翼序列。編碼區(qū)突變非編碼區(qū)突變啟動子區(qū)突變RNA裂解信號突變加帽位點單個堿基突變目前五十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點編碼區(qū)突變

——mRNA穩(wěn)定性降低或形成無功能mRNA（1）無義突變密碼子17：A→C

密碼子43：G→Tβ0地貧（2）移碼突變密碼子71/72：+A

密碼子41/42：－TCTTβ0地貧（3）起始密碼突變

ATG→AGGβ0地貧目前五十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點非編碼區(qū)突變

——影響mRNA剪切、加工過程⑴內(nèi)含子IGT→AT喪失一個剪切信號。⑵新的切點產(chǎn)生同義突變→激活→I和Exon隱蔽裂解位點如：GGT→AGT產(chǎn)生新的剪切點目前五十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點GT→ATGGT→AGT，激活隱蔽剪切位點目前五十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點啟動子區(qū)突變

——降低mRNA的轉(zhuǎn)錄效率-28位A→G突變破壞了TATABox。目前五十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點RNA裂解信號突變

——不能準確裂解和加polyAβ珠蛋白基因3’側(cè)翼序列中AATAAA→AACAAA加帽位點單個堿基突變

——不能準確裂解和加polyA

加帽位點發(fā)生A→C顛換，影響轉(zhuǎn)錄效率。通常是mRNA的第一個核苷酸。目前五十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

地貧機理

無功能mRNA突變型：無義突變，移碼突變造成RNA加工障礙突變型：如GT－AG法則突變轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變型RNA裂解信號突變型基因的缺失目前五十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

總結(jié)※異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ)

——突變、缺失※基因缺失是引起地中海貧血的主要原因※基因突變是引起地中海貧血的主要原因目前六十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點第二節(jié)遺傳性酶病

1908年，GarrodA在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報告，他公布了四種人類罕見疾?。耗蚝谒崮虬Y戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病

Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域目前六十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

代謝?。河捎诨蛲蛔儗?dǎo)致酶活性降低或增高所引起的疾病稱為遺傳性酶?。╤ereditaryenzymopathy）。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低引起的，僅少數(shù)表現(xiàn)為酶活性增高。目前六十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

人類的酶有10000種左右，但目前已明確的酶僅200多種，只占酶總數(shù)的2%左右。遺傳方式以AR多見，AD和XR較少。雜合子所產(chǎn)生酶量往往等于正常純合子和突變基因純合子所含酶的半量，這種現(xiàn)象稱為基因的劑量效應(yīng)（genedosageeffect）。目前六十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點一、酶活性改變的原因調(diào)節(jié)基因突變：酶合成速率↓影響翻譯后修飾和加工酶+底物親和力↓酶+抑制物親和力↓↑酶的穩(wěn)定性降低（酶降解速率↑）酶活性降低的原因結(jié)構(gòu)基因突變目前六十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點酶活性增高的原因結(jié)構(gòu)基因突變酶+底物親和力↑酶+抑制物親和力↓酶合成速率↑酶合成正常,但酶活性↑調(diào)節(jié)基因突變目前六十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點GeneAB

BC

C/DEnzymemRNAS(底物）A↑B↑C↑D↑EF代謝旁路開放二、遺傳性酶病代謝異常機理目前六十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點(一)酶活性降低引起的遺傳性酶病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5（1）酶缺乏致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出引起的疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2目前六十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點半乳糖血癥:發(fā)病環(huán)節(jié)：半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖積聚在血中，部分隨尿排出。目前六十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點遺傳方式：AR臨床表現(xiàn)：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化白內(nèi)障、智力低下等癥狀Gal-1-P在肝的積聚可引起肝功能損害，甚至肝硬化；在腦的積聚引起智力障礙；血中半乳糖升高可使葡萄糖釋出減少，出現(xiàn)低血糖癥。半乳糖在醛糖還原酶作用下產(chǎn)生半乳糖，能改變晶狀的滲透壓，使水分進入，影響晶狀體代謝而致白內(nèi)障。目前六十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。目前七十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)Ⅰ型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正?；蜻t緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶1p36-p35可無臨床癥狀或類似經(jīng)典型目前七十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點（2）酶缺乏致代謝底物堆積引起的疾?。篠1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S1S1目前七十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點糖原貯積癥（glycogenstorageliseaee,GSD）發(fā)病環(huán)節(jié)：是一組由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12種類型。糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶

（glucose-6-phosphatase,G6Pase）遺傳方式：AR基因定位：17q21目前七十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點臨床表現(xiàn)：⑴由于肝內(nèi)G6Pase缺乏，所以G6P不能轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟枪┙M織利用，通過可逆反應(yīng)而合成過多的肝糖原，引起患兒肝腫大。⑵G6Pase缺乏，葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生低血糖，長期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮?、莿佑弥竟┠芸梢猿霈F(xiàn)酮血癥。⑷G6P無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，發(fā)育不良，消瘦，身體矮小，常有出血傾向。肝活檢見糖原含量增加。目前七十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點目前七十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點（3）酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏引起的疾?。篠1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P目前七十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝白化病(albinism)發(fā)病環(huán)節(jié)：缺乏的酶：酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成。目前七十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點遺傳方式：AR基因定位：11q14-q21臨床癥狀：分全身型及局部型.全身型常見,患者皮膚呈白色,毛發(fā)銀白或淡黃色,虹膜及瞳孔呈淡紅色,視網(wǎng)膜無色素,羞明,眼球震顫，易患皮膚癌等。本病發(fā)病率約1/10000-1/20000正常人黑色素由黑素細胞合成,這些細胞中有特殊的細胞器-黑素小體(melanosome),其中有含銅的酚氧化酶,即酪氨酸酶,它可將酪氨酸轉(zhuǎn)變成黑色素.白化病人有黑素細胞,但此酶缺乏,使黑色素不能形成。目前七十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點目前七十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點(4)酶缺乏致旁路產(chǎn)物增多引起的疾病:S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2S4S5E4-5目前八十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯酮尿癥（phenylketouria,PKU）發(fā)病環(huán)節(jié)：缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase,PAH）缺乏。目前八十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點遺傳方式：AR基因定位：12q24.1,此基因全長約90kb，含13個外顯子，在中國人中已發(fā)現(xiàn)10余種點突變，這是造成酶活性缺乏的原因。臨床癥狀：本病以智能發(fā)育不全為主要特征，旁路產(chǎn)物抑制了腦組織內(nèi)L－谷氨酸羧酶，使谷氨酸脫羧基生成γ－氨基丁酸減少，而后者對腦細胞的發(fā)育及功能起重要作用。也有人認為苯現(xiàn)氨酸和旁路產(chǎn)物可影響5－羥色胺的生成，而影響腦功能.目前八十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點典型PKU患兒出生時，外貌正常，約至3－4個月時，漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全,患兒步伐小，姿似猿猴，肌張力增高，易激動，甚至驚厥.90％以上患者毛發(fā)發(fā)黃，膚白，甚至虹膜呈黃色（白種人呈藍色）。患兒尿和汗有一種特殊的腐臭。群體發(fā)病率約1／16000治療：低苯丙氨酸飲食,早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害。生化手段可作新生兒篩查目前八十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點（5）酶缺乏致反饋抑制減弱引起的疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P目前八十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點自毀容貌綜合征亦稱Lesch-Nyhan綜合征（Lesch-Nyhansyndrome,LNS）缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶

(HGPRT)遺傳方式：XR基因定位Xp26-q27.2主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。目前八十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點發(fā)病環(huán)節(jié)：正常時，次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)的功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S苷酸（即IMP，肌苷酸），將鳥嘌呤轉(zhuǎn)為鳥苷酸（GMP），鳥苷酸及腺苷酸可以反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成1－氨基－5－磷酸核糖，從而控制IMP的自發(fā)合成速度。這一過程，HGPRT的催化起到反饋抑制作用。此酶如缺乏，反饋抑制作用減弱或消失，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，IMP和GMP生成量大為減少，嘌呤合成加快，致使患者體液內(nèi)的尿酸濃度增高，出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸尿,代謝紊亂而致病。目前八十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點磷酸核糖焦磷酸1－氨基－5－磷酸核糖肌苷酸代謝途徑目前八十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點臨床癥狀：1)智力發(fā)育不全、，大腦癱瘓

2)舞蹈樣動作和強迫性自殘行為3)高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結(jié)石4)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者可活至20余歲，多死于感染和腎功能衰竭LNS呈XR，患者均為男性（半合子）.經(jīng)典型患者無HGPRT活性。酶僅部分缺乏時，患者往往出現(xiàn)痛風(fēng)而無LNS癥狀目前八十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點目前八十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點（6）維生素依賴性遺傳病

由于基因突變改變了某種酶蛋白，使之與輔酶的相互作用受到損害引起該酶活性降低。這類輔酶多數(shù)為維生素，故稱為維生素反應(yīng)性遺傳病（vitam-in-responsivehereditarydisorders）。例如，在體內(nèi)，吡多醇－5－磷酸（PLP）是維生素B6的活性形式，它是多種酶蛋白的一種輔酶，因此，某些酶蛋白基因的突變能引起多種遺傳性代謝病。谷氨酸脫羧酶基因的突變致使酶蛋白和PLP的相互作用受損，將導(dǎo)致γ－氨基丁酸缺乏和痙攣。胱硫醚合成酶基因突變使酶蛋白與PLP的結(jié)合部位發(fā)生改變而導(dǎo)致胱硫醚尿癥。胱硫醚合成酶的缺乏可導(dǎo)致同型胱氨酸尿癥。目前九十頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點（7）多種酶缺陷引起的疾病例如先天性蔗糖不耐受癥（congenitalsucroseintolerance），患者其異麥芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而楓糖尿癥（maplesyrupurinedisease）病人體內(nèi)則同時缺乏纈氨酸脫羧酶．亮氨酸脫羧酥酶和異亮氨酸脫羧酶。目前九十一頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點這種現(xiàn)象可作如下解釋：①有缺陷的幾種酶均有一條共用的多肽鏈，當編碼這條多肽鏈的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變時，就會使凡含有這條共同多肽鏈的各種酶蛋白結(jié)構(gòu)改變而失活；②由于一個酶，致使由這種催化生成的代謝物缺乏，因此由它誘導(dǎo)的各種酶也相應(yīng)缺乏；③由于一個調(diào)控基因發(fā)生突變，關(guān)閉了鄰近幾個結(jié)構(gòu)基因，使這些結(jié)構(gòu)基因控制的酶不能產(chǎn)生。目前九十二頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點(二)酶活性增高引起的遺傳性酶病因突變可使個別酶活性增高，其代謝產(chǎn)物增多從而可引起疾病。例如有一類痛風(fēng)（gout）是由于患者體內(nèi)的磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribodsylpyrophosphatesynthetase,PRPP-syn)結(jié)構(gòu)變異，酶活性可升高3倍，致使磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的生成大大加快。目前九十三頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點結(jié)果由PRPP分解的終產(chǎn)物尿酸在體內(nèi)大量增加，并從尿中排出，由于尿酸的溶解度低，過多的尿酸鹽在結(jié)締組織中沉積，出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，久后造成關(guān)節(jié)變形，大量尿酸在尿中沉積，可形成尿路結(jié)石。目前九十四頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點目前已知磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高有三種情況：①酶分子合成正常，但每分子酶的活性增高2－3倍；②PRPP－syn與底物5’－磷酸核酮的親和力增高；③酶與抑制物的親和力降低。目前九十五頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點本病遺傳方式：AD基因定位：磷酸核糖焦磷酸合成酶基因定位于Xq22-q26.病因：酶活性過高導(dǎo)致產(chǎn)物過多引起的一類疾病稱為生產(chǎn)過剩病（over-productiondisease）。目前九十六頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點常見代謝?。喊谆KU氨基酸代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥糖代謝病自毀容貌綜合征嘌呤代謝?。菏荏w蛋白病家族性高膽固醇血癥目前九十七頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點家族性高膽固醇血癥（FH）遺傳方式：AR發(fā)病率：1/500臨床特點：血清膽固醇增高（300～600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（＞200mg/dl）。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機理：低密度脂蛋白受體缺陷目前九十八頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點1、膽固醇調(diào)節(jié)正常人——LDL受體與LDL顆粒結(jié)合→內(nèi)在化→LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇→細胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動調(diào)節(jié)過程：1）HMG-CoA還原酶↓↓，膽固醇合成↓2）膽固醇酯化和儲存增加3）LDL受體合成減少，對外源膽固醇攝取減少目前九十九頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點LDL溶酶體蛋白質(zhì)膽固醇膽固醇合成降低膽固醇酯（儲存）氨基酸HMC-CoA還原酶膽固醇酯化酶目前一百頁\總數(shù)一百一十頁\編于十七點

2、LDL受體基因定位：19q13，45kb，18個外顯子，mRNA5.3kb對基因的分析表明：配體結(jié)合區(qū)：由5個Exon編碼（2～6個外顯子）EGF前體同源區(qū)：由8個Exon編碼。糖基化部分：由1個Exon編碼?？缒^(qū)：由第16個Exon和17Exon的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部：由Exon17剩于的部分和E18的一部分編碼。

LDL