妊娠期間合理用藥

妊娠期間合理用藥妊娠期間合理用藥第1頁妊娠期用藥問題受到重視原因1.化學(xué)合成藥品不停增加，有藥品在妊娠期使用已發(fā)覺有致畸形作用。2.妊娠期用藥情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。3.煙、酒、藥癮、放射對(duì)子代健康影響認(rèn)識(shí)逐步深化。4.妊娠期中藥應(yīng)用也存在隱患。5.做過胸透、ct、鉬靶等x射線類檢驗(yàn)，最好三個(gè)月或六個(gè)月后再懷孕，接收放射治療者六個(gè)月內(nèi)別懷孕。在孕前三個(gè)月進(jìn)行x光照射，不但可造成胎兒畸形、流產(chǎn)、死胎等，還可能增加小兒10年后患癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期間合理用藥第2頁經(jīng)典事例1.Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。2.澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失：德國：1959年匯報(bào)1例1960年匯報(bào)30例1961年匯報(bào)154例妊娠期間合理用藥第3頁DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已經(jīng)有研究證實(shí)其無效性，60年代發(fā)覺曾在早期妊娠時(shí)用DES孕婦與其子代女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用經(jīng)典事例妊娠期間合理用藥第4頁人類畸形原因（％）遺傳20染色體異常5環(huán)境原因10放射<1感染2-3（風(fēng)疹，巨型細(xì)胞病毒，弓形體等）

藥品及化學(xué)物質(zhì)4-5多原因/不明65（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等）妊娠期間合理用藥第5頁妊娠期用藥婦女妊娠前6個(gè)月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個(gè)月用藥20%

妊娠期平均用藥3.8個(gè)處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）妊娠期間合理用藥第6頁藥品對(duì)妊娠影響表現(xiàn)為以下結(jié)果：1.受精后1周著床，2周形成胚泡：這一階段是“全”或“無”影響，即自然流產(chǎn)或無影響。2.受精后3-8周是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成階段，最輕易受藥品影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官還未完全形成，用藥后也可能會(huì)造成一些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后藥品對(duì)胎兒影響主要是表現(xiàn)為功效異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。妊娠期間合理用藥第7頁藥品對(duì)胎兒毒性判斷一、藥品經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒量

包含母親用藥量、胎盤、胎兒藥代動(dòng)力學(xué)影響，包含藥品分子量、通透性、分布、代謝及排出。妊娠期間合理用藥第8頁藥品對(duì)胎兒毒性判斷二、藥品暴露于胎兒確實(shí)切時(shí)間及長度

1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵照“全”或“無”定律?！叭眹?yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)。“無”無影響或極少許細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。2.受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要依據(jù)時(shí)間及各主要靶器官影響，能夠使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。妊娠期間合理用藥第9頁藥品對(duì)胎兒毒性判斷

3.受精第9周后對(duì)各器官影響其它器官連續(xù)生長發(fā)育以及功效逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育為連續(xù)，以第二次世界大戰(zhàn)原子彈輻射損傷為例。妊娠期間合理用藥第10頁藥品對(duì)胎兒毒性判斷三、受藥品暴露時(shí)間暴露時(shí)間長，受累器官多，程度嚴(yán)重四、親、胎兒、胎盤生理狀態(tài)如母親發(fā)燒或營養(yǎng)不良，可深入誘導(dǎo)對(duì)藥品損害易感性五、母親胎兒個(gè)體基礎(chǔ)遺傳結(jié)構(gòu)影響六、同時(shí)受其它化學(xué)藥品影響

同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測。妊娠期間合理用藥第11頁致畸物質(zhì)定義當(dāng)胎兒暴露于某一個(gè)物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功效損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。妊娠期間合理用藥第12頁FDA妊娠期用藥對(duì)胎兒危險(xiǎn)度分類A

有些人類為對(duì)照組證實(shí)對(duì)胎兒無危險(xiǎn)。屬此類者僅少數(shù)藥，比如各種維生素等。B

在動(dòng)物試驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒危險(xiǎn)，但無孕婦對(duì)照組；或動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎兒中曾顯示有不利影響，但在人類對(duì)照組中無此作用。有幾個(gè)常見藥品屬于此種，比如：青霉素類。妊娠期間合理用藥第13頁C

對(duì)動(dòng)物和人類無恰當(dāng)研究，或者動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)胎兒不利，但對(duì)人類又無可利用有價(jià)值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用藥物或處方屬于這類。D

已經(jīng)有證據(jù)證實(shí)該藥品對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。比如：卡馬西平和本妥英FDA妊娠期用藥對(duì)胎兒危險(xiǎn)度分類妊娠期間合理用藥第14頁X

已證實(shí)妊娠期用此藥其危險(xiǎn)性顯著大于任何有利之處。比如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管各種異常。FDA妊娠期用藥對(duì)胎兒危險(xiǎn)度分類妊娠期間合理用藥第15頁對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)致畸評(píng)定問題所用藥量均遠(yuǎn)高于治療量。試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量往往有限。不一樣動(dòng)物對(duì)藥品反應(yīng)不一樣。（比如反應(yīng)停）動(dòng)物可發(fā)生致畸作用而人類則無。妊娠期間合理用藥第16頁懷疑或已證實(shí)對(duì)人類有致畸作用藥用血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類：（Angiotensin-convertingegzymeinhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素類（Androgens）白消安（Busulfan）治療慢粒白血病卡馬西平（Carbamazepine）鎮(zhèn)痛、治療三叉神經(jīng)痛妊娠期間合理用藥第17頁香豆素 (Coumarin)抗凝劑環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide)丹哪唑 (Danazol)乙底酚 (Diethylstilbestrol)異維甲酸 (Isotretinoin)

治療嚴(yán)重皮膚痤瘡懷疑或已證實(shí)對(duì)人類有致畸作用藥用妊娠期間合理用藥第18頁懷疑或已證實(shí)對(duì)人類有致畸作用藥品鋰 （Lithium）抗精神病

一度用于治療風(fēng)濕病他巴唑（Methimazole）治療甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）妊娠期間合理用藥第19頁放射性碘 (Radioactiveiodine)四環(huán)素 (Tetracycline)三甲雙酮 (Trimethadione)

抗驚厥、鎮(zhèn)痛丙戊酸 (Valproicacid) 抗癲癇病懷疑或已證實(shí)對(duì)人類有致畸作用藥品妊娠期間合理用藥第20頁妊娠期常見抗生素藥品FDA分類抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替換青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

妊娠期間合理用藥第21頁磺胺類 Sulfanmides B四環(huán)素類 Tetracyclines D萬古霉素 Vancomycin C甲氧芐氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效劑妊娠期常見抗生素藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第22頁氨基糖甙類 AminoglycosidesC/D氟奎諾酮類 FluoroquinolonesC

環(huán)丙氟沙星 Ciprofloxacin (泌尿系統(tǒng)抗感染) 諾氟沙星 Norfloxacin (動(dòng)物試驗(yàn)有不能夠回逆骨損害) 奧氟沙星 Ofloxacin (普通考慮不用，除非耐藥菌株)妊娠期常見抗生素藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第23頁氨曲南 Aztreonam C (菌克單) (單環(huán)類抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期常見抗生素藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第24頁妊娠期常見抗生素藥品FDA分類抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有匯報(bào)聯(lián)體雙胎，動(dòng)物試驗(yàn)子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)妊娠期間合理用藥第25頁硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作陰道局部用藥。

William’sObstetrics 20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol 1998178:203-211妊娠期常見抗生素藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第26頁妊娠期常見抗生素藥品FDA分類抗病毒藥：無環(huán)鳥苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C妊娠期間合理用藥第27頁疊氮胸苷

B/C Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine) Zalcitabine(ddc) 抗HIV Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV Stavudine(dtt) 抗HIV奎寧 Quinine D妊娠期常見抗生素藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第28頁妊娠期常見抗生素藥品FDA分類抗原蟲及蠕蟲類：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C滅鼠藥抗蟲滅 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驅(qū)腸蟲藥(鞭蟲、蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲)妊娠期間合理用藥第29頁噻苯咪唑 Thiabendazole C

廣譜驅(qū)蟲藥息瘧定 Pyrimethamine (乙氨嘧啶) 治瘧、弓形體 螺旋霉素 Spiramycin C

治療弓形體妊娠期常見抗生素藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第30頁退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D妊娠期間合理用藥第31頁妊娠期常見心血管藥品FDA分類地高辛 Digoxin C心衰常見藥奎尼丁 Quinidine C室上心動(dòng)過速

室性心律不齊Β－腎上腺素能阻滯劑 C （－blockers）心得安 Propranolol室上心動(dòng)過速 慢性高血壓妊娠期間合理用藥第32頁局麻藥（用于抗心律失常） B/C

利多卡因 lidocaine

妥卡因 Tocainide抗心律失常 普魯卡因酰胺 Procainamide妊娠期常見心血管藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第33頁鈣通道拮抗劑 C CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑 戊脈安 Verapamil

(異博定)妊娠期常見心血管藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第34頁血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類 C/D (Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)

巰甲丙脯酸Captopil 有致畸（主要腎）（開博通） 妊娠期禁用抗高血壓藥 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯達(dá)嗪 Hydralazine C

用于PIH妊娠期常見心血管藥品FDA分類妊娠期間合理用藥第35頁妊娠期常見利尿藥劑FDA分類噻嗪類 Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)雙氫氯噻嗪 HydrochlothiazideC(雙氫克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnicacid C乙酰酸胺 Acetazolamide D (動(dòng)物以及人類早孕時(shí)都有致畸匯報(bào))妊娠期間合理用藥第36頁妊娠期常見抗凝劑FDA分類肝素 Heparin常規(guī)用 C分子量4000-30000 不經(jīng)過胎盤低分子 B分子量4000-6000 不經(jīng)過胎盤妊娠期間合理用藥第37頁香豆素類 Coumarin D

華法令（Warfarin）對(duì)胎兒不良作用 (首三個(gè)月，15-25％) 鼻不發(fā)育 骨骼點(diǎn)采樣改變 腦積水、小頭畸形 生長遲緩、發(fā)育遲緩鏈激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B妊娠期常見抗凝劑FDA分類妊娠期間合理用藥第38頁抗癲癇藥品KeIIy（1984）綜合13個(gè)匯報(bào)750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥品亦可增加畸形率妊娠期間合理用藥第39頁造成致畸原理與葉酸缺乏相關(guān)抗癲癇藥品阻止葉酸代謝服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有葉酸撲癇酮Primidone缺乏卡馬西平Carbamazepine（Donaldson,1989）

丙戊酸Valproicacid妊娠期間合理用藥第40頁已經(jīng)有很多匯報(bào)癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動(dòng)物及人）。英國亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率匯報(bào)。妊娠期間合理用藥第41頁用藥時(shí)間問題在早期妊娠時(shí)用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時(shí)用藥與無癲癇者相同（Annegers等，1978）各種藥品聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2倍（Hauser等，1990）妊娠期間合理用藥第42頁日本協(xié)作研究：未用藥者1.9％用二種藥者5.5％用三種藥者11％用四種藥者23％妊娠期間合理用藥第43頁抗癲癇藥對(duì)癲癇患者所致畸形大畸形小畸形先天性心臟病智力低下口－面裂面部器官距離過遠(yuǎn)神經(jīng)管缺點(diǎn)（指）發(fā)育不良小頭妊娠期間合理用藥第44頁治療精神藥品包含：鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神藥、妊娠期間合理用藥第45頁

苯并二氮卓類

對(duì)輕度焦慮狀態(tài)者、對(duì)衰弱、焦慮、處于有攻擊狀態(tài)者給藥：包含安定是否致畸，還有爭論（裂顎、肢體異常） （Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗驚慌藥，有少數(shù)致畸匯報(bào)，早孕時(shí)400例中4.7％畸形（St.Clair,1992）妊娠期間合理用藥第46頁苯并二氮卓類三唑安定AlprazolumD（阿普唑侖）氯硝安定ClonazepamC氯羥去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠寧ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羥安定OxazepamC妊娠期間合理用藥第47頁三環(huán)類抗抑郁劑抗抑郁藥中三環(huán)類抗抑郁藥為常見藥品，有致畸匯報(bào)。尤其是在早孕時(shí)用藥，大數(shù)量調(diào)查5－9周為高發(fā)時(shí)間（Rowe）。該類藥尚可發(fā)生直立性低血癥，嚴(yán)重時(shí)影響子宮胎盤血流。妊娠期間合理用藥第48頁三環(huán)類抗抑郁劑阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多慮平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD妊娠期間合理用藥第49頁

抗精神病藥品氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫噠嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索噠嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羥派氯丙嗪PerphenazineC（奮乃靜）氨砜噻噸ThiothixeneC妊娠期間合理用藥第50頁三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奮乃靜FluphenazineC抗精神病藥品妊娠期間合理用藥第51頁抗腫瘤藥品環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾無或發(fā)育不良，裂顎、無肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、顱縫早閉、顱蓋延遲發(fā)育、腦積水、小頷、眼距過寬氨甲喋呤（MTX）同上妊娠期間合理用藥第52頁違禁藥品美國婦產(chǎn)科大學(xué)協(xié)會(huì)預(yù)計(jì)最少10％孕婦中應(yīng)用違禁藥品及一些有害物質(zhì)。715例孕婦篩查中有15％孕婦尿中有酒精、鴉片、可卡因、大麻等。如此預(yù)計(jì)則有350,000－700,000嬰兒受違禁藥品影響。妊娠期間合理用藥第53頁酒精（Alcohol）在美國有70%婦女飲酒，妊娠期1.4%飲酒:(Little,1989)中等度酒精成癮每日約含純酒精2-3兩胎兒酒精綜合癥常出現(xiàn)在飲酒3兩/日者， 發(fā)生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000胎兒酒精綜合癥：先天性畸形、腦、心臟、脊柱缺點(diǎn)、頭面部異常、人中發(fā)育不良或缺點(diǎn)如；鼻梁平坦、上唇厚、小頷、小眼、短鼻妊娠期間合理用藥第54頁

在日飲超出2-4次者，在新生兒中出現(xiàn)輕度異常、中度生長缺點(diǎn)、輕度智力發(fā)育不全。 日飲≥7次者，可有腦損害－腦室出血、腦白質(zhì)損害增多 （Holzman等，1995）。 哺乳類動(dòng)物試驗(yàn)，證實(shí)為給以相當(dāng)于人4兩/日以上純酒精，可造成子代死亡或面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。酒精（Alcohol）妊娠期間合理用藥第55頁煙草

已證實(shí)孕期吸煙對(duì)胎兒影響有量效關(guān)系（Stillman等，1986）吸煙量增加，流產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡、胎盤早期剝離發(fā)生率增加。但對(duì)煙草研究中并未顯示胎兒大畸形率增加。妊娠期間合理用藥第56頁大麻（Marijuana）

試驗(yàn)證實(shí)大劑量時(shí)致畸，但人類中還未見報(bào)導(dǎo)。苯丙胺（Amphetamines）

擬交感神經(jīng)作用藥品，用以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，處剪發(fā)作性睡眠。在大數(shù)量使用者與對(duì)照組間未發(fā)覺致畸率增加。 （Hennonen等，1983）煙草妊娠期間合理用藥第57頁去甲麻黃堿（Methamphetamines）

未發(fā)覺致畸率增加 Little等，1988 但I(xiàn)UGR發(fā)生率增加Ramin等，1992可卡因（Cocaine）

對(duì)母親－胎盤早期剝離增加4倍 （Shiono等，1995） 對(duì)子代－節(jié)段性小腸閉鎖、肢體缺點(diǎn)、腦畸形、室管膜下即腦室周圍囊腫。煙草妊娠期間合理用藥第58頁海洛因（Heroin）

其子代致畸率升高意見不完全相同，有不升高或略有升高，但有生長遲緩、周產(chǎn)兒死亡率升高。美沙酮（Methadone）

用以戒斷海洛因，胎兒畸形率并未升高但以上二者新生兒成癮現(xiàn)象顯著，尤以后者為最。煙草妊娠期間合理用藥第59頁麻醉藥硫噴妥鈉 （Thiopental）

畸形率并未增加吸入性麻醉 氧化亞氮 Ni