天然產(chǎn)物化學(xué)的全合成

一．天然產(chǎn)物全合成的意義全合成是確定復(fù)雜天然產(chǎn)物精確化學(xué)結(jié)構(gòu)的直接和有力的方法。全合成的意義：(1).由合成決定結(jié)構(gòu)；早期(zǎoqī)研究工作所需，對(duì)所推測(cè)結(jié)構(gòu)驗(yàn)證。(2).突破天然材料的限制；例如：可的松，需用2萬(wàn)只牛的腎上腺作原料才可別離出200mg；抗癌藥紫杉醇，需11噸紅豆杉樹(shù)木(約4800棵樹(shù))才可得紫杉醇1kg。

第一頁(yè)，共14頁(yè)。1(3).解決自然界沒(méi)有的衍生物；天然產(chǎn)物為先導(dǎo)，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造，進(jìn)而開(kāi)發(fā)活性更強(qiáng)、毒性更低、理化性質(zhì)更優(yōu)越、本錢更低廉的天然產(chǎn)物的衍生物或合成代用品。紅霉素→羅紅霉素、阿奇霉素、克拉紅霉素，可的松→醋酸氫化可的松、地塞米松、倍他米松、氟輕松等。(4).期待發(fā)現(xiàn)新反響，新理論。Woodward在維生素B12的人工合成過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)和總結(jié)了協(xié)同反響過(guò)程中的軌道對(duì)稱守恒原那么，這一規(guī)律的揭示(jiēshì)對(duì)有機(jī)化學(xué)理論的開(kāi)展起了推動(dòng)作用，對(duì)合成有機(jī)化學(xué)的理論和方法具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義。第二頁(yè)，共14頁(yè)。二.全合成開(kāi)展過(guò)程〔四位化學(xué)家〕：Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的歷史開(kāi)端。Robinson(1947年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng))：有機(jī)結(jié)構(gòu)電子理論的開(kāi)展和逐步完善。1917年脫品酮(tropanone)全合成。全合成的開(kāi)始。Woodward(1965年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng))：1944年合成了奎寧(quinine)，1954年全合成馬錢子堿(strychnine)，兩項(xiàng)工作是重要里程碑，1973年又與Eschenmoser合作實(shí)現(xiàn)了維生素B12的人工合成。復(fù)雜結(jié)構(gòu)天然(tiānrán)產(chǎn)物全合成。Corey(1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng))：逆合成分析法和合成子概念，為現(xiàn)代合成化學(xué)理論和方法的理性化認(rèn)識(shí)和天然(tiānrán)產(chǎn)物化學(xué)合成的廣泛、深入開(kāi)展奠定了根底。第三頁(yè)，共14頁(yè)。3R.B.Woodward的奉獻(xiàn):(1).將物理方法用到有機(jī)化學(xué)：UV，IR，x-Ray(2).將反響機(jī)理的電子理論用于解決結(jié)構(gòu)和合成(héchéng)。(3).全合成(héchéng)工作：(A).能判斷一項(xiàng)任務(wù)是否能實(shí)現(xiàn)，有細(xì)致周到的方案。(B).將合成(héchéng)目的放在研究新反響之前。(C).先形成一個(gè)環(huán)狀體系，以確定功能團(tuán)的位置和立體化學(xué)。(D).常選擇一個(gè)由天然有機(jī)物降解而成的中間物作為合成(héchéng)路線的中間體。第四頁(yè)，共14頁(yè)。41954年，28步，總產(chǎn)率0.00006%(Woodward)；1994年，15步，總產(chǎn)率10%(Rawal)。天然產(chǎn)物的種類繁多(fánduō)，化學(xué)結(jié)構(gòu)極其多樣、復(fù)雜，其合成研究是一項(xiàng)極富挑戰(zhàn)性和探索性的工作，也是最能表達(dá)化學(xué)家創(chuàng)造性和智慧、靈感的研究領(lǐng)域。半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，有機(jī)合成在路線設(shè)計(jì)、方法和試劑(shìjì)等各方面都取得了巨大的進(jìn)展。馬錢子堿：第五頁(yè)，共14頁(yè)。5三.合成(héchéng)實(shí)例的利血平〔reserpine〕合成(héchéng)路線：第六頁(yè)，共14頁(yè)。6第七頁(yè)，共14頁(yè)。7a.PhH,回流(huíliú).b.Al(Oi-Pr)3,i-PrOH.c.①Br2;②NaOH,MeOH.d.NBS(aq)·H2SO4,30℃.e.①CrO3/HOAc;②Zn/HOAc。f.①CH2N2;②Ac2O;③OsO4,NaClO3,H2O.g.①HIO4;②CH2N2.h.PhH.i.NaBH4/MeOH.j.①POCl3;②NaBH4.k.①KOH/MeOH;②HCl;③DCC/Py.l.t-BuCO2H,二甲苯.m.①NaOMe,MeOH,回流(huíliú);②3,4,5-(MeO)3C6H2COCl,吡啶.共十三步第八頁(yè)，共14頁(yè)。82.喜樹(shù)堿〔Camptothecin〕的合成喜樹(shù)堿〔Camptothecin，CPT〕是從我國(guó)特有栱桐科植物喜樹(shù)中別離得到的一種天然生物堿。CPT及其衍生物由于具有獨(dú)特的作用(zuòyòng)機(jī)制已經(jīng)成為近20年來(lái)抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。目前已有3個(gè)喜樹(shù)堿類衍生物應(yīng)用于臨床，并有多個(gè)衍生物處于臨床研究階段。1975年，CoreyE.J.等人首次以3,4-呋喃二甲酸為起始原料，合成了具有光學(xué)活性的天然喜樹(shù)堿。喜樹(shù)堿是我國(guó)特有植物喜樹(shù)中發(fā)現(xiàn)的具有抗癌活性的成分。1966年Wall首先報(bào)道從喜樹(shù)桿中別離得到喜樹(shù)堿，繼CoreyE.J.等人之后，1978年我國(guó)科學(xué)家合成了消旋的喜樹(shù)堿。第九頁(yè)，共14頁(yè)。9第十頁(yè)，共14頁(yè)。10第十一頁(yè)，共14頁(yè)。111978年，我國(guó)學(xué)者蔡俊超等的合成(héchéng)路線如下：a.K2CO3,DMF,丙烯酸甲酯;b.HCl,HAc;c.(CH2OH)2;d.(EtO)2CO,NaH,PhCH3;e.C2H5I,NaH,DMF;f.HCl-HAc;g.Ac2O-HAc,[H];h.NaNO2;i.CuCl2,DMF,[O].第十二頁(yè)，共14頁(yè)。12在上述合成路線中，B、C、D環(huán)的形成都很簡(jiǎn)潔，合成的中心工作是圍繞E環(huán)而展開(kāi)的，其中形成化合物I是該路線的關(guān)鍵所在，這一步使得20-位碳原子活化，使后面的反響能順利地進(jìn)行，從而形成20-位的季碳。這條路線的另一個(gè)特點(diǎn)是所用的試劑都很簡(jiǎn)單，合成中的別離方法主要是重結(jié)晶，幾乎不用柱層析，共總產(chǎn)率高達(dá)18%。對(duì)喜樹(shù)堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成其衍生物具有重要主義，目前用于臨床的喜樹(shù)堿衍生物如拓?fù)涮┛怠瞭opo