制藥工藝用水的設(shè)計(jì)驗(yàn)證運(yùn)行和維護(hù)

中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)特點(diǎn)中藥生產(chǎn)與GMP新版GMP2023/4/281第一頁(yè)，共31頁(yè)。第一頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)中藥前處理

中藥提取制劑生產(chǎn)質(zhì)量檢驗(yàn)2023/4/282第二頁(yè)，共31頁(yè)。第二頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)之中藥前處理（≌中藥飲片生產(chǎn)）四環(huán)節(jié)：凈制、炮炙、切制和干燥。1、凈制（含）----藥材的篩、選、洗、潤(rùn)等；（凈料）2、炮炙----凈料的蒸、炒、炙、煅、煮、燉、制霜、發(fā)芽、發(fā)酵等；（炮制品）3、切（切制）、粉碎4、干燥

2023/4/283第三頁(yè)，共31頁(yè)。第三頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之洗、潤(rùn)洗--搶水洗潤(rùn)重要性：“七分潤(rùn)工，三分切工”、“潤(rùn)藥師傅切藥徒”要求：藥透水盡，無(wú)白心傳統(tǒng)潤(rùn)：泡（浸）、淋--水泥池時(shí)間慢，不易掌握

2023/4/284第四頁(yè)，共31頁(yè)。第四頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之潤(rùn)機(jī)械潤(rùn)藥機(jī)：真空+水（水蒸汽）快、標(biāo)準(zhǔn)化缺點(diǎn)：溫度（特別是汽）對(duì)成分影響？汽-如何產(chǎn)生對(duì)荊芥、薄荷提揮發(fā)油的藥材，不能使用變四氣五味?2023/4/285第五頁(yè)，共31頁(yè)。第五頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之蒸、煮傳統(tǒng)鍋+木桶+竹傳熱均勻、易清潔--易損壞、脫落--停產(chǎn)久，易霉變2023/4/286第六頁(yè)，共31頁(yè)。第六頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之蒸、煮特別是中藥飲片生產(chǎn)使用最多現(xiàn)有常用設(shè)備--存在設(shè)計(jì)缺陷：將蒸汽直接從底部中心氣管輸入鍋內(nèi)蒸燒--蒸汽質(zhì)量--如何清潔夾套--壁溫度過(guò)高，傳熱過(guò)快2023/4/287第七頁(yè)，共31頁(yè)。第七頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥飲片之切西洋參薄片1mm？2023/4/288第八頁(yè)，共31頁(yè)。第八頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之粉碎提?。翰灰走^(guò)細(xì)滲漉：粗粉直接入藥的藥材粉碎（含混合、過(guò)篩）人員、物料進(jìn)出參照潔凈區(qū)管理通風(fēng)、除塵設(shè)施配制前，應(yīng)做微生物檢查—關(guān)注制劑要求：口服、外用、無(wú)菌

2023/4/289第九頁(yè)，共31頁(yè)。第九頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之干燥

烘干、曬干（或低溫干燥，＜60℃）、陰干或晾干、暴曬或及時(shí)干燥烘房大小、能力、個(gè)數(shù)與實(shí)際生產(chǎn)匹配自然曬場(chǎng)——炮制后飲片不得露天干燥溫度、濕度合適，通風(fēng)良好，紫外線，不同品種合理布置易受污染：塵、鳥(niǎo)糞、蟲(chóng)2023/4/2810第十頁(yè)，共31頁(yè)。第十頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之廠房設(shè)計(jì)要求廠房：磚墻耐沖洗，隔熱、地面：耐磨通風(fēng)、除塵、除煙、除濕明溝-易沖洗、排水快中藥前處理之容器要求耐沖洗易清洗不易脫落不吸附藥材2023/4/2811第十一頁(yè)，共31頁(yè)。第十一頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之毒性藥材要求——毒性藥材應(yīng)專用設(shè)備、容器及生產(chǎn)線——直接入藥，參照潔凈區(qū)管理2023/4/2812第十二頁(yè)，共31頁(yè)。第十二頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥前處理之生產(chǎn)管理批的定義同一批藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)的一定數(shù)量相對(duì)勻質(zhì)的中藥飲片水不得低于飲用水，不得重復(fù)使用不同藥材不得一起洗滌干燥—同一干燥設(shè)備同時(shí)干燥不同品種？?jī)?chǔ)存養(yǎng)護(hù)-不得S熏2023/4/2813第十三頁(yè)，共31頁(yè)。第十三頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)之提取和純化提取---煮提、提油、回流、滲漉、浸漬和超臨界法等；影響提取因素:藥材細(xì)度、浸潤(rùn)、溫度、時(shí)間、用量、壓力、其他:濃度梯度\PH純化方法：沉降、離心、濾過(guò)大孔樹(shù)脂2023/4/2814第十四頁(yè)，共31頁(yè)。第十四頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)之提取---煮提、提油、回流、滲漉、浸漬等；加熱——煮提、回流、提油（一）水提醇沉有效成分，如：生物堿鹽、甙類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、氨基酸、多糖類(lèi)等；水溶性雜質(zhì)，如：淀粉、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、色素、無(wú)機(jī)鹽等。醇沉除鞣質(zhì)、樹(shù)脂等外其他雜質(zhì)沉淀而除去。醇沉，不僅濃度，慢加快攪

2023/4/2815第十五頁(yè)，共31頁(yè)。第十五頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥提取之提取---煮提、提油、回流、滲漉、浸漬等；加熱—煮提、回流、提油（二）醇提水沉有效成分，如：生物堿及其鹽、甙類(lèi)、揮發(fā)油及有機(jī)酸類(lèi)等；雜質(zhì)，如：樹(shù)脂、油脂、色素；多糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、淀粉等不易溶出。加水沉淀處理，一般冷藏。乙醇濃度不一，提取組份不一：

40%～50%的乙醇可提取強(qiáng)心甙、鞣質(zhì)、蒽醌及其甙、苦味質(zhì)等；60%～70%乙醇可提取甙類(lèi)；70%以上乙醇則可用于生物堿、揮發(fā)油、樹(shù)脂和葉綠素的提取。

2023/4/2816第十六頁(yè)，共31頁(yè)。第十六頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥提取之冷提（常溫）--滲漉、浸漬酒劑、酊劑（溶媒一般含醇）滲漉實(shí)為柱層析原理藥材應(yīng)為粗粉滲漉前充分浸潤(rùn)、壓實(shí)初漉液+濃縮后漉液應(yīng)避免加入溶劑后使藥粉浮起

時(shí)間較長(zhǎng)，保護(hù)不當(dāng)易受環(huán)境污染2023/4/2817第十七頁(yè)，共31頁(yè)。第十七頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥提取之濃縮濃縮---減壓、常壓、敞口等濃縮后清潔濃縮后回收溶媒利用2023/4/2818第十八頁(yè)，共31頁(yè)。第十八頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥提取之回收溶媒-酒精使用品種使用期限檢測(cè)要求設(shè)備要求

2023/4/2819第十九頁(yè)，共31頁(yè)。第十九頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥提取之物料轉(zhuǎn)存濃縮后物料儲(chǔ)存一般應(yīng)冷藏，或脫水制成干膏粉提取→濃縮→制劑生產(chǎn)管路--密閉，不易被污染缺點(diǎn)：不易清潔，損耗桶--損耗小，易清潔缺點(diǎn)：接受易受污染

2023/4/2820第二十頁(yè)，共31頁(yè)。第二十頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥制劑丸劑：使用于慢性疾病，作用緩和，制法簡(jiǎn)單缺點(diǎn)：含細(xì)粉，劑量大塑制丸：制丸條（蜜丸）泛制丸：起?！尚停ㄋ瑁┑瓮?023/4/2821第二十一頁(yè)，共31頁(yè)。第二十一頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)之檢驗(yàn)檢測(cè)成分往往不是有效成份成份含量檢測(cè)只有下限標(biāo)準(zhǔn)：藥材〉飲片〉制劑金銀花露為例：藥材標(biāo)準(zhǔn)、飲片標(biāo)準(zhǔn)、制劑標(biāo)準(zhǔn)2023/4/2822第二十二頁(yè)，共31頁(yè)。第二十二頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)特點(diǎn)：中藥材處理-提取-制劑工藝路線長(zhǎng)（相當(dāng)于原料藥+制劑，控制點(diǎn)多）起始物料---不均一---不均一物料，通過(guò)固定工藝，生產(chǎn)均一產(chǎn)品？檢測(cè)方法---無(wú)法監(jiān)測(cè)對(duì)應(yīng)有效成份；---標(biāo)準(zhǔn)與使用反向2023/4/2823第二十三頁(yè)，共31頁(yè)。第二十三頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)控制與GMP：--GMP：防污染（交叉污染）和差錯(cuò)（混淆）--中藥生產(chǎn)還應(yīng)強(qiáng)調(diào)：穩(wěn)定控制藥材細(xì)化工藝2023/4/2824第二十四頁(yè)，共31頁(yè)。第二十四頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)控制與GMP之控制藥材藥材是制劑質(zhì)量的前提藥材是工藝固定的前提--固定基元，石斛、金銀花--固定產(chǎn)地、采收季節(jié)、年份（批概念）GAP：人工種植，生長(zhǎng)周期短、變性--互摻藥材--浸膏（桶）2023/4/2825第二十五頁(yè)，共31頁(yè)。第二十五頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)控制與GMP之細(xì)化工藝--細(xì)化提取是細(xì)化工藝的核心藥材和溶媒比例浸潤(rùn)時(shí)間提取溫度、時(shí)間（不變，如何控制不同藥材出膏）沉淀溫度、時(shí)間，加入醇速度收膏比重——溫度；2023/4/2826第二十六頁(yè)，共31頁(yè)。第二十六頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)，新舊GMP之比較新版GMP提出了二大重要理念，強(qiáng)調(diào)做好GMP方法及要求（一）質(zhì)量管理體系

需求→設(shè)計(jì)→生產(chǎn)→發(fā)運(yùn)→使用GMP僅是對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量管理設(shè)計(jì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量意義重大產(chǎn)品設(shè)計(jì)、包裝設(shè)計(jì)、工藝設(shè)計(jì)、批量放大設(shè)備設(shè)計(jì)、廠房設(shè)計(jì)

2023/4/2827第二十七頁(yè)，共31頁(yè)。第二十七頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)，新舊GMP之比較新版GMP提出了二大重要理念，強(qiáng)調(diào)做好GMP方法及要求質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理FMEA（失效模式與影響分析）潛在失效模式與后果分析風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)的計(jì)算公式:RPN=S×O×DS:嚴(yán)重度系數(shù):后果的嚴(yán)重性(1-5);O:頻度系數(shù),出現(xiàn)的概率(1-5);D:可測(cè)度:早期發(fā)現(xiàn)的概率(1-5).故障樹(shù)分析（FaultTreeAnalysis）模塊事件樹(shù)分析（EventTreeAnalysis）模塊2023/4/2828第二十八頁(yè)，共31頁(yè)。第二十八頁(yè)，共31頁(yè)。中藥生產(chǎn)與GMP中藥生產(chǎn)，新舊GMP之比較附錄變化，特別強(qiáng)調(diào)中藥材、提取對(duì)制劑質(zhì)量影響刪除特有二條：原15條批的劃分原則（1）如采用分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。