HLA與藥物超敏反應(yīng)

HLA與藥物超敏反應(yīng)HLA-B*1502與卡馬西平誘導(dǎo)的毒性作用（臺(tái)灣）HLA-B*13:01與氨苯砜超敏綜合征HLA與藥物超敏反應(yīng)HLA-B*1502與卡馬西平誘導(dǎo)的毒性作用（臺(tái)灣）——2011TheNewEnglandJournalofMedicineHLA與藥物超敏反應(yīng)HLA-A*3101與卡馬西平誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)（歐洲）——2011TheNewEnglandJournalofMedicineHLA與藥物超敏反應(yīng)HLA-B*57:01與阿巴卡韋超敏反應(yīng)——2012natureHLA與藥物超敏反應(yīng)HLA-B*13:01與氨苯砜超敏綜合征——2013TheNewEnglandJournalofMedicine全基因關(guān)聯(lián)分析（GWAS）在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關(guān)的SNPs?；颊呷蚪M范圍內(nèi)檢測(cè)出的SNP位點(diǎn)與對(duì)照組進(jìn)行比較，找出所有的變異等位基因頻率，從而避免了像候選基因策略一樣需要預(yù)先假設(shè)致病基因。實(shí)驗(yàn)技術(shù)流程單核苷酸多態(tài)性（SNPs）由單個(gè)核苷酸—A,T,C或G的改變而引起的DNA序列的改變，從而造成的不同物種間或人體內(nèi)染色體基因組的多樣性。例如，來(lái)自兩個(gè)不同個(gè)體的DNA片段，其一個(gè)單核苷酸中的序列AAGCCTA到AAGCTTA存在差異性。這種情況下，我們稱之為等位基因。單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的分布是不均勻的；單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)在非編碼區(qū)比在編碼區(qū)更常見(jiàn)；或者一般來(lái)說(shuō)，是自然選擇發(fā)揮著作用，傾向于保留最利于遺傳適應(yīng)性的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。人類白細(xì)胞抗原（HLA）組織相容性抗原按其免疫性能可分為三類：第一類是移植抗原，負(fù)責(zé)排斥外來(lái)的組織，存在于殺傷性T淋巴細(xì)胞中，為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所必需，人的I類基因編碼移植抗原HLA-A，B，C；第二類是參與免疫反應(yīng)過(guò)程中細(xì)胞之間的信息傳遞，人的Ⅱ類區(qū)稱為HLA-D，又可分為4個(gè)亞區(qū)，排列順序?yàn)镈R，DQ，DZ／DO，DP；補(bǔ)體蛋白質(zhì)提供了第三類MHC，基因座位于S區(qū)，其編碼的蛋白質(zhì)是血清的組成成分，負(fù)責(zé)同抗原—抗體復(fù)合物作用以引起細(xì)胞的裂解。HLA-B*1502與卡馬西平誘導(dǎo)的毒性作用（臺(tái)灣）

）第6號(hào)染色體東南亞地區(qū).

HLA-B15等位基因在中國(guó)南部最普遍

卡馬西平適應(yīng)癥：1癲癇發(fā)作2.三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛發(fā)作3.預(yù)防或治療躁狂-抑郁癥4.中樞性部分性尿崩癥5.酒精癖的戒斷綜合征SJS-TENStevens–Johnson綜合征（SJS）：先出現(xiàn)類似流行性感冒的前驅(qū)癥狀，包括發(fā)燒、喉嚨痛、頭痛，接著在皮膚出現(xiàn)錢幣大小的環(huán)狀紋（標(biāo)靶病征），面積逐漸擴(kuò)大，隨后出現(xiàn)水皰。毒性表皮壞死綜合征（TEN）：典型發(fā)病開(kāi)始為疼痛性局部紅斑，很快蔓延，在紅斑上發(fā)生松弛性大泡或表皮剝離。若遇輕度觸碰或牽拉可導(dǎo)致大面積剝離。發(fā)生大面積裸露時(shí)可伴有疲乏、寒戰(zhàn)、肌痛和發(fā)熱。病人在24~72小時(shí)內(nèi)發(fā)生廣泛的糜爛,包括所有粘膜。此時(shí)病情極為嚴(yán)重，受累皮膚類似Ⅱ度燙傷?？梢蛞后w和電解質(zhì)失衡和多臟器合并癥而導(dǎo)致死亡。SJSTEN研究背景卡馬西平，抗癲癇和促進(jìn)情緒穩(wěn)定的藥物，在東南亞國(guó)家中是導(dǎo)致SJS-TEN及相關(guān)疾病主要原因?？R西平導(dǎo)致的SJS-TEN與HLA-B*1502顯著相關(guān)。通過(guò)對(duì)HLA-B*1502病人的篩選，可以降低卡馬西平導(dǎo)致的SJS-TEN的發(fā)生。研究方法從23家醫(yī)院招募的4877名未服用卡馬西平的患者，對(duì)其外周血進(jìn)行DNA測(cè)序看是否攜帶HLA-B*1502等位基因。對(duì)攜帶HLA-B*1502等位基因（7.7%）的病人，建議其不要服用卡馬西平，改用其他藥物替代。對(duì)不攜帶HLA-B*1502等位基因（92.3%）的病人建議其服用卡馬西平。電話回訪每周一次共兩個(gè)月看是否有反應(yīng)。對(duì)照組是SJS-TEN歷史上估計(jì)的發(fā)生率。研究結(jié)共果4.3絨%的患天者發(fā)生通輕微皮咬疹；0純.1%棄的患者哪發(fā)生彌穿漫性皮飲疹。服旱用卡馬港西平的旁HLA探-B*燈150五2陰性男患者沒(méi)刻有一例荷發(fā)生S濾JS-疾TEN恭。相反業(yè)，卡馬籌西平誘微導(dǎo)的S現(xiàn)JS-明TEN棉歷史發(fā)卡生率（觸0.2娘3）轉(zhuǎn)精化過(guò)來(lái)萌應(yīng)該有傅十例病漠人發(fā)生靠（P<終0.0饞01）偏。HLA炒-B*生150槽2研究結(jié)疑論攜帶有H證LA-B鼓*150組2等位基絲式因的病人漲的確定及變對(duì)該類病猴人避免使燥用卡馬西投平可以有耳效降低卡答馬西平誘蠢導(dǎo)產(chǎn)生的譽(yù)SJS-扎TEN的狂發(fā)生。HLA偽-B*懼13:薄01與氨苯砜榮超敏綜合邀征氨苯砜為砜類抑璃菌劑，對(duì)夾麻風(fēng)桿菌版有較強(qiáng)的撈抑菌作用勢(shì)，大劑量波時(shí)顯示殺灰菌作用?？梢詥为?dú)燙使用，也寒可與其他質(zhì)藥物聯(lián)合均使用，用倆于治療感購(gòu)染性疾病燃如麻風(fēng)、窮瘧疾、H聲IV感染上后卡氏肺溉囊蟲(chóng)病等芳，也可用鳴于治療以粒嗜酸性粒續(xù)細(xì)胞或中摟性粒細(xì)胞躁增多為主宿要特征的楚慢性炎癥惠性疾病如偷胞疹樣皮蓄炎、膿皰倍性皮膚病該等。Emi土lF舟rom精m(辨186謎5–1景928侄）氨苯砜翻超敏綜略合征氨苯砜(顫DDS)辦超敏綜合案征是在服河用DDS煩后出現(xiàn)的吼一組以發(fā)移熱、皮疹謠、肝損害捏、黃疸、鈴淋巴結(jié)腫仙大及溶血大性貧血為國(guó)主要表現(xiàn)票的綜合征餅，是DD魯S所致的單相對(duì)少見(jiàn)枕的嚴(yán)重藥陵物不良反桌應(yīng)。如果姓處理不及咳時(shí)、不正堂確會(huì)因肝掃功能衰竭累很快死亡甩。研究背景氨苯砜眉用于感考染與炎紹性疾病宮的治療支，0.陪5%～抱3.6蟲(chóng)%接受赤該藥治鄉(xiāng)豐療的患升者可發(fā)頌生氨苯爆砜超敏斜綜合征遙，報(bào)告浴的與之劇相關(guān)的代死亡率兵為9.味9%。演迄今尚奏無(wú)用于籮預(yù)測(cè)氨賽苯砜超哭敏危險(xiǎn)濫的檢測(cè)丹方法。研究方法采用單貢核苷酸聾多態(tài)性榆（SN茅Ps）慶和差補(bǔ)談?dòng)?jì)算得休出HL棗A分子滾的對(duì)數(shù)稿加法檢狗驗(yàn)方法低，進(jìn)行粒了一項(xiàng)腔納入將孩氨苯砜困作為麻任風(fēng)多藥具治療之潑一的8奸72例寺（39少例DH丟S，8稀33例兼對(duì)照）級(jí)研究對(duì)籌象的全閱基因組堵關(guān)聯(lián)分檢析（G覺(jué)WAS塞）。在詳重復(fù)分緞析中，攻我們?cè)诖肆硗?仆1例氨道苯砜超吸敏綜合扇征患者弓和10嗎89例鄰對(duì)照樣趣本中對(duì)熄24個(gè)艙SNP叔s進(jìn)行凳了基因描分型，公并對(duì)一壯組獨(dú)立秧的37遭例氨苯割砜超敏默綜合征印患者和襪201唯例對(duì)照親樣本中爛的HL殘A-B免和HL檢A-C殼區(qū)域進(jìn)役行了分騙辨率達(dá)暢到4位拆數(shù)的二器代測(cè)序松。研究結(jié)為果GWAS換結(jié)果顯示追，位于H計(jì)LA-B溝與MIC僚A位點(diǎn)間喂的SNP粘rs2透8445口73與麻惜風(fēng)患者中爆的氨苯砜漏超敏綜合父征顯著相幫關(guān)（比值煮比為6.饒18，P饒=3.8棋4×10電-13）農(nóng)。HLA遭-B*1僚3:01球被證實(shí)為講氨苯砜超妥敏綜合征籠的危險(xiǎn)因洗素（比值即比為20山.53，豈P=6.寫(xiě)84×1請(qǐng)0-25電）。攜帶騰HLA-酬B*13盜:01位疾點(diǎn)預(yù)測(cè)氨澡苯砜超敏度綜合征的秘敏感性為飯85.5院%，特異擁性為85憂.7%，倉(cāng)如不攜帶訊該位點(diǎn)，選則氨苯砜慘超敏綜合傾征危險(xiǎn)降循低7倍（朝從1.4柿%到0.洗2%）。晉約2%～蕉20%的漲中國(guó)人群都、1.5依%的日本犯人群、1家%～12嘆%的印度形人群及2抹%～4%霸的東南亞曬亞洲人群像攜帶HL凍A-B*躺13:0竊1位點(diǎn)，群歐洲和非聯(lián)洲人群大盟都不攜帶蛙該位點(diǎn)。顯示HL充A-B*麗13:0理1在MH亦C區(qū)域作浮為等位基當(dāng)因與氨苯版砜超敏綜裕合征有很賺強(qiáng)的相關(guān)勁性。顯示研究結(jié)騾論HLA-膀B*13殊:01與麻麻風(fēng)患者堆發(fā)生氨苯肺砜超敏綜削合征有關(guān)鋼。相關(guān)機(jī)制聲研究1.人類虹白細(xì)胞抗難原是一類就呈遞病原膊衍生多肽醋給T細(xì)胞離進(jìn)而啟動(dòng)鵝免疫反應(yīng)拆的高度多陡態(tài)性蛋白浮質(zhì)。HL東A多態(tài)性暢主要體現(xiàn)浴在“抗原途結(jié)合縫”猾上，因而侍使不同的蘇同種異型蚊HLA篩抵選的自我亭衍生的和浮病原體衍寺生的抗原聽(tīng)多肽形成培多樣性。2.薦越來(lái)越周多的基舒于免疫勇的藥物恭反應(yīng)，園包括“剝阿巴卡僑韋超敏教反應(yīng)綜規(guī)合癥”悅（AH訓(xùn)S）和蛙“卡馬少西平”諸誘導(dǎo)的亡“St傭eve岸ns–騰Joh框nso默n”綜勿合癥（俊SJS詳）等與盟特異的攏HLA層等位基貸因有關(guān)蒸。相關(guān)機(jī)釋制研究3.研尖究表明睡未經(jīng)修崗飾的阿鴿巴卡韋法與HL箏A-B賄*57承:01煉非共價(jià)貍結(jié)合，補(bǔ)橫跨“唱抗原結(jié)萄合縫”望的底部肆，伸入昏F口袋著，F(xiàn)口滑袋是羧礙基端色部氨酸錨庸定蛋白壯結(jié)合H陜LA-煌B*5論7:0繞1的部歐位。阿敢巴卡韋科與HL杰A-B逮*57痕:01擾精美特怖異性的沖結(jié)合，垂改變了晌“抗原禾結(jié)合縫轎”的形餡狀和化舅學(xué)特性者，因此撐改變了非內(nèi)生肽論結(jié)合H纖LA-浮B*5降7：0廊1的能什力。通迫過(guò)這種件方式，吩阿巴卡驅(qū)韋引導(dǎo)臨選擇新河的內(nèi)生梯肽，導(dǎo)然致自身猴免疫反走應(yīng)的顯私著變化低。形成袍的多肽岡-中心啟的“改恒變的自贈(zèng)身反應(yīng)嘩”激活坡阿巴卡能韋特異無(wú)性T細(xì)付胞，因婆而驅(qū)動(dòng)猶多克隆墻CD8隔T細(xì)塌胞活化虹和表現(xiàn)既為AH露S的系暢統(tǒng)性反勒應(yīng)。4.研奴究還表扶明卡馬繪西平—撤—一種鍬與HL幻玉A-B百*15數(shù):02引個(gè)體超年敏反應(yīng)儲(chǔ)相關(guān)的害、廣泛擴(kuò)用于抗撿癲癇的丸藥物—代—與這貼種類型努等位基別因結(jié)合異，導(dǎo)致她呈遞自羊身抗原貓多肽的黎變化。謝謝觀看/歡迎下造